Iscover* 

Grageas

(Clopidogrel)    

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Bisulfato de clopidogrel equivalente a 75 mg de clopidogrel

Excipiente c.b.p. 1 gragea.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antiagregante plaquetario: Indicado en prevención de eventos vasculares de origen isquémico en pacientes con historia de enfermedad aterosclerosa sintomática documentada (infarto al miocardio enfermedad vascular cerebral isquémica o enfermedad arterial periférica establecida).

Síndrome coronario agudo (SCA): En pacientes con síndrome coronario agudo: angina inestable o infarto no Q (subendocárdico). Indicado en: prevención de eventos isquémicos recurrentes (infarto agudo al miocardio enfermedad vascular cerebral isquémica y muerte cardiovascular) en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS).

Intervención coronaria percutánea (ICP): Está indicado en la prevención de eventos isquémicos recurrentes después de una ICP con o sin colocación de Stent en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS) clopidogrel.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

ISCOVER* sufre un importante metabolismo hepático. Su principal metabolito que es inactivo es un derivado carboxílico el cual representa cerca del 85% del compuesto circulante en plasma. La concentración sérica máxima de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l después de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza una hora después de la administración del medicamento.

La cinética del principal metabolito es lineal en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel.

In vitro ISCOVER* y su principal metabolito se unen reversiblemente a proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). In vitro la unión no es saturable para un amplio margen de concentraciones.

Después de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado en el ser humano aproximadamente 50% se excretó por la orina y 46% por heces. La vida media del principal metabolito circulante fue de 8 horas después de administraciones única y repetidas.

Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos fueron significativamente más elevadas en ancianos (> 75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos sin embargo esos niveles plasmáticos más elevados no fueron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria o el tiempo de sangrado.

Los niveles séricos del principal metabolito fueron más bajos en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) y en sujetos sanos después de dosis repetidas de 75 mg/día. No obstante la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de ISCOVER*. Por lo tanto no se requiere ajustar la dosis.

ISCOVER* es un inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen una participación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y los eventos trombóticos. El uso prolongado de fármacos antiplaquetarios ha demostrado beneficios en la prevención de accidente cerebrovascular isquémico infarto de miocardio y en pacientes con antecedentes de ictus incluyendo aquellos en quienes se ha establecido el diagnóstico de aterosclerosis o con historia de aterotrombosis.

El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario y la subsecuente activación del complejo GPllb-llla medida por el ADP con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para reducir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel sin embargo no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

Clopidogrel también inhibe la agregación inducida por otros agonistas al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación del ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP en consecuencia las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su periodo de vida. La función plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días).

La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y estadísticamente significativa a las 2 horas después de la administración oral. ISCOVER* a dosis de 75 mg/día produjo inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición fue incrementándose progresivamente y alcanzó nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En nivel estable el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día estaba entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente a los valores basales en general dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

La seguridad y eficacia del clopidogrel en la prevención de los eventos isquémicos vasculares ha sido evaluada en un estudio comparativo doble-ciego contra ácido acetilsalicílico. Dicho estudio incluyó 19 185 pacientes con aterosclerosis establecida o historia de aterotrombosis manifestada por infarto miocárdico o enfermedad arterial periférica los pacientes tuvieron seguimiento de 1 a 3 años.

ISCOVER* redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos comparado con ácido acetilsalicílico con una reducción del riesgo especialmente significativa para el infarto de miocardio (reducción relativa del riesgo: 19.2%).

En la prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): Angina inestable o infarto no Q (subendocárdico) se ha demostrado que el inicio temprano de la administración de clopidogrel en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS) ofrece con su uso (hasta 12 meses) una reducción del riesgo relativo de eventos isquémicos de 20% (p = 0.00009) versus la terapia estándar (incluyendo AAS).

La seguridad y eficacia de clopidogrel en la prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes con síndrome coronario agudo ha sido demostrada en un estudio doble-ciego aleatorio multicéntrico que incluyó a 12 564 pacientes con angina inestable o infarto al miocardio no Q (subendocárdico). Los pacientes fueron tratados con clopidogrel o con placebo como agente adicional a la terapia estándar incluyendo AAS en los dos grupos por lo menos durante 3 meses y hasta por 1 año. La terapia se inició en las 24 horas siguientes al comienzo de los síntomas.

