Tegretol®   

Tegretol® lc    

Comprimidos suspensión y grageas de liberación prolongada

(Carbamazepina)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

TEGRETOL®

Cada COMPRIMIDO contiene:

Carbamazepina. 200 ó 400 mg

Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Carbamazepina... 2 g

Vehículo c.b.p. 100 ml.

Cada 5 ml equivalen a 100 mg de carbamazepina.

TEGRETOL® LC

Cada GRAGEA de liberación prolongada contiene:

Carbamazepina. 200 ó 400 mg

Excipiente c.b.p. 1 gragea.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia.

Crisis complejas o simples (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

Crisis generalizadas tónico-clónicas y formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL® es adecuado tanto para la monoterapia como para el tratamiento asociado.

Generalmente TEGRETOL® no es efectivo en ausencias (pequeño mal) (véase Precauciones generales) y crisis mioclónicas.

TEGRETOL® es utilizado para:

Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares para prevenir y atenuar recurrencias.

Síndrome de abstinencia alcohólica.

Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica).

Neuralgia glosofaríngea idiopática.

Neuropatía diabética dolorosa.

Diabetes insípida central poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo pero relativamente lenta desde los comprimidos.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en el plazo de 12 horas después de una dosis oral única. Con la suspensión se alcanzan los picos medios de la concentración plasmática en el plazo de 2 horas.

Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos) el pico medio de la concentración inalterada en el plasma es de 4.5 µg/ml aproximadamente. Cuando son administradas las grageas de liberación prolongada como dosis única y repetida proporcionan aproximadamente 25% de la concentración pico baja de la sustancia activa en el plasma que con los comprimidos convencionales.

Los picos se alcanzan en 24 horas. Las grageas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadísticamente significativo pero no una disminución significativa Cmín en estado estacionario.

La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL® LC Grageas es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción a pesar de la presentación de TEGRETOL®.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la carbamazepina se obtienen en 1-2 semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la heteroinducción por otros fármacos inductores de enzimas así como en el estado pretratamiento dosis y duración del tratamiento.

Distribución: La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no unida a proteínas en el plasma (20-30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes a 25-60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria; suponiendo absorción completa de carbamazepina el volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina sin cambio es de 36 horas en promedio posterior a una dosis oral única donde con la administración repetida es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático monooxigenasa) dependiendo de la duración de la medicación.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo fenitoína fenobarbital) se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación promedio del metabolito 10 11-epóxido en el plasma es de aproximadamente 6 horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina 72% es excretado en la orina y 28% en las heces. En la orina aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10 11-epóxido. La carbamazepina es metabolizada en el hígado donde la vía epóxida de biotransformación es la más importante dando como resultado el derivado 10 11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P-450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de carbamazepina 10 11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados así como a N‑glucurónido de carbamazepina.

Características de los pacientes: Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de la carbamazepina considerado como “rango terapéutico” varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes un rango entre 4-12 µg/ml correspondiendo a 17-50 µmol/l ha sido reportado. Concentraciones de carbamazepina 10 11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) equivalen a 30% de los niveles de carbamazepina.

Debido a una mayor eliminación de la carbamazepina los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o hepática.

Farmacodinamia:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.

Como agente antiepiléptico su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalizaciones secundarias; crisis generalizadas tónico-clónicas así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos TEGRETOL® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia en particular a niños y adolescentes reportando ejercer una acción psicotrópica incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad.

Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor en algunos estudios se reportaron efectos negativos dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios se observó un efecto benéfico en la atención desempeño cognoscitivo y la memoria.

Como agente neurotrópico TEGRETOL® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos; por ejemplo previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino; además es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos incluyendo tabes dorsalis parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo hiperexcitabilidad temblores deambulación deficiente); en la diabetes insípida central TEGRETOL® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico TEGRETOL® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos por ejemplo como tratamiento para la manía aguda así como tratamiento de mantenimiento para los padecimientos bipolares afectivos (maniaco-depresivo) cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos antidepresivos o litio en padecimientos esquizo-afectivos excitados y en casos de manía excitada en combinación con otros neurolépticos y en episodios cíclicos rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina la sustancia activa de TEGRETOL® sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención y descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

 

