Kaletra                   

                                                                                                                                     

Cápsulas y solución

(Lopinavir/ritonavir)                                    

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Lopinavir..................................... 133.3 mg

Ritonavir....................................... 33.3 mg

Excipientes c.b.p. 1 cápsula.

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Lopinavir............................................... 8 g

Ritonavir............................................... 2 g

Vehículo c.b.p. 100 ml.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

KALETRA (lopinavir/ritonavir) es una coformulación de liponavir y ri­tonavir. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. En la coformulación de KALETRA ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir que es realizado por el CYP3A; por tanto permite alcanzar niveles plasmáticos aumentados de lopinavir.

Lopinavir/ritonavir es un polvo de color blanco a amarillento. Es libremente soluble en metanol y etanol soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua.

Lopinavir/ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en el análisis de los niveles plasmáticos del ARN del VIH y los conteos de células CD4 en un estudio controlado con lopinavir/ritonavir de 24 semanas de duración y en estudios adicionales con KALETRA de 72 semanas de duración. Aún no se han publicado los resultados de estudios que evalúan el efecto de lopinavir/ritonavir sobre el avance clínico del VIH. En pacientes pediátricos (hasta 12 años) su prescripción y administración deberá adaptarse a cada caso de acuerdo con el criterio del médico especialista.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Microbiología:

Mecanismo de acción: Lopinavir proporciona la actividad antiviral en KALETRA. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH impide la división de la poliproteína gag-pol lo que genera la producción de virus inmaduros no infecciosos.

Actividad antiviral in vitro: La actividad antiviral de lopinavir in vitro contra cepas de VIH de laboratorio clínicas fue evaluada en líneas celulares linfoblásticas infectadas agudamente y linfocitos de sangre periférica respectivamente. En ausencia de suero humano la CE50 promedio de lopinavir contra cinco cepas diferentes de laboratorio de VIH-1 y una VIH-2 fue 19 nM y 25 nM respectivamente.

En ausencia y presencia de suero humano al 50% las CE50 promedio de lopinavir contra VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM respectivamente. En ausencia de suero humano la CE50 promedio de lopinavir fue 6.5 nM contra diferentes aislados clínicos de VIH-1.

Resistencia: In vitro han sido seleccionados aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 ha sido pasado in vitro con lopinavir solo y con lopinavir + ritonavir en relaciones de concentración que representa el rango de concentración plasmática observadas durante el tratamiento con KALETRA. Los análisis genotípicos y fenotípicos de los virus seleccionados en estos pasajes sugieren que la presencia de ritonavir a estas relacio-nes de concentración no influye de manera medible en la selección de virus resistentes a lopinavir.

Correlacionados genotípicos de sensibilidad genotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de proteasas: Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir contra 112 aislados clínicos obtenidos de pacientes en quienes falló el tratamiento con uno o más inhibidores de proteasas. Cada uno de los 16/112 virus que revelaron un cambio mayor al 20% en la sensibilidad a lopinavir contenían mutaciones en el aminoácido 80 84 o ambos aminoácido 63 aminoácido 54 y aminoácido 10 así como una mediana de 4 mutaciones (rango 0-5) en los siguientes aminoácidos: 20 24 46 53 71 73 y 90.

Dentro del panel de 112 virus examinados la mediana de la CE50 de lopinavir contra aislados con 0-3 4-5 6-7 y 8-10 mutaciones en los aminoácidos anteriormente mencionados fue 0.8 2.6 7.0 y 34.1 veces más alta que la CE50 contra VIH tipo salvaje respectivamente.

Actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en pacientes en los cuales falló el tratamiento con otro inhibidor de proteasa: La relevancia clínica de la sensibilidad reducida in vitro a lopinavir ha sido examinada evaluando la respuesta virológica al tratamiento con KALETRA respecto al genotipo y fenotipo viral basal en 56 pacientes con falla previa al tratamiento con múltiples inhibidores de proteasas (estudio M98-957). La CE50 de lopinavir contra los 56 aislados virales basales mostró un rango de 0.6 a 96 veces más alto que la CE50 contra VIH tipo salvaje. Después de 24 semanas de tratamiento con lopinavir/ritonavir efavirenz y dos inhibidores de transcriptasa inversa de nucléosido se observó respuesta virológica en 21/23 (91%) 13/15 (87%) 4/6 (67%) y 3/8 (38%) pacientes con sensibilidad basal a lopinavir < 4 veces 4 a 20 veces 20 a 40 veces y > 40 veces respectivamente. Además se observó respuesta virológica en 20/21 (95%) 20/28 (69%) y 1/3 (33%) pacientes con 0-5 6-8 y 9-10 mutaciones en la proteasa del VIH respectivamente a los siguientes aminoácidos: 10 20 24 46 53 54 63 71 73 82 84 y 90.

