Profenid®                  

Comprimidos de liberación
prolongada cápsulas                                       

solución inyectable
supositorios y gel

 

(Ketoprofeno)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO de liberación prolongada contiene:

Ketoprofeno..................................... 200 mg

Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

Cada CÁPSULA contiene:

Ketoprofeno..................................... 100 mg

Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Ketoprofeno....................................... 50 mg

Vehículo c.b.p. 1 ml.

Cada SUPOSITORIO contiene:

Ketoprofeno..................................... 100 mg

Excipiente c.b.p. 1 supositorio.

Cada 100 g de GEL contienen:

Ketoprofeno........................................ 2.5 g

Excipiente c.b.p. 100 g.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Las indicaciones del ketoprofeno se basan en sus propiedades antiinflamatorias analgésicas y antipiréticas. El ketoprofeno está indicado para el tratamiento sintomático de:

  Artritis reumatoide.

  Artritis gotosa.

  Enfermedades degenerativas de las articulaciones como osteoartrosis.

  Reumatismo extraarticular como tendinitis y ­bursitis.

  Dolor independientemente de su origen como dolor dental y dismenorrea primaria.

PROFENID® I.M. Su uso se restringe a adultos y adolescentes a partir de los 15 años de edad:

  Tratamiento sintomático de corta duración de:

–  Exacerbación aguda de enfermedades reumáticas inflamatorias.

–  Dolor lumbar agudo.

–  Radiculalgia.

–  Traumatismos torceduras esguinces contusiones.

–  Ataque agudo de gota.

  Dolor de origen neoplásico.

PROFENID® Gel: tratamiento sintomático del dolor local ligero a moderado asociado con dolor de origen reumático o lesiones de músculos y/o articulaciones.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El ketoprofeno es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) derivado del ácido arilcar­boxílico y perteneciente al grupo del ácido propiónico. Posee actividad analgésica antipirética y antiinflamatoria e inhibe la agregación plaquetaria.

Estas propiedades se han relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Farmacocinética:

Absorción: El ketoprofeno es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60 a 90 minutos después de su administración oral y en 45 a 60 minutos después de su administración rectal. Cuando se administra junto con los alimentos la absorción se hace más lenta lo que resulta en un retraso y reducción del pico de concentración (Cmáx); sin embargo su biodisponibilidad total no se altera.

Cuando las formulaciones de liberación prolongada (PROFENID® 200 mg) se administran junto con alimentos ricos en calorías se ha observado una ligera disminución de la biodisponibilidad (13%).

PROFENID® I.M.: Las mediciones sucesivas de las concentraciones séricas después de la administración de una dosis terapéutica han demostrado que el ketoprofeno se absorbe muy rápidamente. Las concentraciones séricas pico se presentan desde los 20 a 30 minutos después de la administración intramuscular.

Distribución: El 99% del ketoprofeno administrado se une a proteínas plasmáticas. El ketoprofeno se difunde en el líquido sinovial y en los tejidos intraarticular capsular sinovial y de tendones. Cruza la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria.

La vida media de eliminación plasmática es corta de apro­ximadamente 2 horas.

El volumen de distribución es aproxi­madamente 7 l.

PROFENID® 200 mg: Después de una meseta (5 a 12 h) las concentraciones de ketoprofeno disminuyen con una vida media aparente de 3 a 4 horas. No se ha detectado acumulación del fármaco después de la administración de dosis repetidas.

Metabolismo: La biotransformación del ketoprofeno se efectúa de acuerdo a dos procesos: conjugación con ácido glucurónico (el predominante) e hidroxi­lación (el secundario). Menos del 1% de la dosis administrada de ketopro­feno se encontró sin cambios en la orina mientras que la glucuro­conjugación representó alrededor de 65 a 85% de la dosis administrada.

PROFENID® I.M.: Los metabolitos glucuroconjugados representan alrededor de 65 a 75% de la dosis administrada.

Excreción: La excreción principalmente urinaria es rápida: se observa una eliminación del 50% de la dosis administrada en el curso de las 6 horas siguientes a la administración del fármaco.

En los 5 días siguientes a la administración oral se excre­ta aproximadamente 75 a 90% de la dosis principalmente en la orina. La excreción fecal es muy baja (1 a 8%).

PROFENID® Gel: El ketoprofeno administrado por vía transcutánea presenta una vida media prolongada (17.1 ± 1 hora) por un efecto de reservorio desempeñado por la piel. La biodisponibilidad del ketoprofeno después de la administración tópica se ha estimado en ­aproximada­-mente el 5% del nivel obtenido después de la administración de una dosis oral; esto se ha basado en los datos de excreción urinaria.

