Cialis*                      

Tabletas                                                           

(Tadalafil)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:

Tadalafil........................................... 20 mg

Excipiente c.b.p. 1 tableta.

 

DESCRIPCIÓN:

Tadalafil es un inhibidor reversible potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específico del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la disfunción eréctil.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Tadalafil es un inhibidor reversible potente y selectivo del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Cuando la estimulación sexual produce la liberación local de óxido nítrico la inhibición de la PDE5 por tadalafil ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso permitiendo la afluencia de sangre a los tejidos del pene produciendo por lo tanto una erección. Tadalafil no tiene efecto en ausencia de estimulación sexual.

Los estudios in vitro han mostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene en el músculo liso vascular y visceral en el músculo esquelético plaquetas riñón pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafil sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. Tadalafil es 10 000 veces más selectivo para la PDE5 que para las PDE1 PDE2 PDE4 y PDE7 enzimas que se encuentran en el corazón cerebro vasos sanguíneos hígado leucocitos músculo esquelético y otros órganos. Tadalafil es > 10 000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3 una enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos.

Esta selectividad superior para la PDE5 que para la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Además tadalafil es aproximadamente 700 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE6 una enzima que se encuentra en la retina y que es responsable de la fototransducción. Tadalafil es también > 9 000 veces más selectivo por la PDE5 que por las PDE8 PDE9 y PDE10 y 14 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE11. La distribución tisular y los efectos fisiológicos de la inhibición de la PDE8 a la PDE11 aún no se conocen del todo.

Se realizaron dos estudios clínicos en 571 pacientes en un entorno domiciliario para definir el periodo de respuesta a CIALIS*. CIALIS* demostró una mejoría estadísticamente significativa de la función eréctil y de la capacidad para mantener una relación sexual satisfactoria hasta por 36 horas después de la dosificación así como de la capacidad para alcanzar y mantener erecciones para lograr relaciones sexuales satisfactorias en comparación con placebo en un periodo tan corto como de 16 minutos después de la dosificación. Los datos recogidos en el Diario del Perfil de Encuentro Sexual (PES) del paciente durante los estudios clínicos soportan este periodo de repuesta y una mayor proporción estadísticamente significativa de intentos de coito exitosos
asociados con el tratamiento con CIALIS* en comparación con placebo. En estos estudios los pacientes podían elegir libremente el intervalo entre la administración de la dosis y el momento de la relación sexual.

La administración de CIALIS* a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (disminución media máxima de 1.6/0.8 mm Hg respectivamente) en la presión arterial sistólica y diastólica en posición de pie (disminución media máxima de 0.2/4.6 mm Hg respectivamente) ni cambios significativos en la frecuencia cardiaca.

Se registraron efectos mayores en sujetos que recibieron nitratos en forma concomitante (véase Contraindicaciones). Cuando tadalafil se administró concomitantemente con antihipertensivos orales (incluyendo bloqueadores de los receptores de angiotensina II) en estudios de interacción farmacológica tadalafil no produjo ningún aumento clínicamente significativo del efecto hipotensor de dichos medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio para evaluar los efectos de tadalafil sobre la visión no se detectó deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue.

Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafil por la PDE6 en comparación con la PDE5. Además no se observaron efectos en la agudeza visual electrorretinogramas presión intraocular o pupilometría. A lo largo de los estudios clínicos los reportes de cambios en el color de la visión fueron muy escasos (< 0.1%).

Se ha evaluado tadalafil a dosis de 2 a 100 mg en 16 estudios clínicos en los que se incluyeron un total de 3 250 pacientes con disfunción eréctil de diferentes grados de severidad (leve moderada severa) etiología (incluyendo a pacientes con diabetes) edad (rango de 21 a 86 años) y raza. La mayoría de los pacientes padecían de disfunción eréctil de al menos un año de duración. En los estudios principales de eficacia en población general el 81% de los pacientes reportó que CIALIS* mejoró sus erecciones en comparación con 35% con placebo. Además los pacientes con disfunción eréctil en todas las categorías de severidad reportaron mejoría de sus erecciones mientras usaron CIALIS* (86 83 y 72% para disfunción eréctil leve moderada y severa en comparación con 45 42 y 19% con placebo respectivamente). En los estudios principales de eficacia 75% de los intentos de coito fueron exitosos en los pacientes tratados con CIALIS* en comparación de 32% con placebo.

