Premarin*                

Crema vaginal                                                  

(Estrógenos conjugados
de origen equino)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada gramo de CREMA contiene:

Estrógenos conjugados
de origen equino........................... 0.625 mg

Excipiente c.b.p. 1 g.

 

DESCRIPCION:

PREMARIN* (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas.

Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona equilina y 17-alfa-­dihidroequilina junto con cantidades menores de 17-alfa-estradiol equilenina 17-alfa-dihidroequilina 17-beta-dihidroequilina 17-beta-dihidroequilenina 17-beta-estradiol y delta-8 9-dihidroestrona.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Premarin* crema vaginal está indicada en el tratamiento de atrofia vulvar y vaginal.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica: Los estrógenos son importantes en el desarrollo y el mantenimiento del sistema ­reproductivo y de las características sexuales secundarias de la mujer. Promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina el útero y de las trompas de falopio y el agrandamiento de las mamas. Indirectamente contribuyen a la formación del esqueleto el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales los cambios en las epífisis de los huesos largos asociados al rápido crecimiento puberal y a la terminación del mismo el crecimiento del vello axilar y púbico y la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales. La declinación de la actividad al final del ciclo menstrual puede dar lugar a la menstruación aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio maduro. Sin embargo en el ciclo preovulatorio o anovulatorio los estrógenos son el determinante primario del comienzo de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son semejantes a los de los estrógenos endógenos. En los tejidos de respuesta (órganos genitales mamas hipotálamo y glándula pituitaria) los estrógenos entran a la célula y son transportados al interior del núcleo. Como resultado de la actividad estrogénica tiene lugar la síntesis específica de RNA y proteína.

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y son bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación tiene lugar principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hígado a través del sistema de la vena porta. Los conjugados de estrógenos hidrosolubles son fuertemente ácidos e ionizados en los líquidos corporales lo cual favorece su excreción a través de los riñones ya que la reabsorción tubular es mínima.

Dos subgrupos de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI) enrolaron 27 000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar la relación riesgo/beneficio de cualquiera de las dos la Terapia de Reemplazo Estrogénica (TRE) a largo plazo o Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) a largo plazo (estrógenos conjugados naturales de origen equino solos [0.625 mg al día] y estrógenos conjugados naturales de origen equino combinados con acetato de medroxiprogesterona [0.625 mg/2.5 mg al día] comparado con placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El punto final primario fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC) (infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) con cáncer de mama invasivo como la consecuencia adversa primaria estudiada. El «índice global» incluyó la primera ocurrencia de las 2 consecuencias primarias más apoplejía embolia pulmonar (EP) cáncer endometrial cáncer colorrectal fractura de la cadera y muerte debida a otras causas. El estudio no evaluó los efectos de la TRH en los síntomas de la menopausia.

El estudio de estrógenos más progestágeno fue detenido tempranamente porque de acuerdo a la regla de terminación predefinida el riesgo incrementado de cáncer de mama y los eventos cardiovasculares excedieron a largo plazo los beneficios especificados incluidos en el «índice global». Los resultados de este estudio de estrógenos más progestágeno que incluyó a 16 608 mujeres (edad promedio 63 años rango de 50 a 79) después de un seguimiento promedio de 5.2 años se presentan en la siguiente tabla:

 

 

Los riesgos absolutos por 10 000 personas/año atribuible a estrógenos más progestágeno fueron 7 eventos más
de CC 8 apoplejías más 8 EP más y 8 más de cáncer de mama invasivo en tanto que las reducciones en riesgo absoluto por 10 000 personas/año fueron 6 menos de cáncer colorrectal 5 fracturas de cadera menos.

El riesgo absoluto de eventos incluidos en el índice global fue 19 por 10 000 personas/año. No hubo ninguna diferencia entre los grupos en términos de mortalidad por todas las causas.

El estudio de estrógenos solos de WHI sigue en proceso.

Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres.

El estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS) un estudio ancilar de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI) enroló 4 532 mujeres de 65 años de edad y mayores (más de la mitad de ellas eran de más
de 70 años de edad en el punto de partida) para valorar los efectos de 0.625 mg de estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en la incidencia de la demencia probable.

Después de un seguimiento promedio de 4 años 40 mujeres en el grupo de estrógenos/progestágeno (45 por 10 000 años-mujer) fueron diagnosticadas con demencia probable comparado con 21 mujeres en el grupo placebo. El riesgo relativo de una demencia probable en el grupo de TRH fue de 2.05 (95% IC 1.21 a 3.48) comparado con el placebo. La diferencia entre los grupos se volvió aparente en el primer año de tratamiento. Se desconoce si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusica más jóvenes (Véase Precauciones generales).