Selección de resistencia viral durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir: En estudios fase II con 170 pacientes nuevos para tratamiento antirretroviral y experimentados sólo con inhibidor de proteasa aislados de tres pacientes con carga viral cuantificable
(> 400 copias/ml) después de tratamiento con KALETRA por
³ 12 semanas presentaron sensibilidad reducida a lopinavir en comparación con los aislados virales basales correspondientes. La mediana de la CE50 de lopinavir contra los tres aislados basales fue 2.5 veces (rango 0.7 a 5.2 veces) más alta que la CE50 contra VIH tipo salvaje y cada uno de estos tres aislados basales contenía cuatro o más mutaciones en proteasa de VIH asociadas con resistencia a inhibidores de proteasa. Después del tratamiento de los tres pacientes con lopinavir/ritonavir la mediana de CE50 de lopinavir se incrementó 33.6 veces (rango 9.4 a 46.3 veces) comparada con la del VIH tipo salvaje y se observaron 1-3 mutaciones adicionales en los aminoácidos 24 33 46 54 y 71.

Resistencia cruzada: Se dispone de poca información sobre resistencia cruzada de virus seleccionados durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Dos aislados virales con sensibilidad reducida > 20% a lopinavir después de falla virológica en el estudio M97-765 permanecieron sensibles a saquinavir mostraron mayor grado de sensibilidad reducida a ritonavir y continuaron demostrando una sensibilidad reducida a indinavir aproximadamente 10 veces.

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH; no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza por completo esencialmente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir; por tanto incrementa los niveles plasmáticos de lopinavir. A través de los estudios la administración de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día produjo concentraciones plasmáticas promedio de lopinavir en estado de equilibrio 15 a 20 veces más altas que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menos del 7% de aquellos obtenidos después de una dosis de ritonavir
de 600 mg dos veces al día. La CE
50 antiviral de lopina-vir in vitro es aproximadamente 10 veces más baja que la de ritonavir. Por tanto la actividad antiviral de KALETRA se debe a lopinavir.

Absorción: En un estudio farmacocinético en sujetos VIH-positivos (n = 21) sin restricción en la dieta la dosificación múltiple con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas durante 3 a 4 semanas produjo una concentración plasmática máxima promedio ± de lopinavir (Cmáx) de 9.6 ± 4.4 µg/ml. El ABC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas tuvo un promedio de 82.8 ± 44.5 µg•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: Las cápsulas y la solución de lopinavir/ritonavir coformulado fueron bioequivalentes bajo condiciones de no ayuno (comidas moderadas en grasa). La administración de una dosis única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir cápsulas junto con una comida moderada en grasa (500 a
682 kcal 22.7 a 25.1% de calorías derivadas de grasa) se asoció con un incremento promedio de 48 y 23% en el ABC y la Cmáx de lopinavir respectivamente con relación a los valores en ayunas. Para la solución de lopinavir/ritonavir los incrementos correspondientes en el ABC y la Cmáx de lopinavir fueron 80 y 54% respectivamente. La administración de lopinavir/ritonavir con una comida rica en grasa (872 kcal 55.8% derivadas de grasa) incrementó el ABC y la Cmáx de lopinavir 96 y 43% respectivamente para las cápsulas; y 130 y 56% respectivamente para la solución. Para aumentar la biodispo­nibilidad y minimizar la variabilidad lopinavir/ritonavir se debe tomar junto con los alimentos.

