Zintrepid®                    

Comprimidos

(Ezetimiba/simvastatina)                             

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada comprimido contiene:

Ezetimiba ........................................ 10 mg

Simvastatina .............. 10 20 40 u 80 mg

Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolestero­lemia primaria.

ZINTREPID está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) apolipoproteína B (Apo B) triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZIN­TREPID está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo LDL-aféresis).

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción:

Ezetimiba: Tras su administración vía oral la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) en una a dos horas y la ezetimiba en cuatro a 12 horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada vía oral en forma de tabletas con 10 mg.

Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del ß-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ß-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

En comparación con la administración en ayunas no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

Metabolismo:

Ezetimiba: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II) y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucu­rónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90% respectivamente del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del ­plasma con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

La simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el híga­do es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es su sitio primario de acción con la excreción subsecuente en la bilis. Por lo tanto la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica es baja.

Tras la inyección intravenosa del metabolito ß-hidro­xiácido su vida media fue de 1.9 horas en promedio.

Eliminación:

Ezetimiba: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas no hubo radiactividad detecta­ble en el plasma.

Simvastatina: Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido  excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años de edad se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con citosterolemia homocigótica.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

Ezetimiba: En ocho pacientes con enfermedad renal severa (promedio de depuración de creatinina £ 30 ml/min) después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos incluyendo ciclos­porina) la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Simvastatina: En un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvas­tatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratadas con ezetimiba.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

 

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Miopatía/rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) la simvastatina causa ocasionalmente miopatía manifestada por dolor hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que ZINTREPID contiene simvastatina el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4: Itraconazol ketoconazol eritromicina claritromicina telitromicina inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona particularmente con las dosis altas de ZINTREPID (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Otros medicamentos: Gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de niacina al día particularmente con las dosis altas de ZINTREPID (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

Ciclosporina particularmente con las dosis altas de ZINTREPID (véase Interacciones medicamentosas y
de otro género).

Amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): en un ensayo clínico que se está realizando se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.

Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben ZINTREPID 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que ­recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (véase ­Interacciones medicamentosas y de otro género).

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En los ensayos clínicos en los cuales se vigiló cuidadosamente a los pacientes y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan con ZINTREPID la incidencia de miopatía/ rabdomiólisis ha sido aproximadamente de 0.03% con 20 mg 0.08% con 40 mg y 0.4% con 80 mg diarios.

Por consiguiente:

1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID con itraconazol ketoconazol eritromicina claritro­micina telitromicina inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol ketoconazol eritromicina claritromicina o telitro­micina es inevitable se debe suspender la administración de ZINTREPID durante él. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor del CYP3A4 a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

2. El riesgo de miopatía aumenta cuando se usa simvas­tatina al mismo tiempo que gemfibrozil u otros fibratos; no se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimiba administrada con fibratos por lo que se debe evitar ese uso concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID y ciclosporina o más de 1 g de niacina al día la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de ZINTREPID en pacientes que reciben ciclosporina o niacina deben ser cuidadosamente valorados contra los riesgos de estas combinaciones medicamentosas y se debe tener precaución al empezar a administrar ZINTREPID a un paciente que ya está tomando ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro ­género).

4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID y amiodarona o verapamil la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de ZINTREPID y amiodarona o vera­pamil a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.

5. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID. Esos síntomas y/o una concentración de la cinasa de la creatina más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar ZINTREPID o en los que se aumenta la dosificación pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.

6. Muchos de los pacientes que han presentado rab­domiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

Enzimas hepáticas: En ensayos comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y sim-vastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Véase Reacciones secundarias y adversas)

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento a los tres meses de éste y después periódicamente (por ejemplo cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia.

Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes se debe suspender la administración del medicamento.

ZINTREPID se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa no se recomienda tratar con ZINTREPID a esos pacientes (véase Farmacocinetica y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fibratos por lo que no se recomienda la coadministración de ZINTRE­PID y fibratos (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La aterosclerosis es un proceso crónico y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

ZINTREPID está contraindicado durante el embarazo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis mutagénesis teratogénesis y sobre la fertilidad).

