Trileptal®    

       

Suspensión                                                       

(Oxcarbazepina)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Oxcarbazepina...................................... 6 g

Vehículo c.b.p. 100 ml.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia (excepto ausencias).

Antiepiléptico (para el tratamiento de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias y de las crisis parciales con o sin generalización secundaria.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Características generales:

Absorción: La oxcarbazepina es absorbida rápidamente al menos en 95% a partir del tracto gastrointestinal cuando es administrado como jarabe. El fármaco sufre una reducción rápida del tracto gastrointestinal cuando es administrado como jarabe. El fármaco sufre una reducción rápida y casi completa dando lugar al metabolito farmacológicamente activo 10 11-dihidro-10-hidroxi-carbamazepina (derivado monohidroxi MHD) que alcanza concentraciones plasmáticas varias veces superiores que las del fármaco inalterado.

Con respecto a la cantidad disponible de MHD sistemática las tabletas y el jarabe fueron bioequivalentes a un estudio comparativo.

Distribución: Tan sólo una pequeña fracción (40%) del metabolito activo MHD se fija a proteínas séricas principalmente albúmina. El volumen de distribución es de 0.7 a 0.8 l/kg (MHD).

Debido a la rápida reducción metabólica las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina administradas en forma de jarabe en adultos la concentración media (nivel plasmático) máxima del metabolito MHD es de 20 mmol/l (5.14 mg/g que se alcanzan dentro de las 4 primeras horas).

Biotransformación: La oxcarbazepina es extensamente metabolizada en los seres humanos. Menos del 1% de la dosis se excreta inalterada por la orina. El fármaco es reducido rápidamente al MHD farmacológicamente activo que es el principal metabolito. Otros metabolitos de menor importancia son conjugados directos de glucurónidos y sulfatos de oxcarbazepina y el metabolito 10 11-dihidro-10 11-dihidroxi.

Eliminación: La vida media de eliminación del MHD en el plasma humano es de 9 horas por término medio tras una dosis oral única de oxcarbazepina en forma de tabletas; no hay diferencia depués de la administración en forma de jarabe.

Tras dosis orales repetidas de oxcarbazepina no cambia la farmacocinética del fármaco inalterado y su metabolito activo indicando con ello la ausencia de características de autoinducción y acumulación.

La excreción de la oxcarbazepina del cuerpo humano es completa. Más del 95% de una dosis aparece en la orina en el plazo de 10 días principalmente en forma de metabolitos. Las formas libres y conjugadas de MHD son responsables de alrededor del 60% de los compuestos de la excreción renal y de los metabolitos conjugados de menor importancia en una cantidad alrededor de 5-15% cada uno.

Características en los pacientes:

En niños y adolescentes con epilepsia: Dosis diarias de 1.2 a 2.0 mg de oxcarbazepina administrada como jarabe producen los niveles mínimos y máximos del metabolito MHD en estado estacionario comparables a los obtenidos con las tabletas.

El radio de Cmáx/Cmin y la fluctuación de referencia no fue significativamente diferente durante el tratamiento con tabletas o el jarabe. La biodisponibilidad del MHD durante la terapia con el jarabe fue alrededor del 10% más alta en comparación con las tabletas.

En pacientes de edad avanzada las concentraciones plasmáticas máximas y las ABC de MHD son significativamente mayores que en sujetos más jóvenes lo cual puede ser debido a un ligero descenso en la función renal. No son necesarias recomendaciones especiales en cuanto a las dosis puesto que las dosis terapéuticas se establecen individualmente. La cinética de la oxcarbazepina y el MHD no han sido estudiadas hasta ahora en pacientes con insuficiencia hepática. Una insuficiencia renal moderada influye poco en el perfil plasmático del MHD y la oxcarbazepina. Sin embargo debido a los niveles plasmáticos de MHD conjugado significativamente aumentados que pueden dar lugar a niveles más altos de MHD libres en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) las dosis de oxcarbazepina deberían reducirse a la mitad aproximadamente.

Propiedades farmacodinámicas: En estudios farmacológicos en animales tanto la oxcarbazepina como el MHD demostraron ser anticonvulsivos potentes y eficaces indicando eficacia terapéutica principalmente contra las crisis tonicoclónicas parciales y generalizadas. Aunque todavía no se conoce en detalle el mecanismo de acción exacto de la mayoría de los antiepilépticos se puede suponer que los fármacos de este tipo producen su efecto alterando la actividad de los mediadores básicos de la excitabilidad neuronal es decir a nivel cerebral los canales iónicos dependientes del voltaje y los controlados por neurotransmisores.

Según hallazgos recientes la oxcarbazepina y el MHD pueden producir su actividad anticonvulsiva mediante el bloqueo a nivel cerebral de los canales de sodio dependientes del voltaje.

