Rapivir®   

                          

Comprimidos recubiertos                              

(Valaciclovir)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Clorhidrato de valaciclovir
equivalente a................................. 500 mg
de aciclovir

Excipiente c.b.p. 1 comprimido recubierto.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RAPIVIR® está indicado en el tratamiento del herpes zoster.

Acelera la resolución del dolor: reduce la duración y la proporción de pacientes con dolor asociado al zoster lo cual incluye las neuralgias aguda posherpética.

RAPIVIR® está indicado para el tratamiento de las infecciones por herpes simple en piel y membranas mucosas incluyendo herpes genital inicial y recurrente.

RAPIVIR® está indicado en el tratamiento del herpes labial (fuegos).

RAPIVIR® puede prevenir el desarrollo de lesiones cuando se toma al aparecer los primeros signos y síntomas de recurrencia del virus herpes simple (vhs).

RAPIVIR® está indicado para la prevención (supresión) de herpes recurrente simple que se manifiesta en piel y membranas mucosas incluyendo herpes genital.

RAPIVIR® puede reducir la transmisión de herpes genital cuando se toma como terapia supresora y se combina con prácticas de sexo seguro.

RAPIVIR® está indicado para la profilaxis de la infección por citomegalovirus (CMV) y enfermedad posterior al trasplante de órganos. La profilaxis para cmv con RAPIVIR® reduce el rechazo al injerto (pacientes con trasplante renal) infecciones oportunistas y otras infecciones por virus herpes simple (VHS) y varicela (VVZ).

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración oral el valaciclovir es bien absorbido y convertido en forma rápida y casi completa en aciclovir y valina un aminoácido natural.

Después de su administración oral las concentraciones máximas de valaciclovir en el plasma no son mayores de 4% comparadas con las de aciclovir y no son detectables después de 3 horas.

La biodisponibilidad de RAPIVIR® en aciclovir es de 54% después de la administración de 1 000 mg de valaciclovir y no se reduce con los alimentos.

La biodisponibilidad del aciclovir de Zovirax® es del 10-20%.

 

 

El valaciclovir logra una alta biodisponibilidad de aciclovir de tres a cinco veces mayor que la obtenida después de administrar aciclovir oral en dosis altas lo que permite que su dosificación sea cada 8 horas en lugar de cada 4 horas (con omisión de la dosis nocturna) como lo requiere Zovirax®.

Las concentraciones plasmáticas de aciclovir consecutivas a la administración de valaciclovir oral se aproximan a las encontradas después de administrar aciclovir por vía endovenosa.

La unión de aciclovir a las proteínas plasmáticas ocurre en un porcentaje muy bajo (15%).

La vida media de eliminación de aciclovir después de dosis únicas o múltiples es aproximadamente de 3 horas.

Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir es recuperada en la orina de 24 horas y el aciclovir representó 80-85% de la recuperación urinaria total. El conocido metabolito del aciclovir llamado 9-(carboximetoxi) metilguanina también es recuperado en orina y representa aproximadamente el 7-12% de la dosis.

Farmacodinamia: El valaciclovir es el éster L-valinil del aciclovir un análogo del nucleósido purínico guanina y es un inhibidor específico de los virus herpes con activi­dad in vitro contra los denominados virus del herpes simple (HSV) tipos 1 y 2 Virus de la Varicela-Zoster (VZV) Citomegalovirus (CMV) Virus Epstein-Barr (EBV) y virus 6 del herpes humano (HHV-6).

El aciclovir inhibe la síntesis del DNA del virus una vez que ha sido fosforilado a su forma activa trifosfato. El primer paso de la fosforilación requiere de la actividad de la enzima timidina cinasa (TK) la cual está únicamente presente en las células infectadas por el virus. El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por las cinasas de la célula huésped el trifosfato del aciclovir es un inhibidor competitivo de la enzima viral DNA-polimerasa; además la incorporación de este falso nucleósido resulta en la terminación obligada de la cadena deteniendo la síntesis del DNA viral y por lo ­tanto bloqueando su replicación.