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula. Pacientes con bloqueo auriculoventricular con antecedentes de depresión de médula ósea o antecedentes de porfiria intermitente aguda no deberán ser tratados con TEGRETOL®. Debido a que es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos el uso de TEGRETOL® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Los IMAOs deberán ser descontinuados por un mínimo de 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite antes de administrar TEGRETOL®.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL®. Sin embargo debido a la baja incidencia de estos padecimientos son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL®. Sin embargo en la mayoría de los casos estos efectos son transitorios y son improbables en desencadenar el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello deberán realizarse conteos sanguíneos antes del tratamiento incluyendo el conteo de plaquetas posibles reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL® deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de médula ósea.

Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson síndrome de Lyell) TEGRETOL® deberá ser suspendido inmediatamente.

TEGRETOL® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.

TEGRETOL® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias típicas o atípicas. En todos estos padecimientos TEGRETOL® puede exacerbar las convulsiones.

En aquellos casos de exacerbación de convulsiones deberá descontinuarse TEGRETOL®.

Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos deberá realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL®. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como fiebre dolor de garganta rash úlceras bucales equimosis petequias o hemorragia purpúrica aparecen el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

TEGRETOL® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes cardiaco hepático o renal reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL®.

Se recomienda realizar exámenes generales de orina y determinaciones de BUN en la basal y periódicamente.

Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas; generalmente desaparecen en pocos días o semanas ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo el paciente debe mantenerse bajo supervisión estrecha.

TEGRETOL® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento. Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y en pacientes de edad avanzada de confusión o agitación.

Han habido reportes aislados de disfunción de la fertilidad masculina y/o de espermatogénesis anormal. No se ha establecido una relación causal.

Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL®.

Por inducción enzimática TEGRETOL® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo fallas en la anticoncepción).

En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina. Asímimo puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína.

Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente durante el embarazo cuando se están tratando niños o adolescentes en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco.

La suspensión abrupta de TEGRETOL® puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por ejemplo diazepam I.V.; rectal o fenitoína I.V.).

Han habido algunos casos de convulsiones neonatales y/o depresión respiratoria asociados con TEGRETOL® materno y el uso concomitante de otros fármacos anticonvulsivos. También se han reportado casos de vómito diarrea y/o de alimentación deficiente en neonatos en asociación con el uso de TEGRETOL® materno. Estas reacciones pueden representar un síndrome de retiro o suspensión en neonatos.

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causados por TEGRETOL® en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis.

Los pacientes deben ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: En animales (ratones ratas conejos) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad embriónica a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario.

Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas pero en un estudio utilizando ratones la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso corporal diario oralmente) causó defectos principalemnte dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

En mujeres que se encuentran en edad reproductiva deberán recibir cuando sea posible TEGRETOL® como monoterapia ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia.

Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.

Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL® o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL® surge durante el embarazo deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos particularmente durante los primeros tres meses del embarazo.

Los productos de madres epilépticas se conocen son más propensos a tener alteraciones del desarrollo incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina al igual que otros fármacos antiepilépticos aumentan este riesgo aunque se carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia.

Sin embargo se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas por ejemplo defectos craneofaciales malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con TEGRETOL®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Se conoce que durante el embarazo ocurre la deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas.

Por lo tanto se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la  madre así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

Uso durante la lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de las concentraciones plasmáticas).

Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL® pueden alimentar a sus productos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo somnolencia excesiva reacciones alérgicas de piel).

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL® o si la dosis inicial es muy alta o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo cefalea ataxia somnolencia fatiga diplopía) alteraciones gastrointestinales (náusea vómito) así como reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos.

En dichos casos es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Cálculo de la frecuencia: Muy común ³ 10%; común ³ 1% a < 10%; poco común ³ 0.1% a < 1%; raro ³ 0.01% a < 0.1%; muy raro < 0.01%.

Sistema nervioso central:

Neurológico: Muy común: mareo ataxia somnolencia fatiga; común: cefalea diplopía trastornos de la acomodación (por ejemplo visión borrosa); poco común: movimientos involuntarios anormales (por ejemplo temblores asterixis distonía tics); nistagmus; raro: discinesia orofacial alteraciones oculomotoras trastornos del lenguaje (por ejemplo disartria habla mal articulada) alteraciones coreoatetósicas neuritis periférica parestesias debilidad muscular y síntomas paréticos. La causa por la cual la carbamazepina induce o contribuye al desarrollo de síndromes neuromalignos en especial en conjunto con neurolépticos no es clara.

