Zovirax® i.v.                                   

Solución inyectable

(Aciclovir)              

                                         

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Aciclovir sódico equivalente a...... 250 mg
de aciclovir

Excipiente c.s.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ZOVIRAX® I.V. para infusión está indicado para el tratamiento de infecciones por herpes simple para profilaxis de infecciones por herpes simple en pacientes inmunocomprometidos para tratamiento de infecciones por varicela zoster para tratamiento de infecciones neonatales por herpes simple y en la profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes con trasplante de médula ósea. ZOVIRAX® I.V. a dosis altas reduce la incidencia y retrasa el inicio de la infección por CMV. Cuando la dosis alta de ZOVIRAX® I.V. es seguida por 6 meses de tratamiento con dosis altas de ZOVIRAX® oral se reducen también la mortalidad y la incidencia de viremia.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: En adultos la vida media plasmática final de aciclovir después de la administración para infusión I.V. es de aproximadamente 2.9 horas. La mayor parte del fármaco se excreta sin alteración por el riñón. La depuración renal de aciclovir es sustan­cialmente mayor que la de creatinina lo cual indica que la secreción tubular además de la filtración glomerular contribuye a la eliminación renal del fármaco.

La 9-carboximetoxi­metilguanidina es el único metabolito significativo del aciclovir y da cuenta de aproximadamente el 10-15% de la dosis excretada en orina. Cuando se administra aciclovir una hora después de haber administrado un gramo de probenecid la vida media terminal y el área bajo la curva de concentración plasmática se extienden en un 18 y 40 % respectivamente.

En adultos las concentraciones plasmáticas pico del estado estable (Cmáx) después de una infusión de una hora de 2.5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg y 15 mg/kg fueron de 22.7 µM (5.1 µg/ml) 43.6 µM (9.8 µg/ml) 92 µM (20.7 µg/ml) y 105 µM (23.6 µg/ml) respectivamente.

Los niveles mínimos correspondientes (Cmín) 7 horas después fueron 2.2 µM (0.5 µg/ml) 3.1 µM (0.7 µg/ml) 10.2 µM (2.3 µg/ml) y 8.8 µM (2.0 µg/ml) respectivamente. En niños mayores de un año de edad se observaron niveles pico (Cmáx) y mínimos (Cmín) similares cuando una dosis de 250 mg/m2 se sustituyó por 5 mg/kg y una dosis de 500 mg/m2 fue sustituida por 10 mg/kg. En neonatos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg administrada por infusión en un periodo de una hora cada 8 horas se encontró que la Cmáx era de 61.2 µM (13.8 µg/ml) y la Cmín era de 10.1 µM (2.3 µg/ml). La vida media plasmática final en estos pacientes fue de 3.8 horas. En ancianos la depuración corporal total disminuyó conforme aumentaba la edad en asociación con disminuciones de la depuración de creatinina aunque hay poco cambio en la vida media plasmática final.

En pacientes con insuficiencia renal crónica se encontró que la vida media era de 19.5 horas. La vida media promedio de aciclovir durante la hemodiálisis fue de 5.7 horas. Los niveles plasmáticos de aciclovir disminuyeron aproximadamente 60% durante la diálisis.

Los niveles en líquido cefalorraquídeo son aproximadamente 50% de los niveles plasmáticos correspondientes. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9 a 33%) y no se anticipan interacciones medicamentosas que involucren desplazamiento del sitio de unión.

Farmacodinamia: El aciclovir es un análogo nucleósido de purina sintético con actividad inhibitoria in vitro e in vivo contra virus de herpes humanos incluyendo los virus del herpes simple (HSV) tipos 1 y 2 virus varicela zoster (VZV) virus Epstein Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV).

En cultivo celular el aciclovir tiene la más alta actividad antiviral contra HSV-1 seguido por (en orden ­decreciente de potencias) HSV-2 VZV EBV y CMV.

La actividad inhibitoria de aciclovir al HSV-1 HSV-2 VZV y EBV es altamente selectiva.

La enzima timidina cinasa (TK) de células normales no infectadas no la utiliza aciclovir de manera efectiva como sustrato de aquí que su toxicidad contra células huésped de mamíferos es baja; sin embargo la TK codificada por HSV VZV y EBV convierte al aciclovir en monofosfato de aciclovir un análogo nucleósido que después es transformado en difosfato y por último en trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato interfiere con la DNA polimerasa viral e inhibe la replicación de DNA viral con la resultante terminación de la cadena después de su incorporación al DNA viral.

Los tratamientos prolongados o repetidos de aciclovir en individuos gravemente inmunocomprometidos puede dar como resultado la selección de cepas de virus con sensibilidad reducida al aciclovir que podrían no responder al tratamiento continuo con este medicamento. A todos los pacientes se les debe advertir para asegurarse que eviten la potencial transmisión del virus particularmente cuando están presentes lesiones activas.

 

CONTRAINDICACIONES:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir y valaciclovir.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

La dosis de ZOVIRAX® I.V. para infusión debe ajustarse en pacientes con daño de la función renal con el fin de evitar la acumulación de aciclovir en el organismo (véase Dosis en daño renal).