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto no se debe usar ZINTREPID en mujeres embarazadas que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas preñadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis mutagénesis terato­génesis y sobre la fertilidad).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID son excretados con la leche humana por lo que no se debe administrar ZINTREPID a mujeres que están amamantando.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

ZIN­TREPID (o la coadministración de ezetimiba y simvas­tatina equivalente a ZINTREPID) ha sido evaluado en ensayos clínicos en más de 3 800 pacientes. ZINTREPID fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID (n = 1 236) en tres ensayos controlados con placebo de diseño similar se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia entre 1 y 10%) relacionadas con el medicamento:

Trastornos gastrointestinales: Flatulencia

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjun­tivo: Mialgia.

Trastornos neurológicos: Cefalea.

Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con la ezetimiba durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal diarrea. Trastornos generales: Fatiga. Durante el uso post-comercia­lización se reportaron los siguientes eventos adversos: Trastornos de la piel y tejido subcutaneo: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash (raro ³ 1/10 000 < 1/1 000) y angioedema (muy raro < 1/10 000); Trastornos gastrointestinales: náusea (raro); pancreatitis (muy raro).

Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina durante los estudios clínicos y/o después de su salida al mercado: Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal estreñimiento diarrea dispepsia náusea vómito pancreatitis. Trastornos generales: Astenia. Trastornos hepáticos: Hepatitis/ictericia. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares miopatía rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Trastornos neurológicos: Mareo parestesia neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia prurito erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico síndrome lupoide polimialgia reumática dermatomiositis vasculitis trombocitopenia eosinofilia aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica artritis y artralgia urticaria fotosensi­bilidad fiebre rubefacción disnea malestar general.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

ZINTREPID es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2 2D6 2C8 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvas­tatina es metabolizada por la CYP3A4 pero no inhibe su actividad; por lo tanto no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis): itraconazol ketoco­nazol eritromicina claritromicina telitromicina Inhibi­dores de la proteasa del VIH nefazodona.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos (véase Precauciones generales Miopatía/Rabdomiólisis): gemfibrozil otros fibratos niacina (ácido nicotínico) (³ 1 g/día).

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina particularmente con dosis altas de ZINTREPID (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona o verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID y colestiramina.

Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y ZINTREPID 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: La administración concomitante de fenofi­brato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces respectivamente las concentraciones de ezetimiba total pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos no se recomienda la coadministración de ZINTREPID y fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes.

Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ZINTREPID (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis).

Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercoles­terolémicos 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarí­nicos. El tiempo de protrombina reportado como la “razón normalizada internacional” aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrom­bina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba pero no tuvo ningún efecto sobre su biodis­ponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) el promedio del ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n = 17).

En otro estudio un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos incluyendo ciclosporina tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En ensayos clínicos controlados sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALAT y/o la ASAT al triple o más del límite superior normal de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ZINTREPID. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos no se asociaron con colestasis y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento (véase Precauciones generales).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con ZINTREPID.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Ezetimiba: En los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena.

Simvastatina: En los estudios iniciales sobre carcinoge­nicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo el esófago y la unión anorrectal de la rata el ratón y el perro).

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares adenomas pulmonares
y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los humanos).

Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinoge­nicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal sin ninguna implicación para el humano.

Mutagénesis: ZINTREPID La combinación de ezetimi­ba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto ß-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo que incluye pruebas de mutagénesis microbiana mutagénesis en células de mamífero rompimiento del ADN de un solo filamento y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interac­ción entre la simvastatina o el ß-hidro­xiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

Reproducción:

Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora.

Desarrollo fetal: ZINTREPID. La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas preñadas no fue teratógena. En conejas preñadas se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1 000 mg/kg 146 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios basándose en el ABC0-24 h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológi­camente activa de la simvastatina fue 246 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios basándose en el ABC0-24horas.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad la función reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los testigos. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencia de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvas­tatina en ratas se ha mostrado que el tratamiento de ratas preñadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosificaciones de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m2 de superficie corporal) disminuye las concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID se debe tomar en una sola dosis al día en la noche con o sin alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas para ajustar la dosificación si es necesario.