Psiquiátrico: Rara: alucinaciones (visuales o auditivas) depresión pérdida del apetito inquietud comportamiento agresivo agitación confusión; muy raro: activación de psicosis.

Piel y anexos: Muy común: reacciones dermatológicas urticaria que puede ser severa; poco común: dermatitis exfoliativa y eritrodermia; raro: síndrome similar al lupus eritematoso prurito; muy raro: síndrome de Stevens-Johnson necrólisis epidérmica tóxica fotosensibilidad eritema multiforme y nodoso alteraciones en la pigmentación de la piel púrpura acné diaforesis caída del cabello; rara vez: se han reportado casos de hirsutismo aunque la relación causal no es clara.

Sangre: Muy común: leucopenia; común: trombocitopenia eosinofilia; raro: leucocitosis linfadenopatía deficiencia de ácido fólico; muy raro: agranulocitosis anemia aplásica aplasia pura de eritrocitos anemia megaloblástica porfiria intermitente aguda reticulocitosis y posiblemente anemia hemolítica.

Hígado: Muy común: elevación de gamma‑GT (debido a inducción de enzimas hepáticas) generalmente no es clínicamente relevante; común: fosfatasa alcalina aumentada; poco común: transaminasas elevadas; raro: hepatitis por ictericia colestásica parenquimatosa (hepatocelular) o mixto; muy raro: hepatitis granulomatosa falla hepática.

Tracto gastrointestinal: Muy común: náusea vómito; común: sequedad de boca; poco común: diarrea o estreñimiento; raro: dolor abdominal; muy raro: glositis estomatitis pancreatitis.

Reacciones de hipersensibilidad: Raro: padecimiento de hipersensibilidad retrasada multiorgánica con fiebre rash vasculitis linfadenopatía padecimientos imitando linfoma artralgia leucopenia eosinofilia hepatosplenomegalia y pruebas de funcionamiento hepático anormal ocurriendo en diversas combinaciones. También pueden encontrarse afectados otros órganos (por ejemplo pulmones riñones páncreas miocardio colon); muy raro: meningitis aséptica; con mioclonos y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica angioedema.

El tratamiento deberá descontinuarse cuando ocurren reacciones de hipersensibilidad.

Sistema cardiovascular: Raro: alteraciones de la conducción cardiaca hipertensión o hipotensión; muy raro: bradicardia arritmias bloqueo AV con síncope colapso falla cardiaca congestiva empeoramiento de la enfermedad coronaria tromboflebitis tromboembolismo.

Sistema endocrino y metabolismo: Común: edema retención de líquidos aumento de peso hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto por la hormona antidiurética (ADH) conllevando en casos raros a intoxicación por agua acompañado de letargia vómito cefalea confusión mental anormalidades neurológicas; muy raro: aumento de la prolactina con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea ginecomastia pruebas de funcionamiento tiroideo anormales: disminución de la L-tiroxina (FT4 T4 T3) e incremento de TSH generalmente sin manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio plasmático y de 25-=H-colecalciferol) conllevando a la osteomalacia aumento de los niveles de colesterol incluyendo el colesterol HDL y los triglicéridos.

Sistema urogenital: Muy raro: nefritis intersticial insuficiencia cardiaca disfunción renal (por ejemplo albuminuria hematuria oliguria y aumento del BUN/azoemia) frecuencia urinaria retención urinaria alteraciones sexuales/impotencia.

Órganos de los sentidos: Muy raro: alteraciones del gusto opacidades de los lentes conjuntivitis trastornos auditivos por ejemplo tinnitus hiperacusia hipoacusia cambios en la percepción de tono.

Sistema musculosquelético: Muy raro: artralgia dolor muscular o calambres.