Distribución: En estado de equilibrio lopinavir se une aproximadamente en 98 a 99% a las proteínas séricas; la proteína de unión de alta afinidad es la glucoproteína alfa-1-ácida (AAG). En estado de equilibrio la unión de lopinavir a las proteínas permanece constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día y es similar entre sujetos sanos y VIH-positivos.

Metabolismo: Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre metabolismo hepático oxidativo principalmente por el sistema del citocromo P-450 casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Como es un potente inhibidor del CYP3A entonces inhibe el metabolismo de lopinavir e incrementa sus niveles plasmáticos. Un estudio con lopinavir marcado con 14C en humanos mostró que 89% de la radiacti­vidad en plasma después de una dosis única de 400/
100 mg de KALETRA fue debida al fármaco original. En el hombre se han identificado por lo menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir. El par epimérico 4-oxo y 4-hidroximetabolito son los principales metabolitos con actividad antiviral pero comprenden sólo cantidades mínimas de la radiactividad total en el plasma. Ritonavir ha mostrado inducir las enzimas metabólicas lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo y probablemen-
te la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones predosis de lopinavir declinan con el tiempo durante la dosificación múltiple y se estabilizan aproximadamente después de 10 a 14 días.

Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-lopinavir/ritonavir aproximadamente 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% se puede encontrar en la orina y las heces respectivamente. Lopinavir sin cambios corresponde a 2.2 y 19.8% en la orina y las heces respectivamente. Después de dosificación múltiple menos de 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina.

La vida media efectiva promedio (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas es de 5 a 6 horas y la depuración aparente (CL/F) de lopinavir oral es de 6 a 7 l/h.

Poblaciones especiales:

Sexo raza y edad: No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes ancianos. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el sexo en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Pacientes pediátricos: La farmacocinética de lopinavir/ritonavir ha sido estudiada en un total de 12 pacientes pediátricos con rango de edad entre 6 meses a 12 años. ABC Cmáx y Cmín en estado de equilibrio del ABT-378 fueron 72.6 ± 31.1 µg•h/ml 8.16 ± 2.94 y 3.35 ±  2.14 µg•h/ml respectivamente después de lopinavir/ritonavir 230/57.5 mg/m2 cada 12 horas (n = 15) y fueron 116.4 ± 57.1 µg•h/ml 12.45 ±
5.77 y 6.53 ± 4.57 µg/ml respectivamente después de 300/75 m
2 cada 12 horas produjo concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día. Las cápsulas y la solución de lopinavir/ritonavir son bioequivalentes bajo condiciones de no ­ayuno.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farma­co­ciné­tica de lopinavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo ya que la depuración renal de lopina­vir es mínima no se espera una disminución en la de­puración corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Lopinavir/ritonavir se meta­boliza y elimina principalmente por el hígado. KALETRA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (véase Precauciones generales).

La dosificación múltiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día a pacientes VIH y VHC co-infectados
con insuficiencia hepática leve a moderada ocasionó un aumento de 30% en el ABC del lopinavir y 20% de aumento en la Cmáx comparada con sujetos VIH infectados
y con función hepática normal: Además la unión a las proteínas plasmáticas de lopinavir fue menor en caso de insuficiencia hepática leve y moderada comparado con los controles (99.09 vs 99.31% respectivamente) KALETRA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

 

CONTRAINDICACIONES:

Lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

Lopinavir/ritonavir no debe ser coadministrado conjuntamente con fármacos cuya depuración es altamente dependientes de CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos graves que amenazan la vida. La rifampicina no se debe coadministrar porque las grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir pueden disminuir significativamente su efecto terapéutico. Estos fármacos se presentan en la tabla 1.

 

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Se recomienda no ingerirlo en ayunas; los alimentos en general y más con grasas moderadas aumentan su absorción por tanto su eficacia. No consuma otros medicamentos por autoprescripción debido a posibles interacciones; siga las instrucciones de su médico al respecto.

Diabetes mellitus/hiperglucemia: Durante la vigilancia posmercadeo en pacientes infectados por VIH que
reciben tratamiento con inhibidores de proteasa se ha informado diabetes mellitus de inicio reciente exacerbación de diabetes mellitus preexistente o hiperglucemia. Algunos pacientes requieren inicio o ajuste en las dosis de insulina o hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ha ocurrido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que suspendieron el tratamiento con inhibidor de proteasa la hiperglucemia persistió en algunos casos. Como estos eventos han sido informados voluntariamente durante la práctica clínica no se pueden realizar estimativos de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y otros ­eventos.