En cultivos celulares de neuronas de ratón ambos compuestos a concentraciones terapéuticas limitan las constantes descargas repetidas de potenciales de acción dependientes de sodio de alta frecuencia; un efecto que puede contribuir a bloquear la propagación de las crisis a partir de un foco epiléptico.

Además las pruebas obtenidas mediante un ensayo in vitro con cortes de hipocampo de rata sugieren que la actividad antiepiléptica del MHD racémico y sus dos enantiómeros depende también de los canales de potasio.

 

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al componente de la fórmula. Bloqueo auriculoventricular.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

TRILEPTAL® sólo deberá administrarse bajo control médico.

Durante el tratamiento con TRILEPTAL® puede producirse un descenso del sodio sérico. Por ello se recomienda medirlo antes de iniciar el tratamiento y después a intervalos regulares. Se vigilará estrechamente a los enfermos con niveles bajos de sodio sérico y a los que sean tratados con diuréticos. Si durante el tratamiento se observaron descenso de leucocitos o plaquetas el paciente y la cuenta sanguínea se deben monitorear frecuentemente.

Dejará de darse TRILEPTAL® si se manifiesta cualquier síntoma de una depresión significativa de la medula ósea. Si se manifiestan signos y síntomas que indiquen reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson) se retirará TRILEPTAL® inmediatamente. Se informará a los pacientes sobre los signos tóxicos precoces de las reacciones arriba mencionadas por ejemplo fiebre exantema lesiones bucales hematomas púrpura. Se les aconsejará que consulten al médico inmediatamente cuando aparezcan estas reacciones. Los pacientes con insuficiencia renal hepática o cardiaca y los de edad avanzada serán cuidadosamente controlados ya que corren un riesgo mayor de sufrir reacciones adversas. La oxcarbazepina tiene un menor potencial de inducción enzimática que la carbamazepina.

Si a los pacientes que están recibiendo politerapia se les retiran la carbamazepina u otros antiepilépticos con propiedades inductoras de enzimas y son reemplazados por TRILEPTAL® habrá que controlar las concentraciones séricas del antiepiléptico concomitante para evitar una posible toxicidad; puede ser necesario reducir la dosis de la comedicación antiepiléptica. Al igual que con otros antiepilépticos se evitará la interrupción brusca del tratamiento con TRILEPTAL®. La dosificación se disminuirá gradualmente para reducir el riesgo de precipitar crisis epilépticas es decir exacerbación de las crisis o estado de mal epiléptico.

Si hay que dejar de dar TRILEPTAL® repentinamente por ejemplo debido a reacciones adversas graves la transición a otro antiepiléptico se realizará bajo la protección de un fármaco apropiado (por ejemplo diazepam I.V. o rectal; fenitoína i.v.) y con una estrecha vigilancia.

Cuando los pacientes que son alérgicos a la carbamazepina pasan a ser tratados con oxcarbazepina habrá que tener precaución dado que en algunos pacientes se ha reportado alergia cruzada. Esto se debe probablemente a la similitud estructural entre ambos fármacos.

Debido a un posible efecto sedante sinérgico los pacientes tratados con TRILEPTAL® deberán abstenerse de consumir alcohol.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La capacidad reproductiva en las ratas no se vio afectada por la oxcarbazepina a dosis de hasta 150 mg/kg inclusive la fertilidad masculina y femenina el transcurso de la gestación ni la lactancia. La oxcarbazepina estuvo exenta de actividad teratogénica en ratones y conejos. Sin embargo en un estudio de rata la oxcarbazepina mostró teratogenicidad dosis-dependiente con dosis de 300 a 1 000 mg/kg al día y esto fue asociado con toxicidad materna y embriofetal de potencial teratogénico. Estuvo un poco retrasado el crecimiento prenatal y/o posnatal de las crías de roedores a dosis que causaban toxicidad materna. Las dosis tóxicas para las madres así como las embriotóxicas tanto de oxcarbazepina como de MHD en ratas se asociaron con síntomas de disminución en la implantación.

Las mujeres epilépticas embarazadas deberán ser tratadas con particular cuidado.

Si pacientes que reciben TRILEPTAL® quedan embarazadas o si el problema de iniciar el tratamiento con TRILEPTAL® se plantea durante el embarazo habrá que valorar cuidadosamente los beneficios potenciales del fármaco frente a sus posibles riesgos sobre todo durante los tres primeros meses del embarazo.

La oxcarbazepina y su metabolito activo atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas neonatales y maternas de MHD fueron similares en su caso.

Si la medicación es absolutamente necesaria y no existe otra alternativa más segura se administrará la dosis de TRILEPTAL® más baja posible.