Tracto respiratorio: Muy raro: hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre disnea neumonitis o neumonía.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del compuesto carbamazepina 10 11-epóxido. La coadministración de inhibidores de la CYP3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas que a su vez podría inducir reacciones adversas. Por otro lado la coadministración de inductores CYP3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de TEGRETOL® por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. Similarmente la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

Agentes que aumentan el nivel plasmático de TEGRETOL®: Isoniacida verapamil diltiazem dextropropoxifeno viloxacina fluoxetina fluvoxamina posiblemente la cimeditina acetazolamida danasol posiblemente la desipramina nicotinamida (en adultos solamente en dosis altas) nefazodona antibióticos macrólidos (por ejemplo eritromicina troleandomicina josamicina claritromicina) azoles (por ejemplo itraconazol ketoconazol fluconazol) terfenadina loratadina jugo de uva inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH (por ejemplo ritonavir). Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo mareo somnolencia ataxia diplopía) la dosis de TEGRETOL® debe ajustarse de acuerdo con los niveles plasmáticos monitoreados.

Agentes que disminuyen los niveles plasmáticos de TEGRETOL®: Fenobarbital fenitoína primidona progabida o teofilina metsuximida fensuximida rifampicina cisplatino o doxorrubicina y aunque los datos son parcialmente contradictorios posiblemente también el clonazepam ácido valproico o valpromida.

Por otro lado el ácido valproico la valpromida y la primidona han sido reportados que aumentan el nivel plasmático del metabolito farmacológicamente activo de la carbamazepina 10 11-epóxido por lo que la dosis de TEGRETOL® quizá tenga que ser ajustada.

La coadministración de felbamato puede disminuir la concentración sérica de carbamazepina asociada con un aumento en la concentración de carbamazepina-epóxido y puede disminuir la concentración sérica de felbamato.

Se ha reportado que la isotretinoina altera la biodisponibilidad y/o depuración de la carbamazepina y la carbamazepina 10 11-epóxido por lo que se deberán monitorear los niveles plasmáticos de carbamazepina.

Oxcarbamazepina; preparaciones herbolarias que contengan raíz de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de TEGRETOL® en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes: La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos. Es probable que la dosis de los siguientes fármacos tenga que ser ajustada a los requerimientos clínicos: clobazam clonazepam etosuximida primidona ácido valproico alprazolam corticosteroides (por ejemplo prednisolona dexametasona) ciclosporina digoxina doxiciclina felodipina haloperidol imipramina metadona anticonceptivos orales (deberán considerarse métodos anticonceptivos alternos) teofilina anticoagulantes orales (warfarina fenprocumona dicumarol) felbamato lamotrigina zonisamida tiagabina topiramato antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina amitriptilina nortriptilina clomipramina) clozapina oxcarbazepina; inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH por ejemplo indinavir ritonavir saquinavir bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina) por ejemplo felodipina; itraconazol levotiroxina midazolam olanzapina productos que contengan estrógenos y/o progesterona prazicuantel risperidona tramadol ziprasidona. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina y raramente se ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.

Combinaciones a considerarse: La coadministración de carbamazepina y el paracetamol puede disminuir la biodisponibilidad del paracetamol/acetaminofén.

Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida. El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol tioridazina) por el otro puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aun en presencia de “niveles plasmáticos terapéuticos”).

La medicación concomitante con TEGRETOL® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática. La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL® al igual que muchos otros fármacos psicoactivos puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hiponatremia posible acidosis metabólica posible hiperglucemia incremento de CPK muscular.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años la incidencia de tumores del hígado aumentó.

Actualmente el significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce.

Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

Los comprimidos y la suspensión (que debe agitarse antes de tomarla) pueden ingerirse durante después o entre las comidas con algo de líquido.

Las grageas de liberación prolongada se ingerirán (o si se ha prescrito sólo medio comprimido) sin masticar (enteras) con algo de líquido.

La suspensión (una cucharadita graduada = 5 ml = 100 mg; media cucharadita = 2.5 ml = 50 mg) es especialmente apropiada para los pacientes que tengan dificultades al tragar los comprimidos o en los que la posología tenga que ajustarse cuidadosamente al principio.

Gracias a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa desde las grageas de liberación prolongada éstas pueden prescribirse en general dos veces al día.

Puesto que una determinada dosis de la suspensión de TEGRETOL® producirá picos altos de la concentración plasmática se aconseja empezar con dosis bajas e incrementarla lentamente para evitar efectos secundarios.