Eficacia clínica.

Síntomas vasomotores asociados con la deficiencia estrogénica: 80% de las mujeres postmenopáusicas experimentan bochornos (sensaciones de calor intenso en la parte superior del tronco y la cara enrojecimiento de la piel y sudación) como resultado del decremento de las hormonas ováricas. Estos síntomas vasomotores se observan en las mujeres ya sea que la menopausia sea inducida quirúrgicamente o espontánea. Sin embargo los bochornos pueden ser más intensos en las mujeres que experimentan menopausia quirúrgica. Los bochornos puden empezar antes del cese de la menstruación. Varios estudios doble ciego aleatorios controlados con placebo con intercambio cruzado de grupos han confirmado una reducción significativa en los bochornos experimentados por las mujeres menopáusicas que toman PREMARIN*.

Osteoporisis asociada con la deficiencia estrogénica: El tratamiento estrogénico de reemplazo es la
modalidad individual más eficaz para la prevención de osteoporosis (la pérdida de masa ósea) en las mujeres posmenopáusicas. El estrógeno reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida posmenopáusica de masa ósea. Los estudios sugieren que el estrógeno reduce la frecuencia de las fracturas vertebrales. Un estudio clínico demostró incluso cuando el estrógeno fue iniciado tan tardíamente como quince años después de la menopausia la pérdida ulterior de la masa ósea fue prevenida aunque no se observó restauración de la masa ósea. El efecto sobre la conservación de la masa ósea sólo se sostiene mientras se continúe el tratamiento con estrógenos conjugados. Hay diferencias en el riesgo de osteoporosis entre los diferentes grupos étnicos.

Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la deficiencia estrogénica: En ausencia de estimulación estrogénica los tejidos vulvares y vaginales se contraen las paredes de la vagina se adelgazan y secan y desaparecen los pliegues vaginales. Pueden presentarse hipersensibilidad y prurito con disuria y desapareunia resultantes. El coito puede causar fisuras y ulceraciones del tejido con manchado y sangrado. Estos cambios son reversibles con la administración del tratamiento estrogénico de reemplazo.

 

CONTRAINDICACIONES:

Sospecha o diagnóstico de embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Sangrado genital anormal no diagnosticado.

Cáncer de mama conocido sospechado o antecedente ­previo.

Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo cáncer endometrial hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (como trombosis venosa profunda embolia pulmonar).

Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo apoplejía infarto del miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en tanto las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores ­normales.

No deberá utilizarse Premarin* en pacientes hipersensibles a sus ingredientes.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa junto con una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento deberá excluirse embarazo. En mujeres bajo TRE/TRH deberán llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos/benficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor como disfunción cardiaca o renal garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.

Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestágeno.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo deberá tenerse precaución y en caso de recurrencia deberá suspenderse el medicamento.

Adición de una progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía: Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial que aquélla que induciría el tratamiento con estrógenos solos.

La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.

En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.

Sin embargo existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase en Advertencias especiales Neoplasias malignas); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo reducción de las HDL incremento en LDL); y (c) alteraciones de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrá­sicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado controlado con placebo no se observó ningún ­efecto generalizado de TRE sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma epilepsia migraña diabetes mellitus con o sin compromiso vascular porfiria lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE/TRH. Deberá considerarse la adición de un progestágeno en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía pero que se conozca que tienen endometriosis residual ya que se han reportado unos pocos casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estró­genos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja en lugar de un monitoreo de laboratorio para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase en Advertencias especiales Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal y puede inducir sangrado vaginal.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Condones de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino ha demostrado que debilita los condones de látex. Se deberá considerar el potencial de que la crema de estrógenos conjugados de origen equino debilite y contribuya al fallo de los condones diafragmas o cubiertas cervicales elaboradas de látex o hule.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona de la Iniciativa de Salud (WHI) en mujeres 44% (n=7 320) tenían 65 años y más mientras 6.6% (n=1 095) eran de 75 y más (véase en Farmacocinetica y farmacodinamia Eficacia clínica). No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre sujetos de 65 años y más comparados con los sujetos sanos. Había un riesgo relativo mayor de apoplejía y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes.

En el estudio de memoria de la iniciativa de salud en mujeres (WHIMS) con un seguimiento en promedio de 4 años incluyendo 4 532 mujeres de 65 años de edad y mayores 82% (n=3 729) eran de 65 a 74 años mientras 18% (n=803) era de 75 años y más. La mayoría de las mujeres no habían usado anteriormente la TRH (80%). Se reportó que las mujeres tratadas con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona tenían un aumento de dos veces en el riesgo de desarrollar una demencia probable. La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más común de demencia probable en ambos grupos el de estrógenos más acetato de medroxiprogesterona y el grupo placebo. 90% de los casos de demencia probable ocurrieron en 54% de las mujeres que fueron mayores de 70 años (véase Precauciones generales).