Lopinavir/ritonavir es metabolizado principalmente por el hígado. Por tanto se debe tener precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con alteración de la función hepática.

Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado grados variables de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. El efecto del tratamiento con lopinavir/ritonavir sobre la eficacia de inhibidores de proteasa administrados subsecuentemente está bajo investigación.

Hemofilia: Ha habido informes de aumento de sangrado incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes fue administrado factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados el tratamiento con inhibidores de proteasa fue continuado o reiniciado. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidor de proteasa y estos eventos.

Redistribución de grasa: Se ha observado redistribu­ción/acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo) enflaquecimiento periférico aumento de los senos y “apariencia cushingoide” en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son desconocidas actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Elevaciones de los lípidos: El tratamiento con lopinavir/ritonavir ha producido incrementos en la concentración de colesterol total y triglicéridos. La determinación de triglicéridos y colesterol se debe realizar antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos de los lípidos deben ser manejados como es apropiado clínicamente (véase Precauciones generales).

Otras interacciones farmacológicas potencialmente significativas: Para información adicional sobre in-
teracciones farmacológicas potenciales con lopinavir/ritonavir e inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis en pacientes tratados con lopinavir/ritonavir si bien no se ha establecido una relación causa-efecto se detectaron elevaciones asintomáticas de la amilasa mayores a dos veces el límite superior normal en un número similar de pacientes tratados con lopinavir/ritonavir o nelfinavir en un estudio clínico.

Información para los pacientes: Está disponible un inserto para información del paciente en el empaque (IPP) para lopinavir/ritonavir.

Se debe informar a los pacientes que las disminuciones sostenidas en el ARN del VIH en plasma han sido asociadas con un riesgo reducido de progresión a SIDA y muerte. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico mientras estén utilizando lopinavir/ritonavir. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen lopinavir/ritonavir y otra terapia antirretroviral concomitante todos los días como se les ha prescrito. Lopinavir/ritonavir siempre debe ser utilizado en combinación con otros antirretrovirales.

Los pacientes no deben alterar la dosis o suspender el tratamiento sin consultar a su médico. Si se olvida una dosis de lopinavir/ritonavir los pacientes deben tomar la dosis tan pronto como sea posible y luego retornar a su esquema normal de tratamiento. Sin embargo si se salta una dosis el paciente no debe duplicar la siguiente dosis.

Se debe informar a los pacientes que lopinavir/ritonavir no cura la infección por VIH y que ellos pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas u otras complicaciones asociadas con la enfermedad por VIH. Se desconocen en este momento los efectos a largo plazo de lopinavir/ritonavir.

Se debe informar a los pacientes que actualmente no hay datos que demuestren que el tratamiento con lopinavir/ritonavir puede reducir el riesgo de transmitir VIH a otros a través del contacto sexual.

Lopinavir/ritonavir puede interactuar con algunos fármacos; por tanto se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos el uso de cualquier otro medicamento de prescripción de venta libre o productos de hierbas especialmente hierba de San Juan.

Los pacientes que toman didanosina deben hacerlo una hora antes o dos horas después de tomar lopinavir/ri-
tonavir.

A los pacientes que reciben sildenafil se les debe advertir que ellos pueden estar en mayor riesgo de eventos adversos asociados a sildenafil incluyendo hipotensión cambios visuales y priapismo y deben informar rápidamente cualquiera de estos síntomas a su médico.

Las pacientes que reciben anticonceptivos hormonales a base de estrógenos deben ser instruidas para que utilicen medidas anticonceptivas adicionales o alternas durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir se debe administrar con los alimentos para aumentar la absorción. Se debe informar a los pacientes que puede ocurrir redistribución o acumulación de grasa corporal en pacientes que reciben terapia antirretroviral incluyendo inhibidores de proteasa y que la causa y los efectos a largo plazo sobre la salud de estas condiciones se desconoce en este momento.