En pacientes que reciben ZOVIRAX® I.V. para infusión a dosis altas (por ejemplo encefalitis herpética) se deben tomar medidas especiales en relación a la función renal en particular cuando los pacientes se encuentran deshidratados o tienen cualquier grado de daño renal.

ZOVIRAX® I.V. para infusión una vez reconstituido tiene un pH de 11.0 y no debe administrarse por vía oral.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Un registro poscomercialización de aciclovir ha documentado los resultados de embarazos en mujeres expuestas a cualquier formulación de ZOVIRAX®. Los hallazgos no encuentran un incremento en el número de defectos al nacimiento entre sujetos expuestos a ZOVIRAX® comparados con la población general cualquier defecto al nacimiento no mostró un patrón consistente o único que sugiriera una causa común.

El uso de ZOVIRAX® I.V. para infusión debe considerarse únicamente cuando los beneficios potenciales son mayores a la posibilidad de riesgos desconocidos.

Lactancia: Después de la administración oral de 200 mg de aciclovir 5 veces al día se ha detectado aciclovir en la leche materna humana en concentraciones que varían de 0.6 a 4.1 veces la correspondiente a los niveles plasmáticos. Estos niveles expondrían potencialmente a los lactantes a dosis de aciclovir de hasta 0.3 mg/kg de peso corporal/día. Por lo tanto debe tenerse precaución si se va a administrar ZOVIRAX® a mujeres durante la lactancia.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las categorías de frecuencia asociadas con los eventos adversos que aparecen a continuación son estimadas. Para la mayor parte de los eventos adversos no están disponibles los datos para estimar la incidencia. Adicionalmente la incidencia de los eventos adversos varía en relación con la indicación. Se ha diseñado la siguiente forma para clasificar los eventos adversos en términos de frecuencia: muy comunes ³ 1/10; comunes ³ 1/100 y £ 1/10 no comunes ³ 1/1 000 y < 1/100 raros ³ 1/10 000 y < 1/1 000 y muy raros < 1/10 000.

Alteraciones hematológicas y linfáticas:

No comunes: reducción en índices hematológicos (anemia trombocitopenia leucopenia).

Alteraciones del sistema inmune:

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso:

Muy raras: cefalea mareos agitación confusión temblor fino ataxia disartria alucinaciones síntomas psicóticos convulsiones somnolencia encefalopatía coma.

Los eventos antes descritos se observan usualmente en casos médicamente complicados.

Alteraciones vasculares:

Comunes: flebitis.

Alteraciones respiratorias torácicas y ­mediastinales:

Muy raras: disnea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea vómito.

Muy raras: diarrea dolor abdominal.

Alteraciones hepatobiliares:

Comunes: incremento reversible de enzimas hepáticas.

Muy raras: incrementos reversibles en bilirrubina ictericia hepatitis.

Alteraciones de piel y tejidos subcutáneos:

Comunes: prurito urticaria rashes (incluye fotosensibilidad).

Muy raros: angioedema.

Alteraciones renales y urinarias:

Comunes: incremento en la urea y la creatinina.

Se cree que los rápidos aumentos en la urea y la creatinina sanguíneas están relacionados con las concentraciones máximos niveles en plasma y el estado de hidratación de los pacientes. Para evitar este efecto el aciclovir I.V. no debe ser administrado en "bolo" sino en infusión lenta en un periodo mínimo de una hora.

Muy raros: daño renal insuficiencia renal aguda.

Se debe mantener hidratación adecuada. El daño renal usualmente responde rápidamente a la rehidratación del paciente y/o al retiro o disminución del aciclovir.

Alteraciones generales y del sitio de administración:

Muy raras: fatiga fiebre reacciones inflamatorias locales.

Las reacciones inflamatorias locales algunas veces ocasionan lesiones en la piel donde se infiltró accidentalmente el aciclovir al tejido extracelular.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han identificado interacciones clínicamente significativas. Aciclovir se elimina principalmente por la orina sin cambios a través de la secreción de la vía activa tubular renal. Cualquier tipo de fármacos administrados de manera concomitante que compitan con este mecanismo pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del aciclovir.

El probenecid y la cimetidina incrementan el ABC de aciclovir por este mecanismo y disminuye el aclaramiento renal del aciclovir. Sin embargo no se requiere ajustar la dosis debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.

De manera similar se ha demostrado que cuando se coadministra aciclovir y el metabolito inactivo de mofetil de micofenolato un agente inmunosupresor utilizado en pacientes con trasplante aumenta en plasma las concentraciones en ABCs de ambos fármacos.

Se requiere de cuidado (con monitoreo para cambios en la función renal) si se administra ZOVIRAX® I.V. intravenoso con fármacos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por ejemplo ciclosporina tacrolimus).

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Véase Reacciones secundarias y adversas.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: Los resultados de un amplio rango de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que aciclovir es poco probable que tenga un riesgo genético para el hombre.

Carcinogenicidad: No se encontró que aciclovir fuera carcinogénico en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Teratogenicidad: La administración sistémica de aciclovir en pruebas estándares internacionalmente aceptadas no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos en conejos ratas o ratones.

