Prograf*
        

Cápsulas y                                                        
solución inyectable                                          

(Tacrolimus)                                                   

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cápsulas:

Cada cápsula contiene:

Tacrolimus monohidratado equivalente a 1 mg
de tacrolimus

Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Tacrolimus monohidratado equivalente a 0.5 mg
de tacrolimus

Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Tacrolimus monohidratado equivalente a 5 mg
de tacrolimus

Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Solución inyectable:

Cada ampolleta contiene:

Tacrolimus monohidratado equivalente a 5 mg
de tacrolimus

Excipiente c.b.p. 1 ml.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PROGRAF* está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplante alogénico de riñón o hígado. Se recomienda que PROGRAF* sea usado concomitantemente con corticosteroides.

Debido al riesgo de anafilaxis PROGRAF* Solución inyectable debe usarse sólo en pacientes que no puedan ingerir cápsulas de PROGRAF*.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Tacrolimus previamente conocido como FK 506 es el ingrediente activo de PROGRAF*. Tacrolimus es un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis.

Tacrolimus prolonga la sobrevida del huésped y del injerto trasplantado en modelos animales receptores de trasplante de hígado riñón corazón médula ósea intestino delgado y páncreas pulmón y tráquea piel córnea y extremidades.

Tacrolimus ha demostrado que suprime en cierta medida la inmunidad humoral en animales; tacrolimus inhibe la activación de linfocitos-T aunque el mecanismo de acción exacto no es conocido. Las evidencias experimentales sugieren que el tacrolimus se enlaza a una proteína intracelular FKBP-12. Se forma entonces un complejo de tacrolimus-FKBP-12 calcio calmodulina y calcineurina con lo que la actividad de la fosfatasa de calcineurina se inhibe. Este efecto puede prevenir la defosforilación y translocación de un factor nuclear de las células-T activadas (NF-AT) un componente nuclear que se considera inicia la transcripción del gen para la formación de linfocinas (como interleucina-2 y gama interferón). El resultado total es la inhibición de la activación del linfocito-T.

La actividad del tacrolimus ha sido determinada después de administración intravenosa (I.V.) y oral (V.O.) en voluntarios sanos; pacientes con trasplante de hígado y pacientes con trasplante de riñón.

Absorción: La absorción de tacrolimus a partir del tracto gastrointestinal después de su administración oral es incompleta y variable. La biodisponibilidad absoluta de tacrolimus fue 17 ± 10% en pacientes adultos con trasplante de riñón (n = 26) 22 ± 6% en pacientes adultos con trasplante de hígado (n = 17) y 18 ± 5% en voluntarios sanos (n = 16).

En 18 pacientes con trasplante de riñón tacrolimus tuvo concentraciones de 3 a 30 ng/ml medidas de 10-12 horas post-dosis (Cmín) correlacionando bien con el AUC (coeficiente de correlación 0.93). En 24 pacientes con trasplante de hígado sobrepasaron un rango de concentración de 10 a 60 ng/ml el coeficiente de correlación fue 0.94.

Efecto de alimentos: La velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus fue mayor en condiciones de ayuno. La presencia y composición de los alimentos disminuyó la velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus cuando se administró en 15 voluntarios sanos.

El efecto fue más pronunciado con alimentos altos en grasa (848 kcal 46% grasa) con lo que los promedios de AUC y Cmáx disminuyeron 37% y 77% respectivamente; la Tmáx aumentó 5 veces. La comida alta en carbohidratos (668 kcal 85% carbohidratos) disminuyó los promedios AUC y Cmáx en 28% y 65% respectivamente.

En 11 pacientes de trasplante de hígado se administró PROGRAF* 15 minutos después de un desayuno alto en grasa (400 kcal 34% grasa) resultando una disminución del AUC (27 ± 18%) y Cmáx (50 ± 19%) comparado con las condiciones de ayuno.

Distribución: El enlace de tacrolimus a proteínas es aproximadamente 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/ml. Tacrolimus se une principalmente a la albúmina y a la alfa-1-ácido glicoproteína y tiene un nivel alto de asociación con eritrocitos. La distribución de tacrolimus en sangre total y plasma depende de varios factores como el hematocrito temperatura tiempo de separación del plasma concentración del fármaco y concentración de proteínas en plasma.

Metabolismo: Tacrolimus se metaboliza ampliamente por un sistema de oxidasa de función mixta principalmente el sistema citocromo P-450 (CYP3A). Se ha propuesto una ruta metabólica que conduce a la formación de 8 posibles metabolitos.

Los principales mecanismos de biotransformación que fueron detectados in vitro son la desmetilación y la hidroxilación. El principal metabolito identificado por incubación de microsomas de hígado humano es el tacrolimus 13-desmetilado.

Estudios in vitro han reportado que el metabolito 31-desmetilado tiene la misma actividad que el tacrolimus.

Excreción: El promedio de depuración después de la administración I.V. de tacrolimus es 0.040 0.083 y 0.053 l/hora/kg en voluntarios sanos pacientes adultos de trasplante de riñón y pacientes adultos de trasplante de hígado respectivamente. En el hombre menos de 1% de la dosis administrada se excretó sin cambios en la orina.

En un estudio de balance de masas de tacrolimus marcado radiactivamente administrado por vía I.V. a 6 voluntarios sanos se recuperó 77.8% ± 12.7% de la sustancia marcada.