KALETRA es metabolizado por el hígado principalmente. Por lo tanto se debe tener precaución cuando este medicamento se administre a los pacientes con insuficiencia hepática. Los datos farmacocinéticos sugieren aumento en las cocentraciones plasmáticas de lopinavir  en 30% así como disminución en la unión a proteínas plasmáticas en pacientes con VIH coinfectados con VHC y leve a moderada insuficiencia hepática. Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o con marcada elevación de las transaminasas antes del tratamiento pueden estar en mayor riesgo de desarrollar adicional elevación de transaminasas. Han habido informes posmercadeo de disfunción hepática incluyendo algunas muertes. Éstas generalmente han ocurrido en pacientes con enfermedad por VIH avanzada que toman múltiples medicamentos de manera concomitante y en casos de hepatitis crónica o cirrosis subyacente.

No se ha establecido una relación causal con KALETRA. Se debe considerar un incremento en el monitoreo de ASAT/alAt en esos pacientes en especial durante los primeros meses de tratamiento con KALETRA.

El uso de rifampicina con KALETRA puede llevar a pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o a la clase de inhibidores de proteasa u otros agentes antiretrovirales coadministrados. En un estudio se evaluó la combinación de rifampicina 600 mg cada 24 horas con KALETRA 800/200 mg cada 12 horas o KALETRA 400/100 mg más ritonavir 300 mg cada 12 horas; los resultados farmacocinéticos y de seguridad no permiten la recomendación de dosis: nueve sujetos (28%) tuvieron ³ grado 2 de aumento en ALAT/ASAT de los cuales siete (21%) suspendieron el estudio prematuramente. Con base en el diseño del estudio no es posible determinar si la frecuencia o la magnitud de la elevación de ALAT/ASAT observadas son mayores que las que pudieran ser vistas con rifampicina sola.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Categoría B en embarazo: Lopinavir en combinación con ritonavir en una relación 2:1 no produjo efecto sobre la fertilidad en ratas con las dosis máximas administradas del medicamento las cuales fueron comparables o ligeramente superiores a las dosis terapéuticas recomendadas.

No se observaron malformaciones relacionadas con la administración de lopinavir/ritonavir a conejas o ratas preñadas. La toxicidad sobre el desarrollo se observó en ratas (resorción temprana viabilidad fetal disminuida disminución del peso corporal total incidencia aumentada de variaciones esqueléticas y retardos de la osificación esquelética) y con dosificación materna a dosis equivalentes a aproximadamente 73% para lopinavir y 185% para ritonavir de la dosis terapéutica recomendada.

No se observó toxicidad sobre desarrollo en conejos con dosificación tóxica materna de aproximadamente 56% para lopinavir y 105% para ritonavir en relación con la dosis terapéutica recomendada.

No hay estudios adecuados y bien controlados en la mujer embarazada. Como los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana lopinavir/ritonavir sólo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios potenciales claramente superan los riesgos potenciales.

Riesgo antirretroviral en embarazo: Para monito­rear los resultados maternos-fetales de mujeres embarazadas expuestas a lopinavir/ritonavir se ha establecido un registro antiviral en embarazo. Los médicos están invitados a registrar a las pacientes llamando al 01-800-258-4263.

Madres lactantes: El centro para control y prevención de enfermedades recomienda que las madres infectadas con VIH no alimenten a sus niños con leche materna para evitar el riesgo de transmisión posnatal de VIH. En razón del potencial de transmisión del VIH y los posibles efectos adversos de lopinavir/ritonavir se debe instruir a las madres para que no amamanten a sus hijos si ellas están recibiendo lopinavir/ritonavir.

Estudios en ratas han demostrado que lopinavir se secreta en la leche. Se desconoce si lopinavir se secreta en la leche humana.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Lopinavir/ritonavir ha sido estudiado en 701 pacientes como tratamiento de combinación en estudios clínicos fase II/III. El evento adverso más común asociado al tratamiento con lopinavir/ritonavir fue diarrea la cual generalmente fue de severidad leve a moderada.

La frecuencia de suspensión del tratamiento asignado aleatoriamente debido a eventos adversos fue 5.8% en los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir y 4.9%
en los tratados con nelfinavir en el estudio M98-863.

