Bonefos®

                          

Comprimidos                                                    

(Clodronato)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada comprimido recubierto contiene:

Clodronato disódico....................... 800 mg

Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas.

Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El clodronato se define químicamente como un bisfosfonato y es un análogo del pirofosfato natural. Los bisfosfonatos tienen una gran afinidad por tejidos mineralizados como el hueso. In vitro inhiben la precipitación del fosfato cálcico bloquean su transformación en hidroxiapatita retrasan la agregación de los cristales de apatita en cristales de mayor tamaño y retardan la disolución de estos cristales. Sin embargo el principal mecanismo de acción del clodronato es la inhibición de la resorción ósea por parte de los osteoclastos. El clodronato inhibe la resorción ósea inducida de varias formas.

En ratas en crecimiento esta inhibición de la resorción ósea con dosis elevadas de clodronato provoca un ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. En ratas ovariectomizadas la resorción ósea se inhibe con dosis tan bajas como 3 mg/kg administradas subcutáneamente una vez a la semana. En dosis farmacológicas el clodronato previene la reducción de la resistencia del hueso. Su eficacia farmacológica se ha demostrado en diferentes modelos experimentales preclínicos de osteoporosis incluido el déficit de estrógenos.

Se ha demostrado que el clodronato inhibe de manera dosis-dependiente la resorción ósea y no afecta negativamente a la mineralización ni a otros aspectos cualitativos del hueso. El clodronato también inhibe la resorción ósea en la osteodistrofia renal experimental. En los humanos la capacidad del clodronato para inhibir la resorción ósea se ha establecido en estudios histológicos cinéticos y bioquímicos. Sin embargo no se conocen por completo los mecanismos de esa inhibición.

El clodronato suprime la actividad de los osteoclastos reduciendo la concentración sérica de calcio y la excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina. El clodronato previene la pérdida ósea de la cadera y la columna lumbar que se asocia al cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. No se han observado efectos sobre la mineralización ósea normal en los humanos cuando el clodronato se administra en monoterapia a dosis que inhiben la resorción ósea. En pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple se ha observado una disminución del riesgo de fracturas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Al igual que ocurre con otros bisfosfonatos la absorción gastrointestinal del clodronato es baja aproximadamente del 2%. Se absorbe rápidamente y tras una dosis oral única la concentración sérica máxima se alcanza en 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato por el calcio y otros cationes divalentes su absorción es despreciable cuando se administra con alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes.

En un estudio en el que se administró clodronato 2 horas antes del desayuno como tratamiento de referencia su biodisponibilidad disminuyó al reducir el intervalo entre la dosis y el desayuno a 1 ó 0.5 horas aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (biodisponibilidad relativa del 91% y del 69% respectivamente).

Además existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en la absorción gastrointestinal del clodronato. A pesar de esta gran variabilidad intraindividual en la absorción del clodronato durante el tratamiento a largo plazo la exposición al clodronato permanece constante.

Distribución y eliminación: El  clodronato se une poco a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de 20-50 litros. Su eliminación del suero se produce en dos fases claramente diferenciadas: la fase de distribución con una vida media de unas 2 horas y la fase de eliminación que es muy lenta porque el clodronato se une fuertemente al hueso.

La eliminación tiene lugar sobre todo a través de los riñones. Aproximadamente el 80% del clodronato absorbido se detecta en orina a los pocos días. La sustancia unida al hueso (casi 20% de la cantidad absorbida) se excreta más lentamente y la depuración renal es aproximadamente 75% de la depuración plasmática.

Características de los pacientes: El clodronato afecta a los huesos por lo que no existe una relación clara entre sus concentraciones plasmáticas o sanguíneas y sus efectos terapéuticos o las reacciones adversas al fármaco. Salvo la insuficiencia renal que reduce la depuración renal del clodronato el perfil farmacocinético no es afectado por ningún factor relacionado con la edad con el metabolismo del fármaco o con otras situaciones patológicas.

 

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos. Tratamiento concomitante con otros bisfosfonatos.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato.

Esto resulta especialmente importante cuando se administra el clodronato  a pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal. El clodronato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Aunque en los animales el clodronato atraviesa la barrera placentaria se desconoce si en el ser humano se excreta en la leche matera o si llega al feto.

Además se desconoce si puede causar daños fetales o afectar la reproducción en los seres humanos. Por lo tanto no debe administrarse clodronato a mujeres embarazadas o lactantes salvo que los beneficios terapéuticos superen claramente los posibles riesgos.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas que se registran con mayor frecuencia son náuseas vómitos y diarrea que afectan aproximadamente a 10% de los pacientes;  estas reacciones suelen ser leves y ocurren más frecuentemente con las dosis más elevadas. Estas reacciones adversas pueden aparecer con el tratamiento oral.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Frecuente: hipocalcemia asintomática.

Rara: hipocalcemia sintomática.

Se han observado niveles séricos elevados de hormona paratiroidea asociados usualmente a la reducción de la concentración sérica de calcio. Se han observado cambios en las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina.

En los pacientes con enfermedad diseminada las metástasis hepáticas y óseas también pueden ocasionar una elevación de la fosfatasa alcalina.

Alteraciones respiratorias torácicas y mediastinales:

Muy raras: deterioro de la función respiratoria en pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico. Reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan en forma de trastornos respiratorios.

Alteraciones gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas vómitos y diarrea que habitualmente son leves.

Alteraciones hepatobiliares:

Frecuentes: elevación de aminotransferasas usualmente dentro del rango de la normalidad.