 

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con hipersensibilidad a valaciclovir a aciclovir o a alguno de los componentes de la fórmula.

 

PRECAUCIONES ESPECIALES:

Estado de hidratación: Se deberá tener cuidado de asegurar el adecuado consumo de líquidos en pacientes que están en riesgo de deshidratación particularmente los ancianos.

El uso en insuficiencia renal: La dosis de RAPIVIR® debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con historia de daño renal tienen un riesgo mayor de desarrollar efectos neurológicos.

Empleo de altas dosis de RAPIVIR® en daño hepático y trasplante de hígado: No hay información disponible sobre el empleo de RAPIVIR® a altas dosis (4 g/día o más) en pacientes con enfermedad hepática por lo que se deberá tener precaución si se decide administrar altas dosis de valaciclovir en estos pacientes.

No se han llevado a cabo estudios específicos del empleo de valaciclovir en trasplante de hígado; sin embargo altas dosis de aciclovir como profilaxis han demostrado disminuir la infección por citomegalovirus y la enfermedad.

Uso en herpes genital: La terapia supresora con RAPIVIR® reduce el riesgo de transmisión de esta enfermedad. No cura ni elimina completamente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con RAPIVIR® se deben continuar las prácticas de sexo seguro.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Hay datos limitados sobre el uso de RAPIVIR® en el embarazo. RAPIVIR® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento exceden el riesgo potencial.

Registros de embarazo tienen documentados resultados del embarazo en mujeres expuestas a RAPIVIR® o a cualquier formulación de ZOVIRAX® (aciclovir el metabolito activo del valaciclovir); se obtuvieron 111 y 1 246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo) respectivamente de mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres expuestas a aciclovir en comparación con la población general y ningún defecto de nacimiento con un patrón único en su género o consistente que sugiera una causa común. Dado el pequeño número de mujeres incluidas en el registro de embarazo de valaciclovir no pudieron obtenerse conclusiones confiables y definitivas referentes a la seguridad de valaciclovir en el embarazo.

Lactancia: Se ha detectado aciclovir en la leche materna a concentraciones que van de 0.6 a 4.1 veces las concentraciones correspondientes de aciclovir en el plasma.

Después de la administración oral de 200 mg de aciclovir cinco veces al día la concentración plasmática de equilibrio (Cmáxss) es de 3.1 microM (0.7 mcg/ml). Estos niveles potencialmente expondrían a los lactantes a dosis de aciclovir de 0.3 mcg/kg/día. La vida media de eliminación del aciclovir de la leche materna se ha establecido en 2.8 horas similar al plasmático.

En consecuencia se recomienda precaución si se administra RAPIVIR® a una mujer que está amamantando.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Acontinuación se expresan en función del tipo de órganos afectados de acuerdo a las siguientes categorías por frecuencia:

Muy comunes: ³ 1 en 10.

Comunes: ³ 1 en 100 y < 1 en 10.

No comunes: ³ 1 en 1 000 y < 1 en 100.

Raras: ³ 1 en 10 000 y < 1 en 1 000.

Muy raras: < 1 en 10 000.

Se han utilizado los datos de los estudios clínicos para asignar categorías por la frecuencia de aparición de determinados eventos adversos si existió evidencia de su asociación con el valaciclovir (por ejemplo una diferencia estadísticamente significativa entre quienes recibieron valaciclovir y el placebo). Para todos los demás eventos adversos se utilizó la información postcomercialización de los reportes espontáneos como base para determinar la categoría por frecuencia.

Datos de estudios clínicos:

Alteraciones del sistema nervioso central:

Comunes: cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea.

Datos de información post-comercialización:

Alteraciones linfáticas y hematológicas:

Muy raras: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso:

Raras: mareos confusión alucinaciones disminución de la conciencia estado de coma.

Muy raras: temblor ataxia disartia convulsiones encefalopatía coma.