Dosificación en los pacientes con hipercolestero­lemia familiar homocigótica: La dosificación de ZINTREPID recomendada en los pacientes con hiperco­lesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 ó 10/80 mg una vez al día en la noche. En esos pacientes ZINTREPID se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo LDL-aféresis) o si no se dispone de otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y farmacodinamia Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en niños.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmaco­dinamia Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min) las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución (véase Far­macocinetica y farmacodinamia Características en grupos especiales de pacientes.)

Coadministración con otros medicamentos:

ZINTREPID se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g o más de niacina al día la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20 mg/día (véase Precauciones generales miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ZINTREPID. En caso de una sobredosis se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1 000 mg/kg de ezetimiba y 1 000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1 000 mg/kg o más de ezetimiba y 1 000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 7 14 y 28 comprimidos de:

ZINTREPID® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg).

ZINTREPID® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg).

ZINTREPID® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg).

 

InformaciÓn complementaria

En los estudios clínicos controlados ZINTREPID disminuyó significativamente el colesterol total el C-LDL la Apo B los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas distintas de las HDL (C-no-HDL) y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria: En un estudio de 12 semanas multicéntrico dobleciego y controlado con placebo se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: Placebo 10 mg de ezetimiba 10 20 40 u 80 mg de simvastatina o ezetimiba y simvastatina coadminis­tradas equivalentes a ZINTREPID (10/10 10/20 10/40 ó 10/80 mg). En comparación con los pacientes que recibieron todas las dosis de simvastatina ZINTREPID disminuyó significa­tivamente el colesterol total el C-LDL la Apo B los triglicéridos el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva. Los efectos de ZINTREPID sobre el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Un mayor análisis mostró que ZINTREPID aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo (véase la tabla 1).

 

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En un estudio de diseño similar los resultados de todos los parámetros de los lípidos concordaron generalmente con éstos. En un análisis conjunto de estos dos estudios la respuesta de los lípidos al ZINTREPID fue similar en los pacientes con concentraciones de los triglicéridos mayores o menores de 200 mg/dl.

En un estudio multicéntrico doble-ciego comparativo de 23 semanas de duración 710 pacientes con cardiopatía coronaria o con equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria (según la definición de las guías ATP III del programa de educación sobre el colesterol de Estados Unidos) y con 130 mg/dl o más de C-LDL fueron distribuidos al azar en cuatro grupos de tratamiento: Ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporciones equivalentes a ZINTREPID (10/10 10/20 ó 10/40) o 20 mg diarios de simvastatina. A los pacientes cuyo C-LDL no disminuyó a menos de 100 mg/dl se les aumentó la dosis de simvastatina a intervalos de seis semanas hasta un máximo de 80 mg diarios.

A la semana 5 las disminuciones del C-LDL obtenidas con ZINTREPID 10/10 10/20 ó 10/40 fueron significativa­mente mayores que las obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina sola. Además en la semana 5 el número  de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL fue significativamente mayor con ZINTREPID 10/10 10/20 ó 10/40 que con 20 mg diarios de simvastatina (véase la tabla 2). Los resultados obtenidos en la semana 5 en la disminución del C-LDL y en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL concordaron con los resultados obtenidos al final del estudio (semana 23).

 

 

En un estudio de ajuste forzado de la dosificación multicéntrico doble-ciego de 24 semanas de duración 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no habían alcanzado el objetivo de concentración de C-LDL del ATP III del programa de educación sobre el colesterol de Estados Unidos fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de ZINTREPID (10/10 y 10/20) ó 10 mg diarios de atorvastatina.

En los tres grupos de tratamiento la dosificación de la estatina se ajustó a intervalos de seis semanas hasta llegar a 80 mg diarios. En todas las etapas de comparación preestablecidas ZINTREPID disminuyó el C-LDL más que la atorvastatina (tabla 3).