Farmacocinética:

Absorción: Tadalafil se absorbe rápidamente por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmáx) se alcanza en un tiempo promedio de 2 horas después de la dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafil después de la administración oral. Ni la velocidad ni el grado de absorción de tadalafil se ven influidos por la ingesta de alimentos por lo que CIALIS* puede tomarse con o sin alimentos. La hora de la dosificación (mañana o tarde) no tuvo efectos clínicos relevantes ni en la velocidad ni en el grado de absorción.

Distribución: El volumen de distribución medio es de aproximadamente 63 l lo que indica que tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas el 94% del tadalafil en plasma se encuentra unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por alteraciones de la función renal.

Menos de 0.0005% de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo: Tadalafil es principalmente metabolizado por la isoforma 3A4 del citocromo P-450 (CYP). El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Este metabolito es al menos 13 000 veces menos selectivo que tadalafil para la PDE5. Por consiguiente no se espera que sea clínicamente activo a las concentraciones observadas.

Eliminación: La depuración promedio de tadalafil es de 2.5 l/h y su vida media es de 17.5 horas en individuos sanos. Tadalafil se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos principalmente en heces (aproximadamente 61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente el 36% de la dosis).

Linealidad/no-linealidad: La farmacocinética de tadalafil en individuos sanos es lineal con respecto al tiempo y a la dosis.

En un rango de dosis de 2.5 a 20 mg la exposición (AUC) se incrementa en proporción con la dosis administrada. Concentraciones plasmáticas en estado constante se alcanzan a los 5 días con una dosis diaria única.

La farmacocinética determinada en un grupo de pacientes con disfunción eréctil es similar a la farmacocinética en individuos sin disfunción eréctil.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Ancianos: Tadalafil mostró una reducción en la depuración en voluntarios sanos ancianos (65 años o más) resultando en una exposición (AUC) superior en 25% en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre los 19 y 45 años.

Este efecto de la edad no es clínicamente significativo y no requiere del ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal: En individuos con insuficiencia renal incluyendo a aquellos en hemodiálisis la exposición (AUC) a tadalafil fue mayor a la observada en sujetos sanos.

Tadalafil no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina £ 30 ml/min). ­Véase Precauciones generales.

Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (clasificación de Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación de Child-Pugh grado C).

Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafil (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente 19% menor al valor del AUC para individuos sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis.

 

CONTRAINDICACIONES:

En estudios clínicos tadalafil ha incrementado el efecto hipotensor de los nitratos lo que se piensa es debido a la combinación de los efectos de tadalafil y los nitratos sobre la vía del óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Por ello CIALIS* al igual que otros inhibidores de la PDE5 está contraindicado en pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico.

No se debe administrar CIALIS* a pacientes con hipersensibilidad a tadalafil o a cualquiera de los excipientes de la tableta.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Deberá realizarse una historia clínica con exploración física para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las causas subyacentes potenciales antes de considerar el tratamiento farmacológico.

La actividad sexual conlleva un riesgo potencial para pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por ello no se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil incluyendo CIALIS* en hombres con enfermedades cardiacas para los que la actividad sexual no está recomendada. El médico debe considerar el riesgo cardiaco potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca. Los pacientes que experimenten síntomas al inicio de la relación sexual deben evitar la actividad sexual posterior y deben reportar dicho evento a su médico. En los estudios clínicos no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares:

Pacientes que han sufrido un infarto de miocardio en los 90 días anteriores.

Pacientes con angina inestable o angina producida durante la actividad sexual.

Pacientes con insuficiencia cardiaca clase 2 o mayor de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses anteriores.

Pacientes con arritmias incontroladas hipotensión (presión arterial < 90/50 mm Hg) o hipertensión no controlada.

Pacientes que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores.

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de CIALIS* con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por ello no se recomienda el uso de tales asociaciones. No se ha reportado priapismo en los estudios clínicos con CIALIS*. Sin embargo en los estudios posteriores a la comercialización se han reportado casos de priapismo con inhibidores de la PDE5. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten erecciones de cuatro horas de duración o más que acudan inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente puede provocar daños en los tejidos del pene y una pérdida permanente de la potencia.

CIALIS* debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (como anemia de células falciformes mieloma múltiple o leucemia) o en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie).

