Primogyn®                                     

Grageas                                                            

(Estradiol)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Caja con 28 grageas de color azul.

Cada GRAGEA de color azul contiene:

Valerato de estradiol........................... 2 mg

Excipiente c.b.p. 1 gragea.

Caja con 28 grageas de color amarillo.

Cada GRAGEA de color amarillo contiene:

Valerato de estradiol........................... 1 mg

Excipiente c.b.p. 1 gragea.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia de sustitución hormonal (TSH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o a la menopausia inducida quirúrgicamente.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: PRIMOGYN contiene el estrógeno valerato de estradiol una prodroga del 17ß-estradiol humano natural. La ovulación no se inhibe con el empleo de PRIMOGYN y la producción endógena de hormonas apenas se ve afectada.

Durante el climaterio la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede dar como resultado una inestabilidad de la termorregulación que provoca sofocos asociados a trastornos del sueño y sudoración excesiva atrofia urogenital con síntomas de sequedad vaginal dispareunia e incontinencia urinaria. Otros síntomas menos específicos que a menudo se mencionan como parte del síndrome climatérico son molestias de tipo anginoso palpitaciones irritabilidad nerviosismo falta de energía y de capacidad de concentración problemas de memoria pérdida de la libido y dolores articulares y musculares. La terapia de sustitución hormonal (TSH) alivia muchos de estos síntomas del déficit de estradiol en mujeres menopáusicas.

La TSH con una dosis adecuada de estrógeno como en PRIMOGYN 28 reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida ósea posmenopáusica. Cuando se suspende la TSH la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del periodo posmenopáusico inmediato. No hay pruebas de que la TSH restaure la masa ósea devolviéndola a niveles premenopáusicos. La TSH tiene también un efecto positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosor de ésta y puede retrasar el proceso en formación de arrugas en la piel.

En los últimos años se han publicado muchos estudios en los que se indica que puede existir una relación de causa a efecto entre la TSH oral de la posmenopausia y una reducción de las enfermedades cardiovasculares en las mujeres. No se ha podido demostrar aún la existencia de una relación causal entre la TSH y una reducción de las enfermedades cardiovasculares en mujeres posmeno­páusicas. Además se desconoce el efecto de la adición de los progestágenos sobre esta posible ventaja.

Los efectos desfavorables sobre los factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos pueden contribuir al aumento de la incidencia de las enfermedades cardiovasculares que se observa en las mujeres después de la menopausia. La TSH modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL y puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Los efectos metabólicos pueden ser antagonizados en cierta medida con la adición de un progestágeno. En general los efectos metabólicos de la TSH se consideran beneficiosos y contribuyen a la supuesta reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres posmeno­páusicas.

La adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos como PRIMOGYN durante 10 días por ciclo como mínimo se recomienda para mujeres con útero intacto. Esto reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de adenocarcinoma en estas mujeres. No se ha demostrado que la adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos interfiere con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. El éster esteroide se hidroliza en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo el estradiol experimenta una intensa metabolización adicional que lo convierte por ejemplo en estrona estriol y sulfato de estrona. Sólo el 3% aproximadamente del estradiol queda biodisponible tras la administración oral de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan la biodispo­nibilidad del estradiol.

Distribución: Suelen alcanzarse concentraciones máximas de estradiol en suero de aproximadamente 15 pg/ml entre 4 y 9 horas después de la toma de la gragea. En las 24 horas siguientes a dicha ingestión los niveles séricos de estradiol disminuyen a concentraciones de aproximadamente 8 pg/ml.

El estradiol se une a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La fracción sérica de estradiol no ligada a proteínas es del 1-1.5% aproximadamente y la fracción unida a la SHBG está en el rango del 30% al 40%.

El volumen aparente de distribución de estradiol tras una sola administración por vía intravenosa es de 1 l/kg aproximadamente.

Metabolismo: Una vez hidrolizado el éster del valerato de estradiol administrado exógenamente el metabolismo del fármaco sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado pero también fuera de él por ejemplo en el intestino el riñón el músculo esquelético y los órganos blanco. Estos procesos consisten en la formación de estrona estriol catecolestrógenos y conjugados de sulfato y ácido glucurónico con estos compuestos que son llamativamente menos estrogénicos o incluso no estrogénicos.