 

  

En un estudio doble-ciego controlado con placebo de ocho semanas de duración se distribuyó al azar a 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con simvastatina y no habían alcanzado la meta de concentración de C-LDL del programa de educación sobre el colesterol de Estados Unidos (2.6 a 4.1 mmol/l [100 a 160 mg/dl] dependiendo de sus características iniciales) para añadirles 10 mg diarios de ezetimiba o un placebo a su tratamiento con simvastatina.

De los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL con la simvastatina sola (aproximadamente 80%) los que sí la alcanzaron al final del estudio fueron significativamente más entre los que recibieron la simvastatina más la ezetimiba (76%) que entre los que recibieron la simvastatina más el placebo (21.5%).

También fueron significativamente diferentes los porcentajes de disminución del C-LDL que se obtuvieron (27% con simvastatina más ezetimiba y 3% con simvastatina más el placebo).

Además la coadministración de ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total la Apo B y los triglicéridos en comparación con la coadministración del placebo.

En un estudio multicéntrico doble-ciego de 24 semanas 214 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de tres meses y con 20 mg diarios de sim­vastatina durante un mínimo de seis semanas y que  tenían un promedio de C-LDL de 93 mg/dl fueron distribuidos al azar para recibir 40 mg diarios de simvastatina o los ingredientes activos de ZINTREPID 10/20 coad­ministrados por separado.

ZINTREPID 10/20 fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para disminuir el C-LDL (-21% y 0% respectivamente) el colesterol total (-14% y -1% respectivamente) la Apo B (-14% y -2% respectivamente) y el colesterol no-HDL (-20% y -2% respectivamente) más allá de las disminuciones obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina.

El tipo de tiazolidinediona no afectó los resultados. Los resultados relativos al C-HDL y a los triglicéridos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento.

Ezetimiba: En dos estudios multicéntricos de 12 semanas doble-ciego y controlados con placebo en 1 719 pacientes con hipercolesterolemia primaria la ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total (13%) el C-LDL (19%) la Apo B (14%) y los triglicéridos (8%) y aumentó el C-HDL (3%) significativamente en comparación con el placebo.

El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad sexo raza y concentración inicial.

Además la ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A D y E ni sobre el tiempo de protrombina ni alteró la producción de corticosteroides.

Simvastatina: ZINTREPID contiene simvastatina. En dos extensos ensayos clínicos comparativos con un placebo el Estudio Escandinavo sobre la supervivencia con simvastatina (n = 4 444 pacientes) y el Estudio de Protección Cardiaca (n = 20 536 pacientes) se determinaron los efectos del tratamiento con simvastatina en pacientes con alto riesgo de sufrir eventos coronarios por cardiopatía coronaria preexistente diabetes enfermedad vascular periférica o antecedentes de apoplejía o de otras enfermedades cerebrovasculares.

Se demostró que la simvastatina redujo la mortalidad ­total porque disminuyó las muertes por cardiopatía coronaria el riesgo de infarto del miocardio no mortal y de apoplejía y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria. No se ha determinado el aumento del beneficio de ZINTREPID sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá del producido por la simvastatina sola.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio doble-ciego y con distribución al azar de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica y se analizaron los datos de un subgrupo de 14 pacientes que recibieron 40 mg de simvastatina desde el principio. El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg en cinco pacientes disminuyó 13% la concentración de C-LDL que tenían bajo el tratamiento con 40 mg. La coadministración de ezetimiba y simvastatina a dosis equivalentes a las de ZINTREPID (10/40 y 10/80 n=9) disminuyó 23% la concentración de C-LDL obtenida con 40 mg de ezetimiba sola.

En los pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina equivalentes a ZINTREPID 10/80 (n=5) disminuyó 29% la concentración de C-LDL que tenían inicialmente con 40 mg diarios de simvastatina sola.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

 

LEYENDAS DE PROTECCION:

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Tel: 5728-4422

 

Reg. Núm. 126M2004 S. S. A. IV

HEAR-04363102224/RM2004