Los eventos adversos clínicos relacionados con el medicamento de intensidad moderada a severa en ³ 2% de pacientes tratados con terapia de combinación que incluyó lopinavir/ritonavir hasta por 48 semanas y hasta por 204 semanas se presentan en la tabla 2.

 

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Lopinavir/ritonavir es un inhibidor de la isoenzima CYP3A del P-450 in vitro e in vivo.

La coadministración de KALETRA y fármacos metaboliza­dos principalmente por CYP3A y que tienen alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a grandes incrementos (> 3 veces) en el ABC (por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio inhibidores de HMG-CoA reductasa inmunosupresores y sildenafil) al aumentar sus concentraciones plasmáticas e incrementar y prolongar sus efectos terapéuticos y adversos; por ejemplo los de sildenafil: hipotensión síncope cambios visuales y erección prolongada.

No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con lovastatina o simvastatina.

Se debe tener precaución si los inhibidores de proteasa del VIH incluyendo lopinavir/ritonavir son utilizados concomitan­temente con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que también son metabolizados por la vía del CYP3A4; por ejemplo atorvastatina o cerivastatina.

Se puede incrementar el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis cuando los inhibidores de proteasa del VIH incluyendo lopinavir/ritonavir se utilizan en combinación con estos fármacos.

No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o productos que contengan hierba de San Juan.

Se espera que la coadministración de inhibidores de proteasa incluyendo lopinavir/ritonavir con la hierba
de San Juan disminuya sustancialmente las concentraciones de inhibidor de proteasa y pueda generar niveles subóptimos de lopinavir/ritonavir y conducir a pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o a la clase de inhibidores de proteasa.

In vitro lopinavir/ritonavir es un inhibidor débil del CYP2D6; por tanto a la dosis recomendada no es probable que produzca interacciones farmacológicas clínica­mente significativias.

KALETRA no inhibe CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2B6 o CYP1A2 cuando se usa en concentraciones clínicamente relevantes.

In vivo lopinavir/ritonavir ha mostrado inducir su propio metabolismo e incrementar la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P-450 y por glucuronidación.

Se podría esperar que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A incrementen la biotransformación de lopi­navir/ritonavir produciendo concentraciones plasmá­ticas más bajas de lopinavir y ritonavir.

Los estudios de interacción farmacológica fueron realizados con lopinavir/ritonavir y otros fármacos que probablemente pueden ser coadministrados y algunos fármacos utilizados comúnmente como sondas para interacciones farmacocinéticas.

Los efectos de la coadministración de lopinavir/ritonavir sobre el ABC Cmáx y Cmín están resumidos en la tabla 4 (efecto de otros fármacos sobre lopinavir) y la tabla 5 (efecto de lopinavir/ritonavir sobre otros fármacos).

No se presentan los efectos de otros fármacos sobre ritonavir ya que ellos generalmente se correlacionan con los observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir están disminuidas las concentraciones de rito­navir están disminuidas) a menos que se indique de otro modo en las notas al pie de las tablas.

Para información con respecto a recomendaciones clínicas véase tabla 8.

Lopinavir/ritonavir es metabolizado por el CYP3A. La coadministración de lopinavir/ritonavir y los fármacos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir y reducir sus efectos terapéuticos.

Aunque no se ha observado con la administración concomitante de ketoconazol la coadministración de lopina-vir/ritonavir y otros fármacos que inhiben el CYP3A puede incrementar las concentraciones plasmáticas de KALETRA.

Agentes anti-VIH:

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI):

Estavudina y lamivudina: No se observó ningún cambio en la farmacocinética de lopinavir y ritonavir cuando KALETRA fue administrado solo o en combinación con estavudina y lamivudina.

Didanosina: Se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto didanosina se debe administrar una hora antes o dos horas después de lopinavir/ritonavir (administrar con los alimentos).

Zidovudina y abacavir: Lopinavir/ritonavir induce glucuronidación por tanto KALETRA tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.

Se desconoce el significado clínico de esta potencial in­teracción.

Interacciones no nucleósidos de la transcriptasa Inversa (NRTI):

Neviparina: Cuando KALETRA se administró con nevirapina se observa que las concentraciones de lopi­navir/ritonavir podrían verse disminuidas.