Los eventos anteriores son reversibles y usualmente aparecen en pacientes con insuficiencia renal u otras alteraciones predisponentes. En pacientes postransplantados
que reciben dosis elevadas de RAPIVIR® (8 g diariamente) para profilaxis de infección por CMV los eventos neurológicos ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con quienes recibieron dosis menores.

Alteraciones respiratorias torácicas y medias-
tinales:

No comunes: disnea.

Alteraciones gastrointestinales:

Raras: molestias abdominales vómito diarrea.

Alteraciones hepato-biliares:

Muy raras: aumentos reversibles en las pruebas de función hepática ocasionalmente descritas como hepatitis.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:

No comunes: eritema incluyendo fotosensibilidad.

Raras: prurito.

Muy raras: urticaria angioedema.

Alteraciones renales y urinarias:

Raras: insuficiencia renal.

Muy raras: insuficiencia renal aguda.

Otros: Se han recibido reportes de insuficiencia renal microangiopatía hemolítica anemia y trombocitopenia (algunas veces asociados) en pacientes severamente
inmunocomprometidos particularmente aquellos con enfermedad avanzada por VIH/SIDA que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir por tiempos prolongados en estudios clínicos. Estos hallazgos también se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir que han tenido las mismas condiciones subyacentes.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

El aciclovir se elimina principalmente sin cambios por la orina vía secreción tubular activa. Cualquier droga que se administre concomitantemente y que compita con este modo de eliminación puede incrementar las condiciones plasmáticas de aciclovir después de la administración de RAPIVIR®.

Después de administrar un gramo de RAPIVIR® la cimetidina y el probenecid aumentan el área bajo la curva de aciclovir por este mecanismo y reducen el aclaramiento renal de aciclovir. Sin embargo no se requiere ajuste de la dosis en este rango en virtud del amplio índice terapéutico de aciclovir.

Los pacientes que reciben dosis elevadas de (4 g o más al día) se recomienda cautela si se administran otros medicamentos que compiten con el aciclovir en su eliminación por el potencial aumento de niveles plasmáticos de uno o ambos metabolitos de los diversos medicamentos o drogas.

Se ha demostrado un aumento en el área bajo la curva de aciclovir y del metabolito inactivo mofetil de micofenolato un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados cuando estos medicamentos son coadministrados.

Se requiere también cuidado (con monitoreo de la función renal) si se administran dosis más altas de RAPIVIR®
(4 g o más al día) con drogas que afecten otros aspectos de la función renal (ciclosporina y tacrolimo).

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado hasta la fecha.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Valaciclovir no demostró ser carcinogénico en los ensayos preclínicos realizados en conejos ratones y ratas.

Mutagénesis: Los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indicaron que es poco probable que el valaciclovir provoque un riesgo genético en el humano.

Teratogénesis: Tampoco fue teratogénico en ratas o
conejos con dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 µg/ml.

Fertilidad: El valaciclovir administrado por vía oral no afectó la fertilidad en ratas hembras o machos.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

Debido a la mayor biodisponibilidad del RAPIVIR® las dosis cada 8 horas son bioequivalentes a la dosificación de cada 4 horas (con omisión de la dosis nocturna) de aciclovir.

Tratamiento del herpes zoster: La dosis en adultos es de 1 000 mg de RAPIVIR® tres veces al día durante 7 días.

Tratamiento de infecciones por herpes simple: La dosis en adultos es de 500 mg de RAPIVIR® dos veces al día.

Para episodios de recurrencia el tratamiento debe ser de 3 a 5 días. Para episodios de primera vez los cuales pueden ser más severos el tratamiento se debe prolongar de 5 hasta 10 días.

La dosis se debe iniciar lo antes posible de preferencia en fases prodrómicas o inmediatamente en los primeros signos o síntomas.