Paso de los comprimidos a la suspensión de TEGRETOL®: Se dará la misma cantidad en mg al día en tomas menores y más frecuentes (por ejemplo suspensión tres veces al día en lugar de comprimidos dos veces al día).

Paso de los comprimidos a las grageas de liberación prolongada: La experiencia clínica ha mostrado que la posología en forma de grageas de liberación prolongada quizá se tenga que aumentar en algunos pacientes.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL® en pacientes de edad avanzada.

Epilepsia: TEGRETOL® debe prescribirse siempre que sea posible en régimen monoterapéutico.

El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima.

Cuando se agrega TEGRETOL® a un tratamiento antiepiléptico en curso esto deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta en caso necesario la posología del o de los otros antiepilépticos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos:

Formas orales: Inicialmente 100 a 200 mg una vez al día; se aumentará lentamente la dosis hasta que ejerza efecto óptimo que en general es de 400 mg dos o tres veces al día. En algunos pacientes pueden ser apropiados 1 600 mg o incluso 2 000 mg al día.

Niños:

Formas orales: Para niños de 4 años o menos se puede iniciar con 20-60 mg/día incrementando 20-60 mg cada 2 días.

Para niños mayores de 4 años el tratamiento debe iniciarse con 100 mg/día incrementando 100 mg semanalmente.

Las dosis de mantenimiento son 10-20 mg/kg de peso en dosis divididas por ejemplo:

Hasta 1 año de edad: 100 a 200 mg diarios (= 1 a 2 cucharaditas de suspensión).

1 a 5 años: 200 a 400 mg diarios (= 2 x 1 a 2 cucharaditas de suspensión).

6 a 10 años: 400 a 600 mg diarios (= 2 a 3 x 2 cucharaditas de suspensión).

11 a 15 años: 600 a 1 000 mg diarios (= 3 a 3½ x 2 a 3 cucharaditas de suspensión).

Neuralgia del trigémino: Se incrementa lentamente la posología inicial de 200‑400 mg al día hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en pacientes ancianos.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo a 400 mg tres veces al día).

Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión TEGRETOL® se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo clometiazol clordiazepóxido).

Una vez que se haya remitido el estado agudo puede continuar administrándose TEGRETOL® en monoterapia.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día.

Para los niños la dosis deberá reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Manía y tratamiento de mantenimiento en los trastornos bipolares:

Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1 600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda la dosificación se elevará con bastante rapidez en tanto que para la profilaxis de los trastornos bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central aparato cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación agitación alucinación coma; visión borrosa lenguaje farfullante disartria nistagmus ataxia discinesia; inicialmente hiperreflexia después hiporreflexia; convulsiones alteraciones psicomotoras mioclonos hipotermia midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia hipotensión en ocasiones hipertensión alteraciones de la conducción con ampliación del complejo QRS; síncope en asociación con arresto cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito retraso en el vaciamiento gástrico disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria oliguria o anuria; retención de líquidos intoxicación por agua debido a un efecto similar a ADH por la carbamazepina.

Manejo: No hay antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo con la condición clínica del paciente con su hospitalización. Se deben realizar mediciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar el envenenamiento por ello y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe realizar atención médica de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales:

Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina I.V.

Alteraciones del ritmo cardiaco: Manejo individualizado.

Convulsiones: Administrar una benzodiazepina (por ejemplo diazepam) u otro antiepiléptico por ejemplo fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paraldehído.

Hiponatremia (intoxicación por agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.

Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectivos la diuresis forzada la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis debido a retraso en la absorción.

 

PRESENTACIONES:

TEGRETOL® Suspensión: Frasco con 120 ml.

TEGRETOL® Comprimidos:

Caja con 10 comprimidos de 200 mg.

Caja con 10 comprimidos de 400 mg.

TEGRETOL® LC Grageas de liberación prolongada:

Caja con 20 grageas de 200 mg.

Caja con 20 grageas de 400 mg.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Comprimidos y grageas de liberación prolongada: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Suspensión: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

 

Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S. A. de C. V. Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco Coyoacán C.P. 04120 Tel: 5420-8685 en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA S. A. de C. V.

Regs. Núms. 64445 76957 y 054M88 S. S. A. IV

HEAR-107723/RM2002

BPI: 19/05/98 17 Dic. 01

PDI: 05/02