Es conocido el déficit de ácido fólico que se produce durante el embarazo y se ha reportado que los antiepilépticos agravan dicho déficit el cual puede contribuir a la mayor incidencia de defectos de nacimiento entre niños de mujeres epilépticas tratadas. Por tanto se ha recomendado el aporte suplementario de ácido fólico antes del embarazo y durante el mismo. La deficiencia de vitamina B12 deberá excluirse o tratarse.

Empleo durante la lactancia. Por regla general se evaluarán a conciencia los riesgos y beneficios de tomar medicamentos durante la lactancia.

La oxcarbazepina y su metabolito activo pasan a la leche materna. Se ha comprobado que la relación de la concentración en la leche y el plasma es de 0.5 para ambos.

No se tiene experiencia para evaluar la seguridad de TRILEPTAL® durante la lactancia. No puede excluirse la posibilidad de efectos indeseados en el lactante. Por ello se recomienda finalizar la lactancia y observar cuidadosamente al lactante para detectar posibles efectos tóxicos por ejemplo somnolencia excesiva.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas de TRILEPTAL® suelen ser de naturaleza leve o pasajera y se producen ante todo al principio del tratamiento. Remiten ordinariamente al proseguir la medicación. Los efectos indeseados más comunes que se han reportado durante la fase inicial de determinación de la dosis son reacciones del SNC como cansancio vértigo somnolencia y cefalea.

Sistema nervioso central y periférico: A menudo: cansancio. En ocasiones: mareo/vértigo somnolencia cefalea ataxia temblor trastornos de la memoria y la concentración alteración del sueño trastornos visuales parestesias. Raramente: labilidad psíquica tinnitus depresión ansiedad.

Tracto gastrointestinal: En ocasiones: trastornos gastrointestinales por ejemplo náusea vómito diarrea.

Reacciones de hipersensibilidad: En ocasiones: eritema. En casos aislados: reacciones alérgicas serias inclusive el síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema cardiovascular: Raramente: hipotensión.

Hígado: Raramente: aumento de las enzimas hepáticas por ejemplo transaminasas fosfatasa alcalina.

Otros: En ocasiones: aumento de peso disminución de la libido menstruación irregular edema hiponatremia y osmolaridad plasmática reducida debido a un efecto similar al de la vasopresina que conducen en raros casos a intoxicación acuosa acompañada de letargo vómitos cefalea confusión mental anomalías neurológicas. Raramente: pérdida de peso. Además en los niños (que reciben politerapia): agresividad fiebre (de origen desconocido).

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Por motivos teóricos (una relación estructural con los antidepresivos tricíclicos) no se recomienda el empleo de TRILEPTAL® en asociación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO); antes de administrar TRILEPTAL® se interrumpirá la administración de IMAO durante un mínimo de 2 semanas o más si la situación clínica lo permite.

Debido a la escasa afinidad con las proteínas por el metabolito activo el derivado 10-monohidroxi (MHD) el riesgo de que la oxcarbazepina interaccione con otros fármacos por desplazamiento de sus sitios de unión es bajo. La principal vía metabólica de la oxcarbazepina y su metabolito activo MHD no depende del sistema enzimático por otro agente tendrá poco efecto sobre la farmacocinética de la oxcarbazepina y su metabolito activo. En el ser humano la oxcarbazepina no induce de modo apreciable las enzimas que la controlan ni influye sobre la tasa de eliminación de su metabolito activo MHD. Además en estudios clínicos y farmacocinéticos con oxcarbazepina y antipirina y oxcarbazepina y warfarina se demostró que el fármaco tiene menos potencial de inducción enzimática que la carbamazepina. Sin embargo las concentraciones plasmáticas de estrógeno y progestágeno pueden descender en las mujeres que toman anticonceptivos orales en comedicación con TRILEPTAL® lo cual puede originar hemorragias intermenstruales y una posible pérdida de eficacia anticonceptiva. Se tomarán en consideración métodos anticonceptivos alternativos. Asimismo en un estudio con voluntarios sanos se redujo significativamente la disponibilidad sistémica de felodipino. Se llevaron a cabo otros estudios con un número limitado de voluntarios sanos o pacientes con epilepsia que tomaban TRILEPTAL® (tabletas) junto con los siguientes fármacos inhibidores enzimáticos: cimetidina eritromicina dextropropoxifeno viloxazina verapamilo. No se observaron interacciones clínicas relevantes. Las concentraciones de fenitoína y ácido valproico en estado estacionario se elevaron al sustituir carbamazepina por oxcarbazepina.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En ocasiones: descenso del recuento leucocitario (fluctuante pasajero). Raramente: trombocitopenia pancitopenia. Si durante el tratamiento se observan recuentos bajos o disminuidos de leucocitos o plaquetas se vigilará estrechamente al paciente y a su cuadro hemático completo.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Un tratamiento de seis meses con oxcarbazepina en ratas provocó alteraciones renales morfológicas proporcionales a las dosis inclusive lesiones epiteliales dilatación tubular y fibrosis glomerular particularmente en los animales machos.