La administración de clopidogrel a largo plazo en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS) proporciona un beneficio consistente a los grupos de riesgo bajo medio y alto.

 

CONTRAINDICACIONES:

ISCOVER* está contraindicado en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. ISCOVER* está contraindicado en aquellos pacientes con sangrado clínicamente significativo.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Al igual que otros agentes antiplaquetarios ISCOVER* debe ser utilizado con precaución en pacientes con riesgo de sangrado de origen traumático quirúrgico u otras condiciones patológicas. Si el paciente requiriera cirugía programada y no se deseara efecto antiplaquetario ISCOVER* deberá ser descontinuado 7 días antes de la cirugía. Se debe advertir al paciente que mientras se encuentre en tratamiento con ISCOVER* cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. El paciente deberá informar al médico o a su odontólogo que está en tratamiento con ISCOVER* antes de cualquier intervención quirúrgica o si presenta algún sangrado más prolongado de lo habitual.

ISCOVER* Deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o quienes puedan presentar diátesis hemorrágica.

Cuando se presenten síntomas o exista alguna sospecha de sangrado o efectos hematológicos indeseables deben realizarse oportunamente evaluaciones y conteos de células sanguíneas y/u otros estudios apropiados.

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con propensión a sangrados particularmente: gastrointestinales e intraoculares.

Raramente se ha reportado púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) con el uso de clopidogrel (algunas ocasiones después de una corta exposición) caracterizada por: trombocitopenia anemia hemolítica microangiopática y puede estar asociada con datos neurológicos disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición que requiere rápido tratamiento.

La experiencia con clopidogrel en pacientes con disfunción renal severa es limitada. Por lo tanto debe emplearse con precaución en estos pacientes.

La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel con warfarina no se ha establecido puede incrementar la intensidad de los sangrados por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En humanos no existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo. Se han realizado estudios de reproducción en ratas con dosis de clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En consecuencia debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos ISCOVER* solamente se utilizará durante el embarazo si a criterio del médico resulta claramente necesario.

Lactancia: Estudios llevados a cabo en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna sin embargo no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud del potencial de reacciones adversas serias en el lactante se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se descontinúa el medicamento tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de su empleo en niños no se ha establecido.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los eventos adversos con ISCOVER* en general son leves y transitorios y sin relación a la dosis. En general ISCOVER* es bien tolerado; en estudios clínicos controlados se encontraron las siguientes reacciones secundarias y efectos adversos:

Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de sangrado es la misma para clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) 9.3%. La incidencia de casos graves fue de 1.4% para clopidogrel y 1.6 para AAS.

Hemorragia gastrointestinal: Con el uso de clopidogrel 2.0%; con el uso de AAS 2.7%.

Hemorragia intracraneal: Clopidogrel 0.4% AAS 0.5%.

Hematológicos: ISCOVER* no se asocia con un incremento en la incidencia de neutropenia y trombocitopenia comparado con AAS.

Reacciones gastrointestinales: Los eventos gastrointestinales se han presentado con baja incidencia siendo los más comunes dolor abdominal dispepsia gastritis y constipación. La incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales es menos frecuente que con ácido acetilsalicílico. La diarrea fue el efecto adverso más común.

Exantema: Se reportan más episodios en el grupo de clopidogrel (4.2 %) comparados con los pacientes tratados con ASA (3.5 %).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: La incidencia de cefalea mareos vértigos y parestesia es significativamente menor en pacientes con clopidogrel (22.3%) vs AAS (23.8%).

Experiencia poscomercialización: Se han descrito reacciones de hipersensibilidad principalmente cutáneas: rash maculopapular o eritematoso urticaria prurito angioedema. Asimismo muy raramente se han reportado casos de broncospasmo reacciones anafilácticas fiebre artralgia o artritis confusión; alucinaciones alteraciones en el gusto pruebas anormales de función renal o hepatitis.

Los trastornos hematológicos se han presentado muy raramente así como tampoco se han reportado casos serios de hemorragia en: piel musculosqueléticos conjuntival retinial ocular sangrado del tracto respiratorio epistaxis hematuria y de heridas quirúrgicas. Los casos de sangrado con desenlace fatal (hemorragias intracraneal gastrointestinal o retroperitoneal) también son raros.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidor de glucoproteínas IIb/IIIa: Es posible la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y los inhibidores de glucoproteínas IIb/IIIa por lo tanto la administración concomitante de estos productos debe usarse con precaución.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto de ISCOVER* sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP pero ISCOVER* sí potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante 24 horas no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingestión de ISCOVER*.