Raras: elevación de aminotransferasas más de dos veces por encima del límite de la normalidad sin deterioro asociado de la función hepática.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Raras: reacciones cutáneas que se ajustan al cuadro de reacción cutánea por hipersensibilidad.

Alteraciones renales y urinarias:

Raras: deterioro de la función renal (elevación de la creatinina sérica y proteinuria) daño renal severo especialmente tras la infusión intravenosa rápida de dosis elevadas de clodronato.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Está contraindicado el uso concomitante de otros bisfosfonatos. Se ha informado que el clodronato se asocia a disfunción renal cuando se administra simultáneamente con analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) especialmente con diclofenaco. Deben extremarse las precauciones cuando se administre el clodronato con aminoglucósidos por el aumento del riesgo de hipocalcemia.

Se ha informado que el uso concomitante de fosfato de estramustina con clodronato aumenta las concentraciones séricas de fosfato de estramustina hasta en 80%. El clodronato forma complejos poco solubles con cationes divalentes. Por ello la administración simultánea de alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes como los antiácidos o los preparados con hierro reduce significativamente la biodisponibilidad del clodronato.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No existe evidencia.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: En los estudios de dosis única en ratones y ratas se han obtenido los siguientes valores de DL50:

Administración oral: > 3.600 mg/kg (ratón).

2.200 mg/kg (rata).

En ratones y ratas la toxicidad aguda se manifestó clínicamente en forma de reducción de la actividad motora convulsiones pérdida de conocimiento y disnea.

Tolerancia sistémica: Se han realizado estudios de toxicidad por administración repetida con una duración de 2 semanas a 12 meses en ratas y cerdos enanos. En estos estudios se registraron pocas muertes. Con dosis orales diarias de 100 a 480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerdos enanos no se registraron muertes relacionadas con la sustancia de ensayo.

En los estudios de toxicidad el efecto de clodronato se observó en  los siguientes órganos (los cambios detectados aparecen entre paréntesis); hueso (esclerosis relacionada con los efectos farmacológicos del clodronato) tracto gastrointestinal (irritación) sangre (linfopenia efectos sobre la hemostasis) riñones (dilatación tubular proteinuria) e hígado (elevación de las transaminasas séricas).

Toxicidad reproductiva: El clodronato no causó daño fetal en los estudios realizados en animales aunque las dosis elevadas redujeron la fertilidad de los machos.

Tras administrar clodronato por vía subcutánea durante un mes a ratas recién nacidas se detectaron alteraciones esqueléticas que semejaban la osteopetrosis relacionadas con los efectos farmacológicos del clodronato.

Potencial genotóxico tumorigenicidad: El clodronato no ha demostrado potencial genotóxico. En los estudios en ratas y ratones no se han observado efectos tumorigénicos.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El clodronato se elimina principalmente a través de los riñones. Por ello debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato.

Niños: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

Ancianos: No hay recomendaciones posológicas especiales para los ancianos. En los estudios clínicos han participado pacientes mayores de 65 años y no se han comunicado efectos adversos específicos para este grupo de edad. El comprimido recubierto de 800 mg de BONEFOS se puede dividir en dos para facilitar la deglución pero es necesario tomar las dos mitades a la vez. Los comprimidos recubiertos de BONEFOS no deben aplastarse ni disolverse antes de su toma.

Se recomienda una dosis diaria de 1 600 mg administrada en una única toma. Cuando se emplean dosis mayores se recomienda administrar por separado (como una segunda dosis) la parte de la dosis que exceda los 1 600 mg como se menciona a continuación. La dosis única diaria y la primera de las dos dosis deben administrarse preferentemente por la mañana con el estómago vacío con un vaso con agua. El paciente debe evitar comer beber (otros líquidos distintos al agua) y tomar otros medicamentos orales durante una hora.

Cuando se empleen dos dosis diarias la primera deberá tomarse como se ha indicado anteriormente. La segunda dosis deberá tomarse entre comidas más de dos horas después y una hora antes de comer beber (otros líquidos distintos al agua) o tomar otros medicamentos orales. Nunca deberá tomarse el clodronato con leche alimentos u otros fármacos que contengan calcio u otros cationes divalentes ya que éstos alteran la absorción del clodronato.

Pacientes adultos con función renal normal:

Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas: Para el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malginas se recomienda el clodronato intravenoso. Sin embargo si se emplea el tratamiento oral deberá administrarse una dosis inicial elevada de 2 400 ó 3 200 mg diarios la cual se podrá reducir gradualmente a 1 600 mg diarios según la respuesta individual para mantener la normocalcemia.

Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas: Cuando se administra por vía oral para el tratamiento de la resorción ósea aumentada sin hipercalcemia la dosis se debe ajustar individualmente.

La dosis inicial recomendada es de 1 600 mg diarios. Si se considera necesario clínicamente puede aumentarse la dosis pero se recomienda no superar los 3 200 mg diarios.

Pacientes con insuficiencia renal: El clodronato se elimina principalmete a través de los riñones.

Por ello debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal; no deben administrarse dosis diarias superiores a los 1 600 mg de forma continuada.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis será sintomático. Debe garantizarse una hidratación adecuada controlando la función renal y los niveles de calcio en suero.

 

PRESENTACIÓN:

Caja con 60 comprimidos recubiertos.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Finlandia por:

Schering Oy

Distribuido por:

SCHERING MEXICANA S. A. de C. V.

Reg. Núm. 624M2003 S. S. A. IV

LEAR-03390701668/R2003