El subestudio de estrógenos-solos del estudio memoria de  la iniciativa de salud en mujeres está actualmente en curso. No hay datos disponibles. No se sabe si estos hallazgos aplican a la terapia única de estrógenos.

 

Advertencias Especiales:

General: Se ha asociado la Terapia de Reemplazo Estrogénica (TRE) y la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) con un aumento de riesgo de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares. El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto está asociado con un aumento de riesgo de cáncer de endometrio.

La TRE o TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular.

Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH y TRE incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Se deberán prescribir los estrógenos con o sin proges­tágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comprobables se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

Puede presentarse absorción sistémica con el uso de crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino. Se deben tener en consideración las precauciones advertencias y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de estrógenos conjugados de origen equino.

Riesgo cardiovascular: La TRE y TRH están asociadas con un riesgo mayor de eventos cardiovasculares como infarto del miocardio apoplejía así como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolia venosa TEV).

Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.

Cardiopatía coronaria y apoplejía: En un subgrupo de la iniciativa de salud en mujeres (WHI por sus siglas en inglés véase Farmacocinéticas y farmacodina­mias) se observó un riesgo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (37 contra 30 por 10 000 personas/año). El incremento en el riesgo se observó el primer año y persistió.

En el mismo subgrupo de WHI se observó un riesgo mayor de apoplejía en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (29 contra 21 por 10 000 personas/año). El incremento en el riesgo comenzó a partir del primer año y persistió.

En el subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un pequeño aumento en el número de infartos del miocardio y apoplejía en las mujeres que recibían estrógenos comparado con el placebo. Estos hallazgos son preliminares y el estudio sigue en proceso.

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n=2 763 edad promedio 66.7 años) un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular [el estudio del corazón y reemplazo de estrógenos/progestágeno (HERs por sus siglas en inglés)] la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiproges­terona no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año pero no durante los años subsecuentes.

Del estudio HERS original 2 321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos  de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS HERS II y en conjunto.

Tromboembolia venosa: En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinéticas y farmacodinamias) se observó una tasa mayor del doble de TEV incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en mujeres que recibieron estrógenos/progestágeno combinados comparado con mujeres que recibieron placebo. La tasa de TEV fue de 34 por 10 000 mujeres/año en el grupo estrógeno/progestágeno combinados comparado con 16 por 10 000 mujeres/año en el grupo placebo. El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.

En el subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un pequeño aumento en TEV en las mujeres que recibían estrógenos comparado con el placebo. Estas observaciones son preliminares y el estudio sigue en ­proceso.

Si es factible los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo o durante periodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen pero no están limitados a la historia personal o historia familiar de TEV obesidad y lupus eritematoso sistémico.

Neoplasias malignas.

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con aumento en el riesgo de cáncer endometrial.

El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más y este riesgo ha mostrado pesistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE.

No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales de origen equino genere un perfil de riesgo endometrial distinto a los estrógenos sintéticos con dosis de estrógenos equivalentes. Agregar un progestágeno al TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial que puede ser un precursor de cáncer endometrial (véase Precauciones generales).

En el subgrupo de TRH de la WHI (véase Farmaco­cinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de terapia con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos/progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: El uso de la terapia TRE y TRH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.

Se ha reportado en estudios aleatorizados y epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TRH. El exceso de riesgo se incrementa con la duración de uso y parece retornar a la línea basal en el curso de alrededor de cinco años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.

En un gran estudio clínico aleatorizado (WHI) los cánceres de mama invasores fueron mayores y diagnosticados en un estadio más avanzado en el grupo de terapia de estrógeno más progestágeno comparados con aquellos en el grupo placebo.

Fue rara la enfermedad metastásica sin diferencia aparente entre los grupos. Otros factores de pronóstico como el subtipo histológico grado y status de receptores hormonales no difirieron entre los grupos.

Un estudio de cohorte (estudio del millón de mujeres) de mujeres ingiriendo varias terapias hormonales sugiere con significancia estadística limítrofe un riesgo relativo incrementado en la mortalidad debido a cánceres de mama para las usuarias actuales comparadas con aquellas que nunca usaron la terapia hormonal.

Los estudios evaluando varias formulaciones de TRH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones sin importar los componentes de estrógeno/progestágeno dosis regímenes o ruta de administración.

De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 1 000 mujeres que nunca utilizaron TRH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1 000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia empezando a la edad de 50 resultan en 1.5 (95% de intervalo de confianza(IC) 0-3) y 5 (95% IC 3-7) respectivamente de casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir los 65 años de edad. Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógeno/progestágeno son 6 (95% IC 5-7) y 19 (95% IC 18-20) respectivamente.