Heparina: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos ISCOVER* no modificó el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria producida por ISCOVER*. Sin embargo la seguridad de esta combinación no ha sido establecida y en caso de llevarse a cabo deberá vigilarse estrechamente al paciente.

Trombolíticos: Se ha estudiado la seguridad de la administración conjunta de ISCOVER* activador de plasminógeno y heparina en pacientes con infarto miocárdico reciente. La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administró heparina y activador de plasminógeno simultáneamente con ácido acetilsalicílico.

Warfarina: La seguridad de la coadministración de ISCOVER* con warfarina no se ha establecido; en consecuencia la administración de estos anticoagulantes orales deberá realizarse con precaución.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Se realizó un estudio clínico en voluntarios sanos administrando conjuntamente ISCOVER* y naproxeno observándose un incremento en la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Por consiguiente el riesgo de sangrado gastrointestinal se encuentra potencialmente incrementado por lo que esta combinación farmacológica deberá ser administrada con precaución.

No se presentaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar ISCOVER* con atenolol nifedipina o ambos. La actividad farmacodinámica de ISCOVER* no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital cimetidina o estrógenos.

Información procedente de estudios realizados en microsomas de hepatocitos humanos indican que ISCOVER* podría inhibir la actividad de una de las enzimas (CYP 2C9) del citrocromo P-450. Esto podría llevar a niveles plasmáticos elevados de fármacos como fenitoína y tolbutamida fluvastatina o AINEs que son metabolizados por CYP2C9.

En estudios clínicos se han administrado en forma concomitante fármacos como: Diuréticos beta-bloqueadores inhibidores de la ECA calcioantagonistas anticolesterolémicos vasodilatadores coronarios hipoglucemiantes orales y anticonvulsivos sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

A la fecha no se ha descrito ninguna alteración en pruebas de laboratorio con la administración de ISCOVER*.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El clopidogrel no evidenció efectos carcinogénicos cuando fue administrado en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis superiores a 77 mg/kg/día.

El clopidogrel no demostró genotoxicidad en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos y en una prueba in vivo. Prueba de micronúcleos vía oral en ratón.

Se observó que clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 400 mg/kg/día.

Administrando dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos se observó que el clopidogrel no tuvo efecto teratogénico.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral con o sin alimentos.

Dosis de ISCOVER* según la indicación:

Antiagregante plaquetario: Una gragea de 75 mg al día.

Síndrome coronario agudo (SCA): Primer día dosis de inicio ISCOVER* 300 mg (cuatro grageas de 75 mg) al día posteriormente 75 mg al día en adición a la terapia estándar incluyendo ácido acetilsalicílico (AAS 75-325 mg al día).

Intervención coronaria percutánea (ICP) con o sin colocación de Stent: Puede iniciar la administración de ISCOVER* en cualquier momento antes del procedimiento recomendándose por lo menos 5 horas antes de la intervención con la siguiente dosis: primer día de tratamiento (dosis de inicio) previa a la intervención ISCOVER* 300 mg al día (cuatro grageas de 75 mg) posteriormente continuar con 75 mg al día en adición a la terapia estándar incluyendo ácido acetilsalicílico 75-325 mg al día. En caso necesario puede iniciar el tratamiento con ISCOVER* en las primeras horas posteriores a la ICP siguiendo el mismo esquema.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ha sido reportado un caso de sobredosificación deliberada de ISCOVER* en una mujer de 34 años que ingirió 1 050 mg. No hubo efectos adversos ni se aplicó terapia especial alguna y la paciente se recuperó sin secuelas.

En voluntarios sanos se han administrado hasta 600 mg de ISCOVER* sin aparición de reacciones adversas; en dichos sujetos el tiempo de sangrado estaba prolongado por un factor de 1.7 el cual es idéntico al observado con la dosis terapéutica de 75 mg/día.

En caso de emergencia que requiera revertir de manera aguda el efecto de ISCOVER* se debe considerar la transfusión plaquetaria.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 14 y 28 grageas de 75 mg.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

 

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO
S. de R. L. de C. V.

Reg. Núm. 429M98 S. S. A. IV

KEAR-303954/RM2002