En pacientes con experiencia previa con antirretrovirales y evidencia fenotípica o genotípica de disminución de sensibilidad de KALETRA se debe considerar un incremento de dosis de KALETRA a 533/133 mg cdada 12 horas.

Efavirenz: Cuando se utilizó en combinación con efavirenz y dos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa en pacientes que habían experimentado múltiples inhibidores de proteasa el incremento en la dosis de KALETRA de 33.3% desde 400/100 mg (3 cápsulas) cada 12 horas hasta 533/133 mg (4 cápsulas) cada 12 horas produjo concentraciones plasmáticas similares de lopinavir en comparación con datos históricos de lopinavir/ritonavir 400/100 cada 12 horas.

Delavirdina: Delavirdina tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir y ritonavir.

Inhibidores de proteasa (PI):

Amprenavir: Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de amprenavir mediado por el CYP3A. Con base en los
resultados farmacocinéticos de sujetos sanos amprenavir 750 mg cada 12 horas administrado con lopinavir/ri­tonavir 400/100 mg cada 12 horas puede producir una similar ABC más baja Cmáx y más alta Cmín en compa­ración con datos históricos de amprenavir 1 200 mg cada 12 horas.

La dosis de KALETRA podría requerir un incremento durante la coadministración con amprenavir.

Indinavir: Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de indinavir mediado por el CYP3A.

Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos indinavir 600 mg cada 12 horas administrado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas puede producir una similar ABC más baja Cmáx y más alta Cmín en comparación con los datos históricos de indinavir 800 mg cada 8 horas.

La dosis de indinavir podría requerir una disminución de dosis durante la coadministración con KALETRA.

Nelfinavir: Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de nelfinavir mediado por el CYP3A.

Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos nelfinavir 750 mg cada 12 horas administrado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas puede producir ABC Cmáx y Cmín similares o más altos de fármaco total (nelfinavir + metabolito activo M8) en comparación con los datos históricos de nelfinavir 750 mg tres veces al día.

Ritonavir: Cuando se coadministró con ritonavir adicional 100 ó 200 mg dos veces al día el ABC de lopinavir se incrementó < 50 y 100% y Cmín se incrementó < 50 y 30% respectivamente en comparación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas.

Saquinavir: Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir mediado por el CYP3A.

Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos saquinavir 800 mg cada 12 horas administrado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas puede producir una similar o más alta ABC y más altas Cmáx y Cmín en comparación con los datos históricos de saqui­navir 1 200 mg t.i.d.

Nota: Efavirenz induce la actividad del CYP3A y por tanto tiene el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de proteasa cuando se usa en combinación con lopinavir/ritonavir.

Otros fármacos: Los estudios de interacción farmacológica no revelan interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y pravastatina.

Con base en los perfiles metabólicos conocidos no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina dapsona trimetroprim/sulfametoxazol claritromicina azitromicina eritromicina itraconazol (dosis £ 200 mg/día) o fluconazol.

Otras interacciones farmacológicas potencialmente significativas: Otros medicamentos que son sustratos inhibidores e inductores de CYP3A podrían tener interacciones potenciales cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir.

Antiarrítmicos: Las concentraciones de amiodarona bepridil lidocaína (sistémica) y quinidina se pueden incre­mentar cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución y se recomienda monitorear las concentraciones terapéuticas cuando sea factible.

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina se pueden afectar cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir.

Se recomienda monitorear el INR (International Nor­malized Ratio).

Anticonvulsivantes: Carbamazepina fenobarbital y fenitoína son inductores del CYP3A y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Bloqueadores de los canales de calcio: Los agentes dihidropiridínicos (por ejemplo felodipina nifedipina nicardipina) pueden aumentar sus concentraciones cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir.

Agentes reductores del colesterol: Se espera que se incrementen las concentraciones de cerivastatina lovastatina y simvastatina cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir (véase Precauciones generales).

Corticosteroides: Dexametasona induce la CYP3A y puede disminuir las concentraciones plasmáticas de
lopinavir.

Agentes para la disfunción eréctil: Se espera que las concentraciones de sildenafil se incrementen sustancialmente cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir (véase Precauciones generales).