En pruebas no estandarizadas en ratas se observaron anormalidades fetales después de producir toxicidad materna por dosis altas subcutáneas; la relevancia clínica de estos hallazgos se desconoce.

Fertilidad: En la espermatogénesis se han reportado efectos adversos reversibles asociados con la toxicidad global en ratas y perros sólo a dosis de aciclovir que exceden por mucho las dosis utilizadas terapéuticamente. Estudios de dos generaciones en ratones no revelaron ningún efecto del aciclovir (administrado por vía oral) sobre la fertilidad.

No hay experiencia del efecto de ZOVIRAX® I.V. en la fertilidad humana en la mujer. Se ha demostrado que tabletas de ZOVIRAX® no tienen un efecto definitivo en la cuenta morfología o motilidad de los espermatozoides en el hombre.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa mediante infusión lenta.

Adultos: Los pacientes obesos deben ser dosificados a la dosis recomendada para adultos utilizando el peso corporal ideal independientemente del peso actual. Herpes simple (excepto encefalitis herpética) o varicela zoster infusiones en dosis de 5 mg/kg cada 8 horas.

En pacientes inmunocomprometidos con infecciones por varicela zoster o pacientes con encefalitis herpética se les debe administrar ZOVIRAX® I.V. para infusión en dosis de 10 mg/kg peso cada 8 horas cuando no haya insuficiencia renal.

Para profilaxis por citomegalovirus en casos de trasplante de médula ósea administrar 500 mg/m² cada 8 horas con duración del tratamiento que va desde 5 días del trasplante hasta 30 días después del mismo.

Dosis en niños: La dosis en niños entre 3 meses y 12 años se calcula con base al área de superficie corporal cada 8 horas.

En niños con herpes simple (excepto encefalitis herpética) o infecciones por varicela zoster se les debe administrar ZOVIRAX® I.V. para infusión en dosis de 250 mg por metro cuadrado de superficie corporal cada 8 horas.

En niños inmunocomprometidos con infecciones por varicela zoster o niños con encefalitis herpética debe administrarse en dosis de 500 mg por metro de superficie corporal cada 8 horas si no está alterada la función renal. En los niños con insuficiencia renal se debe modificar la dosis de acuerdo con el grado de insuficiencia.

Datos limitados sugieren que en la profilaxis de la infección por citomegalovirus en niños con edad superior a 2 años quienes han sido trasplantados de médula ósea se puede administrar dosis de adulto.

Dosis en neonatos: La dosis en neonatos se calcula con base en el peso corporal. A los neonatos con infecciones por herpes simple se les debe administrar en dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

Dosis en ancianos: En ancianos la depuración corporal total de aciclovir disminuye paralelamente con la depuración de creatinina.

Deberá reducirse la dosis cuando se encuentren alteraciones en la depuración de creatinina.

Dosis en insuficiencia renal: Se sugieren los siguientes ajustes en la dosis.

 

 

El tratamiento por lo general dura 5 días pero esto se puede ajustar de acuerdo con la condición del paciente y la respuesta a la terapia. El tratamiento para la encefalitis herpética y las infecciones neonatales por herpes simple por lo general dura 10 días.

La duración de la administración profiláctica de ZOVIRAX® I.V. está determinada por la duración del periodo de riesgo.

Administración: La infusión debe administrarse lentamente en un periodo mínimo de una hora.

Diluyente recomendado: Se recomienda utilizar agua inyectable o cloruro de sodio (0.9%) para obtener una solución que contenga 25 mg de aciclovir/ml. Se sugiere un volumen de 10 ml de diluyente para las ampolletas de 250 mg.

Recomendaciones para su reconstitución: El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 11. La administración es mediante infusión intravenosa lenta en un periodo de una hora.

Después de la reconstitución de ZOVIRAX® I.V. éste debe administrarse mediante bomba de infusión. En el caso de los niños y neonatos es aconsejable mantener
el volumen de infusión a un mínimo recomendándose que la dilución se haga en base a 4 ml de solución reconstituida (10 mg de aciclovir) agregados a 20 ml de líquido de infusión.

Una vez reconstituida la solución es estable durante un periodo de hasta 12 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C.

No se incluyen preservativos antimicrobianos por lo que la reconstitución y dilución deben llevarse a cabo en condiciones de completa asepsia.

Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis de aciclovir intravenoso ha provocado elevaciones de creatinina sérica nitrógeno ureico en sangre y subsecuente falla renal. Los efectos neurológicos incluyendo confusión alucinaciones agitación convulsiones y coma se han descrito en asociación con sobredosis.

Manejo: La hemodiálisis pudiera reforzar de manera significativa la eliminación del aciclovir de la sangre y puede por lo tanto considerarse como una opción de manejo en el caso de sobredosis sintomática.

 

PRESENTACIÓN:

Caja con 5 frascos ámpula con 250 mg de liofilizado.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Si
no se administra todo el producto deséchese el
sobrante. No se administre si la solución no es transparente si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Glaxosmithkline México S. A. de C. V.

Reg. Núm. 183M83 S. S. A. IV