Los túbulos corticales dilatados contenían gotitas y gránulos de hialina. La formación de este material en el riñón es un hallazgo corriente en las ratas macho y quizás estuvo incrementado en este estudio por la oxcarbazepina como consecuencia de una carga metabólica exagerada tras la estimulación hepática.

Se supone una causa similar para la mayor incidencia de nefropatía progresiva en ratas tratadas hasta durante dos años con una dosis aproximada de 250 mg/kg de oxcarbazepina como consecuencia de una carga metabólica exagerada tras la estimulación hepática.

Los riñones de ratas tratadas con el metabolito MHD hasta durante 6 meses no se vieron afectados.

En los perros no fue inducido ningún efecto renal por la oxcarbazepina ni el MHD.

Dado que en el ser humano predomina el metabolito activo MHD se estima como muy escaso el riesgo de nefropatía inducida por la oxcarbazepina.

Las ratas y los ratones mostraron un ligero aumento dependiente de la dosis en la incidencia de los tumores hepáticos tras dos años de tratamiento con oxcarbazepina. Se detectaron hepatomas benignos en ratas y ratones de ambos sexos mientras que la presencia de carcinomas hepatocelulares se limitó a las ratas hembra.

Por analogía con el fenobarbital se ha sugerido que la inducción del enzima hepática citocromo P-450 y la estimulación asociada del crecimiento de las células hepáticas en los roedores es la causa más probable de este fenómeno.

Puede excluirse cualquier mecanismo genotóxico que induzca un incremento tumoral puesto que todos los estudios de mutagenecidad inclusive los relativos a las aberraciones cromosómicas dieron resultados negativos.

En conjunto el aumento de los tumores hepáticos observado con oxcarbazepina se supone específico de los roedores y sin relevancia para los seres humanos. Además el metabolismo de la oxcarbazepina es bastante diferente en los animales de experimentación y en los humanos en el sentido de que la reducción enzimática que da como resultado el metabolito MHD es tan sólo una vía de poca importancia en los roedores.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

TRILEPTAL® es adecuado tanto para aplicarlo en régimen monoterápico como en combinación con otros antiepilépticos.

El tratamiento con TRILEPTAL® en régimen monoterápico y politerápico se instituirá paulatinamente y la posología se adaptará a las necesidades individuales del paciente. La dosis se reducirá a la mitad en pacientes con insuficiencia renal grave.

Adultos:

Monoterapia: La dosis inicial será de 300 mg al día. Con concentraciones de 600 a 1 200 mg diarios se observan buenos resultados terapéuticos y la mayoría de los pacientes responden con 900 mg al día.

Politerapia (en pacientes con epilepsia grave y en casos refractarios al tratamiento): La dosis inicial será de 300 mg diarios que se aumentará gradualmente hasta obtener una respuesta óptima. La dosis de mantenimiento oscila entre 900 y 3 000 mg diarios.

Niños: La experiencia con TRILEPTAL® en niños es limitada y no se dispone de experiencia clínica en niños menores de 3 años de edad. Indiferentemente de si TRILEPTAL® se administra en régimen monoterápico o politerápico el tratamiento se instituirá con 10 mg/kg de peso corporal al día.

Administración: En algunos pacientes puede ser posible un régimen de dos tomas al día; sin embargo se recomiendan en general tres tomas diarias.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La DL50 para oxcarbazepina oral y el MHD fue > 1 000 mg/kg en todas las especies animales ensayadas. Esto sugiere que en el ser humano la intoxicación con oxcarbazepina será probablemente rara. Las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de la carbamazepina dadas las similitudes estructurales. No existe un antídoto específico para los casos de sobredosis de TRILEPTAL®. Los pacientes serán tratados sintomáticamente y el fármaco se eliminará por lavado gástrico y/o se inactivará administrando carbón activado. Se recomienda vigilar las funciones vitales prestando especial atención a los trastornos de la conducción cardiaca las alteraciones electrolíticas y los problemas respiratorios. También será aconsejable la hospitalización y una asistencia médica de apoyo en una unidad de cuidados intensivos.

 

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 100 ml con dosificador de plástico para venta al público e instructivo.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Agítese antes de usarse.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcancede los niños. Su uso durante el embarazo y lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. Consérvese el frasco bien tapado. Léase instructivo anexo.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S. A. de C. V. Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco Coyoacán C.P. 04120 Tel: 5420-8685 en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Francia por:

Novartis Pharma S. A.

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA S. A. de C. V.

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BPI: 23/03/95  PDI: 17/08/01