Eliminación: La depuración sérica total del estradiol tras una sola administración por vía intravenosa muestra una elevada variabilidad entre 10 y 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de metabolitos de estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación enterohepática. En última instancia los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina.

Condiciones en fase de equilibrio: Los niveles séricos de estradiol que se observan tras la administración múltiple son aproximadamente el doble que los que se observan tras la administración de una sola dosis. En promedio la concentración de estradiol varía entre 30 pg/ml (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona como metabolito menos estrogénico alcanza una concentración en suero unas 8 veces superior y la concentración de ­sulfato de estrona llega a ser unas 150 veces superior. Cuando se suspende el tratamiento los niveles de estradiol y estrona previos al tratamiento se recuperan en 2-3 días.

 

CONTRAINDICACIONES:

 No se debe iniciar la terapia de sustitución hormonal (TSH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TSH. Embarazo y lactancia hemorragia vaginal sin diagnosticar sospecha o certeza de cáncer de mama sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas si son influidas por los esteroides sexuales presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos) enfermedad hepática severa trombosis venosa profunda activa trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones hipertrigliceridemia severa e hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PRIMOGYN.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Si está presente o empeora alguna de las situaciones o de los factores de riesgo que se mencionan a continuación hay que evaluar individualmente la relación riesgo-beneficio antes de iniciar o continuar la TSH.

Tromboembolismo venoso: Los estudios epidemio­lógi­cos han sugerido que la terapia de sustitución hormonal (TSH) puede estar asociada con un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV) esto es trombosis venosa profunda o embolia pulmonar por lo tanto se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TSH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad.

No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en la TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada cirugía electiva mayor o pos-traumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización se debe considerar una interrupción temporal de la TSH. Debe suspenderse el tratamiento de inmediato si aparecen síntomas de un evento trombótico o se sospecha de él.

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han indicado que la adición de progestágenos al tratamiento reduce el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio.

Cáncer de mama: Según un metaanálisis de 51 estudios epidemiológicos existe un incremento moderado en el riesgo de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que hayan utilizado TSH por más de 5 años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente a los efectos biológicos de la TSH o a una combina­ción de ambos. El riesgo relativo aumenta con la ­duración del tratamiento (2.3% por año de uso). Esto es comparable con el aumento en el riesgo de cáncer de mama que se observa en mujeres con cada año de retraso natural de su menopausia (2.8% por año de retraso). El riesgo aumentado desaparece gradualmente durante el curso de los primeros cinco años después de haber suspendido la TSH. Los cánceres de mama que se presentan en mujeres bajo TSH tienden a estar más localizados en la mama que aquellos presentes en mujeres no usuarias de TSH.

Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con sustancias hormonales como la que contiene PRIMOGYN se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con ­estrógenos.

Otras afecciones: Debe suspenderse el tratamiento de inmediato si se presentan cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas por primera vez o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

No se ha establecido una asociación general entre la TSH y el desarrollo de hipertensión clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres tratadas con TSH pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante si en casos individuales se detecta una hipertensión clínicamente significativa que se mantiene durante la TSH debe considerarse la posibilidad de suspenderla.

Los trastornos hepáticos leves incluyendo hiperbilirru­binemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor deben ser estrechamente vigilados comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TSH.

La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestático que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior exige la inmediata suspensión de la TSH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres la TSH puede estar asociada a un mayor aumento de los niveles de triglicéridos lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.

Aunque la TSH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina sobre la tolerancia a la glucosa no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TSH. No obstante las mujeres diabéticas que empleen TSH deben ser observadas cuidadosamente.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TSH como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o persistente durante el tratamiento está indicado proceder a una evaluación endometrial.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos.

De observarse esta circunstancia debe suspenderse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.

Si se sospecha la existencia de un prolactinoma éste debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento.

Puede producirse cloasma ocasionalmente sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen TSH.

Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TSH.

Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TSH deben ser estrechamente vigiladas. Epilepsia enfermedad benigna de las mamas asma migraña porfiria otosclerosis y lupus eritematoso sistémico.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La TSH no está indicada durante el embarazo o la lactancia.

Estudios epidemiológicos realizados a gran escala no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon hormonas sexuales antes del embarazo ni de efectos teratogénicos cuando se emplearon hormonas sexuales inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar por la leche humana.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Además de los efectos secundarios que se enumeran Precauciones generales se han comunicado los siguientes efectos secundarios en usuarias de diferentes preparaciones orales de TSH.

Sistema reproductor y trastornos mamarios: Variaciones del patrón de hemorragias vaginales y hemorragias o flujos anómalos hemorragias por deprivación manchado (las irregularidades hemorrágicas suelen desaparecer en la continuación del tratamiento) dismenorrea cambios
en la secreción vaginal síndrome de tipo premenstrual dolor mamario hipersensibilidad o aumento de tamaño de las mamas.

Trastornos gastrointestinales: Dispepsia distensión náuseas vómitos dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantemas diversos trastornos cutáneos (incluyendo prurito eccema urticaria acné hirsutismo pérdida de cabello eritema nodoso).

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea migraña mareo síntomas de ansiedad o depresión cansancio.

Varios: Palpitaciones edema calambres musculares modi­fi­caciones del peso corporal aumento del apetito cambios de la libido trastornos visuales intolerancia a los lentes de contacto reacción de hipersensibilidad.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cuando se inicie la TSH se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que de ser necesario tome medidas anticonceptivas no hormonales.

Interacción con fármacos: El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (por ejemplo diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas barbitúricos primidona carbama­ze­pina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina topiramato felbamato y griseofulvina. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos aislados se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo penicilinas y tetraciclinas).

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos individuales pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TSH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

Interacciones con pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede afectar los parámetros bioquímicos por ejemplo de función hepática tiroidea suprarrenal y renal los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) por ejemplo la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No existe evidencia.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los resultados de los estudios de toxicidad con administración repetida incluyendo estudios de tumorigenicidad no indican que exista un riesgo particular en relación con el uso en humanos. Sin embargo hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Los estudios de toxicología reproductiva con valerato de estradiol no dieron indicios de un potencial teratogénico. Dado que la administración de valerato de estradiol no produce concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas no cabe esperar que este preparado suponga un riesgo para el feto.

Mutagenicidad. Los estudios in vivo con 17ß-estradiol no dieron indicios de un potencial mutagénico.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Mujeres adultas incluidas las ancianas: Si la paciente tiene útero intacto y aún está menstruando el tratamiento combinado con PRIMOGYN y un progestágeno debe iniciarse dentro de los 5 primeros días de la menstruación. Sin embargo si los periodos menstruales son muy infrecuentes o la paciente se encuentra en el periodo posmenopáusico se puede iniciar el tratamiento en cualquier momento si se ha descartado la presencia de un embarazo.

Se tomará diariamente una gragea azul de PRIMOGYN de 2 mg o una gragea amarilla de PRIMOGYN de 1 mg.

Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo lo cual significa que el siguiente envase debe comenzarse inmediatamente sin intercalar pausa alguna.

Esquema combinado: En mujeres con útero intacto se recomienda el uso concomitante de un progestágeno adecuado durante 10 a 14 días cada 4 semanas (TSH combinada secuencial) o con cada gragea de estrógeno (TSH combinada continua). El médico deberá procurar que se facilite y asegure el adecuado cumplimiento por parte de la paciente con el esquema combinado recomendado.

Las grageas deben tomarse sin masticar con algo de líquido. Es diferente el momento en que se toma la gragea diaria pero es conveniente hacerlo siempre a la misma hora. Si la paciente olvida tomar una gragea a su hora habitual puede hacerlo en las siguientes 12 a 24 horas. Si se suspende el tratamiento durante más tiempo puede producirse una hemorragia irregular.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 28 grageas de 2 mg.

Caja con 28 grageas de 1 mg.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

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Schering Colombiana S. A.

Distribuido por:

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