No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación de Child-Pugh grado C) por lo tanto cuando se prescriba CIALIS* en este grupo de pacientes se deberá hacer con precaución.

Si se prescribe CIALIS* en pacientes que están tomando bloqueadores alfa-1 como doxazosina se debe hacer con precaución ya que su administración simultánea puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes. En un estudio de farmacología clínica de 18 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de tadalafil no se observó hipotensión sintomática con la administración concomitante de tamsulosina un bloqueador alfa-1A.

Al igual que con otros inhibidores de la PDE5 tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden ocasionar disminuciones transitorias de la presión arterial. Antes de prescribir CIALIS* los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente pudieran ser afectados adversamente por dichos efectos vasodilatadores.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de CIALIS* no está indicado en mujeres. No hay estudios de tadalafil en mujeres embarazadas.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los eventos adversos reportados más frecuentemente fueron cefalea y dispepsia como se muestra a continuación:

 

 

Los eventos adversos reportados con tadalafil fueron por lo general leves o moderados transitorios y disminuyeron conforme se continuaba la dosificación.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se espera que tadalafil produzca una inhibición o inducción clínicamente significativa de la depuración de medicamentos metabolizados por las isoformas del citocromo CYP450. Los estudios han confirmado que tadalafil no inhibe o induce las isoformas del citocromo CYP450 incluyendo CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 y CYP2E1.

Ketoconazol: Tadalafil se metaboliza principalmente por la vía del citocromo CYP3A4. El ketoconazol un inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4 a dosis de 400 mg diarios incrementó en 312% la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única y la concentración máxima (Cmáx) en 22% y el ketoconazol a dosis de 200 mg diarios incrementó en 107% la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única y la Cmáx en 15% con relación a los valores del AUC y la Cmáx de tadalafil solo.

Ritonavir: Ritonavir (200 mg dos veces al día) un inhibidor del CYP3A4 2C9 2C19 y 2D6 incrementó la exposición (AUC) a tadalafil en 124% sin cambio en la Cmáx después de una dosis única. Aunque no se han estudiado las interacciones específicas otros inhibidores de proteasa HIV como saquinavir y otros inhibidores del CYP3A4 como eritromicina e itraconazol pudieran incrementar la exposición a tadalafil.

Rifampicina: Rifampicina un inductor selectivo del citocromo CYP3A4 a dosis de 600 mg diarios disminuyó el AUC de tadalafil después de una dosis única en 88% y la Cmáx en 46% con relación a los valores del AUC y la Cmáx de tadalafil solo. Es de esperarse que la administración concomitante de otros inductores del CYP3A4 como fenobarbital fenitoína y carbamazepina disminuya también las concentraciones plasmáticas de tadalafil.

Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) y tadalafil ­disminuyó la velocidad de absorción aparente de tadalafil sin alterar la exposición (AUC) a tadalafil.

Nizatidina: El aumento del pH gástrico después de la administración de nizatidina un antagonista de receptores H2  no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de tadalafil.

Nitratos: En estudios clínicos tadalafil al igual que cualquier otro inhibidor de la PDE5 ha presentado un incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Por ello está contraindicada la administración de CIALIS* a pacientes que están tomando cualquier forma de nitrato orgánico (véase Contraindicaciones).

Medicamentos antihipertensivos: Tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras y puede incrementar los efectos hipotensores de los agentes antihipertensivos. En forma adicional en pacientes que tomaban múltiples agentes antihipertensivos y cuya hipertensión no estaba bien controlada se observaron reducciones mayores de la presión arterial. Estas reducciones no se asociaron con síntomas de hipotensión en la gran mayoría de los pacientes. Se debe proporcionar recomendaciones clínicas apropiadas a los pacientes cuando se traten con medicamentos antihipertensivos y CIALIS*.

Bloqueadores alfa-adrenérgicos: No se observaron disminuciones significativas de la presión arterial cuando se administró tadalafil a pacientes que tomaban el bloqueador selectivo alfa-1A-adrenérgico tamsulosina.

Cuando se administró CIALIS* a individuos sanos que tomaron el bloqueador alfa-1-adrenérgico doxazosina (8 mg diarios) hubo un incremento de los efectos hipotensores de doxazosina. El número de pacientes con disminuciones de la presión arterial de pie con potencial clínico significativo fue mayor con la combinación. Algunos pacientes experimentaron mareo. No hubo casos de síncope. Dosis menores de doxazosina no se han estudiado.