Preparaciones herbales: La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o los productos que contienen hierba de San Juan pueden disminuir sustancialmente las concentraciones de lopinavir (véase Precauciones generales).

Inmunosupresores: Las concentraciones de ciclospo-
rina y tacrolimus pueden incrementarse cuando se coad­ministran con lopinavir/ritonavir.

Se recomienda el monitoreo de la concentración terapéutica.

 

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los porcentajes de pacientes tratados con terapia combinada (lopinavir/ritonavir) que presentaron alteraciones de laboratorio de grado 3 a 4 se presentan en la tabla 6.

 

Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo lopinavir/ritonavir con anomalías de laboratorio grado 3 a 4 se presentan en la tabla 7.

 

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis y mutagénesis: No se han completado los estudios de carcinogénesis a largo plazo de lopinavir/ritonavir en sistemas animales.

Sin embargo no se encontró que lopinavir fuera muta­génico o clastogénico en una serie de ensayos in vitro e in vivo incluyendo la evaluación de mutación inversa bacteriana de Ames utilizando S. typhimurium y E. coli el ensayo de linfoma de ratón la prueba de micronúcleos de ratón y la evaluación de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada de lopinavir/ritonavir es de 3 cápsulas (400/100 mg) cada 12 horas tomado con los alimentos.

Pacientes pediátricos: La administración y dosis en niños hasta los 12 años deberá ajustarse a cada caso y es responsabilidad del médico especialista que la prescribe. La dosis recomendada de lopinavir/ritonavir es 300/75 mg/m2 cada 12 horas tomado con los alimentos hasta una dosis máxima de 400/100 mg cada 12 horas.

Cuando sea posible se debe administrar la dosis utilizando una jeringa de dosificación oral calibrada.

 

Los perfiles de seguridad y farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes pediátricos menores de 6 meses no han sido establecidos.

En pacientes infectados con VIH con edades de 6 meses a 12 años el perfil de eventos adversos vistos durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos. Se encuentra en curso la evaluación de la actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en pacientes pediátricos en estudios clínicos.

Uso geriátrico: Estudios clínicos de lopinavir/ritonavir no incluyeron número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si ellos responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes.

En general la selección de la dosis para un paciente anciano debe hacerse con precaución usualmente comenzando en el nivel bajo del rango de dosis considerando la frecuencia mayor de función cardiaca renal o hepática disminuida y la presencia de enfermedad concomitante o tratamiento con otros fármacos.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia humana con sobredosis aguda con lopinavir/ritonavir es limitada. El tratamiento de la sobredosis con lopinavir/ritonavir debe consistir en medidas generales de soporte que incluyan monitoreo de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. No hay antídoto específico para sobredosis con lopinavir/ritonavir. Si está indicado se puede obtener la eliminación del fármaco no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. También puede utilizarse la administración de carbón activado para ayudar a remover el fármaco no absorbido. Como lopinavir/ritonavir tiene alta unión a las proteínas la diálisis probablemente no es benéfica para una eliminación significativa del medicamento.

 

PRESENTACIONES:

KALETRA (lopinavir/ritonavir) cápsulas de color naranja de gelatina blanda. La cápsula contiene 133.3 mg de lopinavir/33.3 mg de ritonavir en presentación de frascos con 180 cápsulas cada uno.

KALETRA (lopinavir/ritonavir) solución amarillo claro o amarillo oro se presenta en frasco de dosis múltiples de 160 ml con un vasito dosificador graduado.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Las cápsulas de gelatina blanda se almacenan entre
2-8°C (36 y 46°F) hasta que sean entregadas al paciente. No se requiere refrigeración si son utilizadas dentro de los siguientes 42 días y almacenadas por debajo de 25°C (77°F).

Almacenar KALETRA solución entre 2-8°C (36 y 46°F) hasta que sea entregada al paciente. No se requiere refrigeración si se utiliza dentro de los siguientes 42 días y se almacena por debajo de 25°C (77°F).

Evitar la exposición al calor excesivo.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho por:

Abbott Laboratories U.S.A.

Importado y distribuido por:

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO
S. A. de C. V.

Regs. Núms. 497M2000 y 556M2000 S. S. A. IV

KEAR-04363103325/RM2004 y
DEAR-03361200150/RM2003