Se ha reportado que el uso de estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales requiriendo de una evaluación posterior.

Todas las mujeres deben realizarse exámenes de mama anuales practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales. En adición los exámenes de mastografías deberán programarse basándose en la edad de la paciente factores de riesgo y resultados de mastografías anteriores.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemioló­gicos el uso de productos con estrógenos solos en particular por diez o más años se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario. El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestágeno pudiera incrementar el riesgo de cáncer de ovario. Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.

Demencia: En un estudio de mujeres de 65 años de edad y mayores [un subestudio controlado aleatorizado de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI) el estudio memoria de la iniciativa de salud de mujeres (WHIMS); n=4 532 54% mayores de 70)] se reportó que aquellas tratadas con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona (0.625 mg/2.5 mg) tuvieron un incremento de dos veces en el riesgo de desarrollar una probable demencia. Después de un seguimiento promedio hasta de 4 años el riesgo absoluto probable de demencia fue de 45 por 10 000 mujer-años en el grupo de estrógenos conjugados de origen equino más medroxiprogesterona y 22 por 10 000 mujer-años en el grupo placebo. No se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusicas más jovenes (véase Precauciones generales).

El subestudio estrógenos-solos del estudio memoria de la iniciativa de salud en mujeres está actualmente en curso. No hay datos disponibles. No se sabe si estos hallazgos aplican a la terapia única de estrógenos.

Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TRE/TRH.

Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión o un rápido inicio de proptosis diplopía o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina deberá suspenderse el medicamento.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

 Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).

Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

 Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino o son efectos indeseables asociados con estrógenos. No es posible calcular las frecuencias de estos eventos basados en los datos de ventas a pacientes expuestos porque la dosis de la crema con estrógenos conjugados de origen equino varía de paciente a paciente y el producto está disponible alrededor del mundo en varias presentaciones.

 

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiproges­terona indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza parcialmente el 17 ß-estradiol uno de los componentes de los estrógenos conjugados naturales de origen equino. Por lo tanto inductores fuertes del CYP3A4 como fenobarbital fenitoína carbamazepina rifampicina y dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol. Esto puede producir un efecto reducido y/o cambios en el perfil del sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol y se podrían producir efectos secundarios.

Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que están tomando TRE/TRH y planta de St. John. La planta de St. John puede inducir enzimas microsomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficiencia de la TRE/TRH.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

 Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante medida por yodo unido a proteínas (PBI por sus siglas en inglés) niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo. La captación de la resina T3 disminuye reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero es decir la globulina transportadora de corticosteroi­des (CBG por sus siglas en inglés) globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG por sus siglas en inglés) produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina alfa-1-antitripsina ceruloplasmina).

La respuesta a metirapona puede disminuir.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

 El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductivos del feto masculino y femenino un mayor riesgo de adenosis vaginal displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y carcinogénesis: La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama cérvix vagina e hígado.

No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumenten el riesgo de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La administración debe ser cíclica (por ejemplo tres semanas de apli­cación y una semana de descanso) sólo por periodos ­cortos.

Se debe seleccionar la dosis mínima que controle los síntomas y se debe descontinuar si persisten las molestias.

Intervalo posológico habitual: ½ a dos gramos al día por vía vaginal dependiendo de la severidad de la afección. Procurar que la descontinuación o disminución del medicamento se realice a intervalos de 3 a 6 meses.

Uso concomitante con progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial el cual ha estado asociado con el uso a largo plazo de estrógenos sin oposición. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que es necesario administrar durante 10 a 14 días para proporcionar la maduración máxima del endometrio con objeto de eliminar cualquier alteración hiperplásica.

Como los progestágenos se administran para proteger contra las alteraciones hiperplásicas del endometrio las pacientes sin útero pueden no necesitar un progestágeno.

La administración debe ser cíclica (por ejemplo tres semanas de tratamiento y una de descanso) y sólo para terapia a corto plazo. Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han reportado efectos nocivos serios después de la ingestión aguda de grandes dosis de productos que contengan estrógenos/progestágeno por niños pequeños. La sobredosis puede causar náusea y vómito y en mujeres puede ocurrir sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico y de ser necesario el tratamiento adicional debe ser sintomático.

 

PRESENTACION:

 PREMARIN* Crema vaginal con 0.625 mg por gramo: tubo con 43 g con aplicador especial plástico.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

 

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

WYETH S. A. de C. V.

Reg. Núm. 44321 S. S. A. IV

DEAR-04361202560/RM2004

CDS11.0/Premcrem05/Ene04