Las concentraciones plasmáticas y tisulares del ketoprofeno se midieron en 24 pacientes sometidos a cirugía de rodilla. Después de la administración transcutánea repetida de PROFENID® Gel las concentraciones plasmáticas fueron aproximadamente 60 veces menores (9-39 ng/g) que aquéllas obtenidas después de la administración de una sola dosis oral de ketoprofeno (490-3 300 ng/g). Los niveles tisulares en el área de aplicación se encontraron dentro del mismo rango de concentración tanto para el gel como para el tratamiento oral aunque el gel tuvo una variabilidad interindividual considerablemente más alta.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: La absorción del ketoprofeno no se modifica. Sin embargo hay un incremento en la vida media de eliminación (3 horas) y una disminución en la depuración plasmática y renal lo que puede reflejar una biotransformación más lenta.

Pacientes con insuficiencia renal: Hay una disminución en la depuración plasmática y renal y un aumento en la vida media que se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No hay cambios significativos en la depuración plasmática y en la vida media de eliminación en los pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo la fracción libre se eleva hasta aproximadamente el doble.

 

CONTRAINDICACIONES:

El ketoprofeno está contraindicado en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad al ketoprofeno o alguno de los componentes de las fórmulas al ácido acetilsalicílico u otro AINE como ataques de asma u otro tipo de reacciones alérgicas. Se han reportado reacciones anafilácticas graves y rara vez fatales en estos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas).

El ketoprofeno también está contraindicado en los siguientes casos:

Úlcera péptica activa.

Insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal grave.

Tercer trimestre del embarazo.

Historia de proctorragia o rectitis (administración rectal).

PROFENID® I.M.: Además de los casos arriba menciona­dos está contraindicado en personas menores de 15 años y no debe usarse en combinación con anticoagulantes orales otros AINEs (incluyendo dosis altas de salicilatos) heparina inyectable litio dosis altas de metotrexato
(> 15 mg/semana) y ticlopidina.

PROFENID® Gel: A causa de posibles reacciones cruzadas el gel no debe ser usado por pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad como síntomas de asma rinitis alérgica o urticaria con ácido acetilsalicílico ketoprofeno u otros AINEs. El gel tampoco se debe aplicar en pacientes con historia de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula ni cuando haya cambios patológicos de la piel como eccema o acné piel infectada o heridas abiertas.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Las administración de ketoprofeno a pacientes con antecedentes gastrointestinales (úlcera péptica) debe ser cuidadosa y estrechamente supervisada.

Debido a la posibilidad de manifestaciones gastrointesti­nales graves debe ponerse particular atención a los trastornos digestivos y especialmente al sangrado gastrointestinal. Este riesgo es particularmente alto en los pacientes que están recibiendo terapia anticoagulante. El tratamiento debe descontinuarse inmediatamente en caso de sangrado gastrointestinal.

Al inicio del tratamiento debe monitorearse cuidadosamente el volumen urinario y la función renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca cirrosis y nefrosis en los pacientes que estén recibiendo tratamiento con diuréticos en los pacientes con insuficiencia renal crónica en particular si son de edad avanzada y después de una cirugía mayor que haya inducido hipovolemia. En estos pacientes la administración de ketoprofeno puede inducir una reducción en el flujo sanguíneo renal causada por la inhibición de prostaglandinas que conduce a descompensación renal.

Como con otros AINEs en presencia de una enfermedad infecciosa debe advertirse que el ketoprofeno puede enmascarar los signos comunes de progresión de la infección como la fiebre e inflamación por sus propiedades antiinflamatorias analgésicas y antipiréticas.

Se recomienda el monitoreo de la fórmula sanguínea y de la función renal y hepática durante tratamientos prolongados. En los pacientes con pruebas de función hepática anormales o con antecedentes de enfermedad hepática las concentraciones de transaminasas deben ser valoradas periódicamente en particular durante tratamientos prolongados. Se han descrito casos raros de ictericia y hepatitis al administrar ketoprofeno.

Si se presentan trastornos visuales como visión borrosa el tratamiento debe descontinuarse.

La presencia de un ataque de asma en ciertos pacientes puede estar relacionada con alergia al ácido acetilsalicílico o a algún otro AINE (véase Contraindicaciones).

Los pacientes con asma asociada con rinitis crónica sinu-sitis crónica y/o poliposis nasal se encuentran en mayor riesgo de presentar reacciones alérgicas cuando toman ácido acetilsalicílico y/o AINEs como el ketoprofeno que la población en general. La administración de estos fármacos puede resultar en una crisis asmática. La dosis debe reducirse en los pacientes de edad avanzada.

Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos de manifestación de vértigo y somnolencia.

PROFENID® Gel debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca hepática o renal. Se han reportado casos aislados de reacciones adversas sis­témicas principalmente afecciones renales. El gel no debe usarse con vendajes oclusivos ni debe entrar en contacto con las membranas mucosas de los ojos. El tratamiento debe interrumpirse si aparece eritema. Durante el tratamiento y en las dos semanas posteriores al mismo debe evitarse la exposición a la luz del sol directa o a la resolana. La seguridad y eficacia del ketoprofeno gel no se ha establecido en niños.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Durante el primer y segundo trimestre del embarazo: La seguridad del ketoprofeno no se ha establecido en mujeres embarazadas por lo que debe evitarse su uso durante los dos primeros trimestres del embarazo.

Durante el tercer trimestre del embarazo: Todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas incluido el ketoprofeno pueden inducir toxicidad renal (hasta el punto de insuficiencia renal con oligohidramnios) y toxicidad cardiopulmonar (hipertensión pulmonar con cierre prematuro del conducto arterioso) en el feto. Al término del embarazo puede prolongarse el tiempo de sangrado tanto en la madre como en el recién nacido. Por lo tanto el ketoprofeno está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia: No se dispone de datos sobre la excreción de ketoprofeno en la leche humana por lo que no se recomienda su uso en madres en periodo de lactancia.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos gastrointestinales: Gastralgia dolor abdominal náusea vómito diarrea estreñimiento.

Gastritis estomatitis y en raras ocasiones colitis.

Úlcera péptica sangrado gastrointestinal y excepcionalmente perforación.

Reacciones de hipersensibilidad:

Reacciones dermatológicas: erupción eritema prurito urticaria angioedema.

Reacciones respiratorias: ataques asmáticos broncospasmo (particularmente en pacientes con hipersensi­bilidad conocida al ácido acetilsalicílico y a otros AINEs).

Reacciones anafilácticas (incluyendo choque).

Reacciones cutáneas: Fotosensibilidad alopecia excepcionalmente erupciones bulosas incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell.

Sistema nervioso central y periférico: Cefalea vértigo parestesias convulsiones.

Trastornos psiquiátricos: Somnolencia trastornos del talante.

Trastornos visuales: Trastornos visuales como visión borrosa (véase Precauciones generales).

Trastornos auditivos: Tinnitus.

Sistema renal: Pruebas anormales de la función renal insuficiencia renal aguda nefritis intersticial síndrome nefrótico.

Sistema hepático: Elevación de las concentraciones de transaminasas casos raros de hepatitis.

Hematología: Trombocitopenia anemia generalmente debida a sangrado crónico agranulocitosis aplasia de la médula ósea concentraciones de hemoglobina moderadamente reducidas casos raros de leucopenia.

Sistema cardiovascular: Hipertensión vasodilatación.

Otras: Edema aumento de peso alteración del gusto.

Para la presentación inyectable: Se han reportado algunos casos de dolor y ardor en el sitio de inyección.

PROFENID® Gel: Se han reportado reacciones cutáneas localizadas que pueden extenderse secundariamente hacia fuera del sitio de aplicación.

Se ha presentado eritema prurito y reacciones de fotosensibilidad.

Menos frecuentes (1/100-1/1 000): Eritema picazón prurito eccema.

Raras (< 1/1 000): Reacciones de fotosensibilidad erupciones bulosas urti­caria.

También se han reportado casos muy raros de agravamiento de insuficiencia renal previa.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ciertos fármacos (sales de potasio diuréticos que elevan el potasio sérico inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina inhibidores de la angiotensina II AINEs heparina no fraccionada o de bajo peso molecular ciclosporina tacrolimus y trimetoprima) pueden favorecer la aparición de hipercaliemia. La presencia de hipercaliemia depende de la aparición de factores asociados. Este riesgo se incrementa con la combinación de los fármacos antes mencionados.

La administración simultánea de ketoprofeno con los siguientes fármacos requiere un estricto monitoreo clínico y de pruebas de laboratorio en el paciente:

Asociaciones no recomendadas:

AINEs y salicilatos: En dosis elevadas aumentan el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinal (efecto sinérgico aditivo).