Warfarina: Tadalafil no tuvo un efecto clínico significativo sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o R-warfarina (sustrato del citocromo CYP2C9) ni afectó los cambios en el tiempo de protrombina inducido por warfarina.

Ácido acetilsalicílico: Tadalafil no potenció el aumento del tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico.

Teofilina: Tadalafil no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética o la farmacodinamia de la teofilina sustrato del citocromo CYP1A2.

Alcohol: Tadalafil no afectó las concentraciones de alcohol y el alcohol no afectó las concentraciones de tadalafil. A dosis altas de alcohol (0.7 g/kg) la adición de tadalafil no indujo disminuciones estadísticamente significativas de la presión arterial media. En algunos individuos se observó hipotensión ortostática y mareo. Cuando tadalafil se administró con dosis menores de alcohol (0.6 g/kg) no se observó hipotensión y el mareo se presentó con frecuencia similar a lo observado con alcohol solo.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En los estudios clínicos no hubo anormalidades de laboratorio clínico atribuibles a la administración de CIALIS*.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial en humanos basándose en los estudios convencionales de seguridad farmacología genotoxicidad potencial carcinogénico y toxicidad sobre la reproducción.

No hubo evidencia de teratogenicidad embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones a los que se les administraron hasta 1 000 mg/kg/día. En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas la dosis en la que no se observó ningún efecto fue de 30 mg/kg/día. En ratas preñadas el AUC del fármaco libre para esta dosis fue de aproximadamente 18 veces el AUC en humanos observada con
una dosis de 20 mg.

CIALIS* no fue carcinogénico a ratas o ratones cuando se administró hasta por 24 meses.

CIALIS* no fue mutagénico o genotóxico en los ensayos in vitro de células bacterianas y células de mamífero en los ensayos de linfocitos humanos in vitro y en los ensayos in vivo de micronúcleos en ratas.

No se produjo disfunción en la fertilidad en ratas machos ni hembras. En perros a los que se administró diariamente tadalafil durante 6 a 12 meses a dosis de 25 mg/kg/día (que resultaba en una exposición hasta 3 veces mayor que la observada en humanos a los que se administró una dosis de 20 mg) y mayores se produjeron alteraciones en el epitelio de los tubos seminíferos que supuso una disminución de la espermatogénesis en algunos perros.

Dos estudios fueron realizados en hombres para evaluar el efecto potencial de CIALIS* a 10 y 20 mg administrado diariamente por 6 meses. Los resultados de estos estudios no demostraron ninguna diferencia con placebo con respecto a la proporción de hombres que mostraron una disminución de 50% o mayor en la concentración de espermatozoides. Además en comparación con placebo no hubo eventos adversos observados con respecto al cambio promedio en la cantidad movilidad o morfología de los espermatozoides con ninguna de las dosis. En conclusión no hubo efectos clínicamente relevantes sobre las características del semen en hombres que tomaron dosis diarias de tadalafil hasta por 6 meses en los estudios controlados con placebo. Además no hubo efecto sobre las concentraciones promedio de testosterona total testosterona libre hormona luteinizante u hormona folículostimulante con ninguna de las dos dosis de CIALIS* (10 y 20 mg) en comparación con placebo.

 

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

La dosis recomendada de CIALIS* es de 20 mg antes de la actividad sexual. Puede tomarse entre 30 minutos y hasta 36 horas antes de la actividad sexual.

La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día.

CIALIS* ha demostrado ser efectivo desde los 16 minutos después de la dosis y hasta por 36 horas.

Para que CIALIS* sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

CIALIS* puede tomarse independientemente de las comidas.

Los pacientes pueden iniciar la actividad sexual en diferentes momentos después de la administración para determinar su respuesta óptima.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes ancianos en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada ni en pacientes diabéticos. En pacientes con depuración de creatinina £ 50 ml/min CIALIS* debe prescribirse con precaución.

CIALIS* no está indicado en personas menores de 18 años de edad.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios
sanos y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes. Los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas.

En caso de sobredosificación se deben tomar las medidas habituales de soporte.

La hemodiálisis contribuye en forma mínima a la eliminación de tadalafil.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 1 2 ó 4 tabletas de 20 mg.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Consérvese
en su envase original. No se deje al alcance de
los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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