Alternativamente para herpes labial (fuegos) RAPIVIR® debe tomarse a razón de 2 g dos veces al día. La segunda dosis debe ser tomada hasta 12 horas (no antes de 6 horas) después de la primera dosis. Cuando se utiliza este régimen el tratamiento no debe exceder más de un día ya que no se ha visto un beneficio terapéutico adicional. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible precisamente en el episodio prodrómico (al presentarse comezón sensación de quemadura y hormigueo).

Prevención (supresión) de las infecciones recurrentes herpes simple: En pacientes adultos inmunocompetentes la dosis es de 500 mg de RAPIVIR® una vez al día.

En algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (por ejemplo 10 o más al año) pueden obtener un beneficio adicional si toman una dosis diaria de 500 mg dividida en 250 mg dos veces al día.

Para pacientes inmunocompro­metidos la dosis es de
500 mg dos veces al día.

Reducción de la transmisión del herpes genital: En adultos heterosexuales inmunocompetentes con menos
de nueve episodios recurrentes al año 500 mg de RAPIVIR® una vez al día es la dosis recomendada a la pareja sexual.

No existen datos sobre la reducción en la transmisión en otro tipo de pacientes.

Profilaxis para la infección por citomegalovirus (CMV):

Dosis en adultos y adolescentes (desde 12 años de edad): La dosis de RAPIVIR® es de 2 g cuatro veces al día y debe iniciarse tan pronto sea posible posterior al trasplante. Esto se deberá reducir de acuerdo con el aclaramiento de creatinina.

La duración del tratamiento será generalmente de 90 días pero puede ser necesario prolongarse en pacientes de alto riesgo.

Dosis en insuficiencia renal: El tratamiento del herpes zoster y del herpes simple la prevención (supresión) y la reducción de la transmisión: la dosis de RAPIVIR® debe reducirse en pacientes con disminución impor-
tante de la función renal tal como se muestra en la siguiente tabla:

 

 

En los pacientes sometidos a hemodiálisis la dosis de RAPIVIR® recomendada es la que corresponde a los casos con depuración de creatinina < 15 ml/minuto y deberá ser administrada después de la hemodiálisis.

Profilaxis de infección por CMV: La dosis de RAPIVIR® debe ajustarse a la función renal de acuerdo a la siguiente tabla:

Dosis en insuficiencia hepática: Estudios con 1 g de RAPIVIR® muestran que no se requiere modificación de la dosis en pacientes con cirrosis moderada (pero que conservan la función de síntesis hepática y aun con evidencia de derivación porto-sistémica) no requieren ajuste de la dosis; sin embargo la experiencia clínica es limitada. Para dosis mayores (4 g al día o más) véase Precauciones generales.

Dosis en niños: No hay datos sobre el uso de RAPIVIR®.

Dosis en ancianos: No se requiere de modificaciones en la dosis a menos que la función renal se encuentre deteriorada de manera significativa. Se debe mantener una hidratación adecuada de los pacientes.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Existen datos limitados de casos de sobredosificación con RAPIVIR®. Dosis únicas de hasta 20 g son absorbidos parcialmente en el tracto gastrointestinal usualmente sin efectos tóxicos.

Las dosis repetidas (accidentales) de valaciclovir durante varios días se han asociado a efectos gastrointestinales (náusea y vómito) y neurológicos (cefalea y confusión). La sobredosis de aciclovir intravenoso resultó en elevaciones de la creatinina sérica y la aparición subsecuente de insuficiencia renal. Los efectos neurológicos incluyendo la confusión alucinaciones agitación convulsiones y coma se han descrito en asociación con dosis elevadas por vía I.V.

Tratamiento de la sobredosis: Se deben buscar signos de toxicidad mediante la observación cuidadosa de los pacientes. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir sanguíneo y en consecuencia puede considerarse una opción de tratamiento en los casos de sobredosificación sintomática.

 

PRESENTACIONES:

Cajas con 2 6 10 15 18 30 36 y 42 comprimidos recubiertos en envase de burbuja.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. Protéjase de la luz.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO S. A. de C. V.

Reg. Núm. 381M95 S. S. A. IV

FEAR-04363101402/RM2004