Anticoagulantes orales heparina parenteral y ticlopidina: Las heparinas administradas por vía parenteral y la ticlopidina aumentan el riesgo de hemorragia causada por la inhibición de la agregación plaquetaria y por el daño a la mucosa gastroduodenal debido a los AINEs. Si no se puede evitar la combinación debe monitorearse el paciente a través de su estado clínico y de pruebas de laboratorio incluyendo los tiempos de sangrado y de protrombina.

Litio: Aumento de la litemia pudiendo alcanzar valores tóxicos debido a la disminución de la excreción renal del litio. Es necesario monitorear estrechamente la litemia y ajustar la dosis del litio durante y después del tratamiento con los AINEs (diclofenaco ketoprofeno indometacina fenilbutazona piroxicam).

Metotrexato (en dosis de 15 mg/semana o mayores): Se incrementa la toxicidad hematológica del metotrexato en particular en los pacientes en quienes se administra en dosis altas posiblemente relacionado con el desplazamiento del metotrexato unido a las proteínas plasmáticas y/o con la disminución de su depuración renal secundaria a los AINEs. En caso de haber recibido un tratamiento anterior con ketoprofeno es conveniente suspenderlo por lo menos 12 horas antes de la administración del meto­trexato. Cuando el ketoprofeno se va a administrar al término de la terapia con metotrexato es conveniente esperar por lo menos 12 horas antes de iniciar el tratamiento.

Ticlopidina: Se incrementa el riesgo de sangrado (sinergia de la inhibición de la actividad de la función plaquetaria). Si no puede evitarse la combinación se debe llevar a cabo cuidado clínico y de laboratorio (incluyendo el tiempo de sangrado).

Asociaciones con precauciones de empleo:

Diuréticos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina e inhibidores de la ­angiotensina II: Los pacientes en particular los pacientes deshidrata­dos que toman diuréticos se encuentran en riesgo de presentar insuficiencia renal aguda secundaria a la disminución de la filtración glomerular causada por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Además puede haber reducción del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los inhibidores de la angiotensina II. Tales pacientes deben ser rehidratados antes de iniciar el tratamiento concomitante y monitorear la función renal al inicio del tratamiento.

Metotrexato en dosis bajas (menores de 15 mg/semana): Aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato posiblemente relacionado con el desplazamiento del metotrexato unido a proteínas plasmáticas y/o con la disminución de su depuración renal secundaria a los AINEs. Debe monitorearse la cuenta sanguínea semanalmente durante las primeras semanas de la administración concomitante de metotrexato y ketoprofeno. El monitoreo debe ser más frecuente en presencia de insuficiencia renal aún ligera así como en los pacientes de edad avanzada.

Pentoxifilina: Hay un riesgo aumentado de hemorragia. Se recomienda intensificar el monitoreo clínico y valorar con más frecuencia el tiempo de sangrado.

Zidovudina: Riesgo de aumento de la toxicidad sobre líneas celulares rojas (acción sobre reticulocitos) con desarrollo de anemia grave una semana después de iniciar la administración de ketoprofeno y otros AINEs. Se recomienda verificar la cuenta de citología hemática completa y de reticulocitos 8 a 15 días después de iniciar el tratamiento con AINEs.

Asociaciones que se deben tomar en cuenta:

Antihipertensivos (ß-bloqueadores inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina diuréticos): Reducción del efecto antihipertensivo por la inhibición de las prostaglan­dinas vasodilatadoras producidas por los AINEs.

Trombolíticos: Aumento del riesgo de sangrado.

Probenecid: La administración concomitante de probenecid puede reducir notablemente la depuración plasmática del ketoprofeno.

Ciclosporina: Riesgo de sumación de los efectos nefrotóxicos especialmente en pacientes de edad avanzada.

Dispositivo intrauterino: Riesgo discutible de la disminución de efectividad del dispositivo intrauterino.

Gemeprost: Puede reducirse la eficacia del gemeprost.

Interferón alfa: Riesgo de inhibición de la acción del interferón.

PROFENID® Gel: Las interacciones medicamentosas son improbables debido a que las concentraciones séricas que se alcanzan después de la administración tópica son bajas.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Sistema renal: Pruebas anormales de la función renal.

Sistema hepático: Elevación de las concentraciones de transaminasas.

Hematología: Trombocitopenia anemia con concentraciones de hemoglobina moderadamente reducidas generalmente secundaria a sangrado crónico; agranuloci­tosis casos raros de leucopenia.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se ha reportado ningún efecto de malformación en el humano. Sin embargo se requieren estudios epidemiológicos adicionales para confirmar la ausencia de riesgo.

No hay evidencia de teratogenicidad o embriotoxicidad en ratones y ratas. Por otro lado se ha reportado una ligera embriotoxicidad probablemente relacionada con toxicidad materna en conejos.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis antiinflamatoria: La dosis inicial recomendada es de 150 a 300 mg/día divididos en tres dosis. Una vez que se ha establecido la dosis de mantenimiento (generalmente 100 a 200 mg/día) los pacientes pueden ser tratados con un régimen de dos dosis al día. Alternativamente puede considerarse el cambio a una vez al día con la misma dosis. La dosis máxima diaria recomendada es de 300 mg.

Manejo del dolor y dismenorrea primaria: La dosis usual recomendada es de 25 a 50 mg cada 6 a 8 horas según sea necesario.

La dosis total diaria no debe exceder 300 mg.

Las formas farmacéuticas orales deben tomarse con líquidos y de preferencia con los alimentos.

Poblaciones especiales:

Pacientes con deterioro de la función renal y de edad avanzada: Es conveniente reducir la dosis inicial hasta mantener al paciente con la dosis efectiva mínima. Puede considerarse el ajuste individual de la dosis únicamente después de encontrar una buena tolera­bilidad individual.

Pacientes con deterioro de la función hepática: Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y la dosis diaria de ketoprofeno debe mantenerse en la dosis efectiva mínima (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

PROFENID® I.M.: Una ampolleta de 100 mg cada 12 ó 24 horas (100 a 200 mg diarios) por vía intramuscular profunda. La duración del tratamiento es de 2 a 3 días (este tiempo permite si es necesario cambiar a la vía oral o rectal).

Modo de administración: La inyección debe aplicarse en condiciones absolutamente estériles en la parte ­externa del cuadrante superior lateral del glúteo lenta y profunda­mente. En caso de inyecciones repetidas se recomienda cambiar de lado con cada inyección. Es importante ­realizar una maniobra de succión con el émbolo de la jeringa ­antes de aplicar la inyección con el objeto de asegurar que la punta de la aguja no alcance un vaso sanguíneo. En caso de dolor agudo en el momento de aplicar la inyección suspenderla inmediatamente.

En caso de existir una prótesis de cadera la inyección debe ser aplicada en el lado opuesto.

PROFENID® Gel (en adultos): Debe aplicarse sobre la zona inflamada o dolorosa 2 a 3 veces al día. La cantidad de gel debe ser ajustada de tal manera que cubra el área dolorosa. La dosis total diaria no debe exceder 15 g por día (7.5 g corresponden a aproximadamente 14 cm de un cilindro de gel tal y como sale del tubo). El tratamiento no debe prolongarse por más de una semana. El gel debe aplicarse sobre la piel mediante masajes durante algunos minutos.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han reportado casos de sobredosis con dosis de hasta 2.5 g de ketoprofeno. En la mayoría de las circunstancias los síntomas observados han sido benignos y limitados a letargia somnolencia náusea vómito y dolor epigástrico.

No hay antídoto específico para la sobredosis de ketoprofeno. En caso de sospecha de sobredosis masiva se recomienda lavado gástrico e instituir tratamiento sintomático y de soporte para compensar la deshidratación para monitorear la excreción urinaria y para corregir acidosis si se presenta.

Si se presenta insuficiencia renal la hemodiálisis es útil para eliminar el fármaco ­circulante.

PROFENID® I.M.: Se recomienda hospitalización inmediata y tratamiento sintomático.

PROFENID® Gel: La sobredosis causada por la administración tópica es improbable. Si es ingerido accidentalmente el gel puede causar efectos adversos sistémicos que dependen de la cantidad ingerida. Sin embargo si se presentan el tratamiento debe de ser sintomático y de soporte de acuerdo con las medidas que se toman para la sobredosis de antiinflamatorios orales como las mencionadas arriba.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 20 comprimidos de 200 mg.

Caja con 20 cápsulas de 100 mg.

Caja con 6 ampolletas de 100 mg/2 ml.

Caja con 6 supositorios de 100 mg.

Caja con tubo con 30 g de gel.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

En climas calurosos el supositorio puede reblandecerse en cuyo caso se recomienda ponerlo en agua fría o en refrigeración hasta que se endurezca.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Para el gel: no se use en el embarazo lactancia
ni en niños menores de 12 años.
Literatura exclusiva para médicos.

AVENTIS PHARMA S. A. de C. V.

 

Regs. Núms. 200M84 82573 044M84
85324 y 545M89 S. S. A. IV

IEAR-106350/RM2001 KEAR-106102/RM2001
GEAR-304563/RM2001 GEAR-304564/2001
e IEAR-106597/RM2001