Población especial:

Pediátrica: La farmacocinética de tacrolimus se ha estudiado en pacientes con trasplante de hígado de 0.7 a 13.2 años de edad.

Después de la administración I.V. a 12 pacientes pediátricos de 0.037 mg/kg/día la vida media fue 11.5 ± 3.8 horas el volumen de distribución fue 2.6 ± 2.1 l/kg y la depuración fue de 0.138 ± 0.071 l/hora/kg.

Después de administración oral a 9 pacientes el promedio de AUC fue 337 ± 167 nghora/ml y Cmáx fue 43.4 ± 27.9 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta fue 31 ± 21%.

Estas concentraciones en sangre total en 31 pacientes menores de 12 años demuestran que los pacientes pediátricos requieren dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones similares de tacrolimus.

Insuficiencia renal: Los parámetros farmacéuticos para tacrolimus después de una administración I.V. simple se determinaron en 12 pacientes (7 sin diálisis y 5 con diálisis con valores de creatinina sérica de 3.9 ± 1.6 y 12 ± 2.4 mg/dl respectivamente) antes del trasplante de riñón. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron similares para ambos grupos. El promedio de depuración de tacrolimus en pacientes con disfunción renal fue similar a la obtenida en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de tacrolimus fue determinada en 6 pacientes con disfunción hepática leve (promedio clasificación Pugh: 6.2) después de administración única I.V. y oral. El promedio de depuración de tacrolimus en pacientes con disfunción hepática leve no difirió sustancialmente a la de voluntarios sanos.

 

CONTRAINDICACIONES:

PROGRAF* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus. PROGRAF* I.V. está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a HCO-60 (aceite de ricino).

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencia: La inmunosupresión puede dar como resultado una susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma. Solamente los médicos experimentados en la terapia inmunosupresora y el manejo de los pacientes receptores de trasplantes de órganos deben prescribir PROGRAF*. Los pacientes que reciban el medicamento deberán manejarse en instalaciones equipadas con personal de laboratorio adecuado y recursos médicos de apoyo.

Se ha reportado en 20% diabetes mellitus insulino-dependiente postrasplante (DMPT) en los pacientes con trasplante renal tratados con PROGRAF*. El tiempo promedio de inicio de la DMPT fue de 68 días. La insulino-dependencia fue reversible en 15% de estos pacientes a un año y en 50% a dos años postrasplante. Los pacientes con trasplante renal de raza negra e hispánica tuvieron aumento en el riesgo de desarrollar DMPT.

La diabetes mellitus insulino-dependiente postrasplan-te se reportó en 18% y 11% de los pacientes con ­trasplante hepático tratados con PROGRAF* y fue reversible en 45% y 31% de estos pacientes a un año postrasplante en los estudios aleatorizados de EUA y europeo respectivamente. La hiperglucemia se asoció al uso de PROGRAF* en 47% y 33% de los receptores de trasplante hepático en los estudios aleatorios de EUA y europeo respectivamente y pueden requerir tratamiento.

PROGRAF* puede causar nefro y neurotoxicidad particularmente cuando se usa en dosis altas. La nefrotoxicidad se reportó en aproximadamente 52% de los pacientes con trasplante renal y en 40% y 36% de los pacientes con trasplante hepático que recibieron PROGRAF* en los estudios de EUA y europeo respectivamente. La nefrotoxicidad se observa tempranamente después del trasplante y se caracteriza por aumento de la creatinina sérica y disminución de flujo urinario.

Los pacientes con función renal afectada deberán ser monitoreados de cerca que pudiera necesitarse reducir las dosis de PROGRAF*. En pacientes con elevaciones persistentes de la creatinina sérica que no responden a los ajustes de dosis se debe considerar el cambio a otra terapia inmunosupresora. Se debe tener cuidado al utilizar tacrolimus con otros medicamentos nefrotóxicos. Para evitar nefrotoxicidad en especial PROGRAF* no deberá utilizarse simultáneamente con ciclosporina. PROGRAF* o ciclosporina deberán discontinuarse por lo menos 24 horas antes de iniciar la otra terapia. En presencia de concentraciones elevadas de PROGRAF* o ciclosporina la dosis con la nueva terapia habitualmente deberá ser aún más retardada.

Se ha reportado hipercaliemia leve a severa en 31% de los receptores de trasplante renal y en 45% y 13% en receptores de trasplante de hígado tratados con PROGRAF* en los estudios aleatorios en EUA y europeos respectivamente y pueden requerir tratamiento. Los niveles séricos de potasio deben ser monitoreados y se debe evitar el uso de diuréticos ahorradores de potasio durante la terapia con PROGRAF*.

Se ha reportado en cerca de 55% de los receptores de trasplante hepático en los dos estudios aleatorizados neurotoxicidad incluyendo temblor cefalea y otros cambios en la función motora estado mental y la función sensorial. El temblor se presentó más frecuentemente en los pacientes de trasplante renal tratados con PROGRAF* (54%) comparado con los pacientes tratados con ciclosporina. La incidencia de otros eventos neurológicos en los pacientes con trasplante renal fue similar en los dos grupos de tratamiento. El temblor y la cefalea han sido asociados con concentraciones sanguíneas altas de tacrolimus y pueden responder a los ajustes de dosis. Han ocurrido convulsiones en pacientes adultos y pediátricos que recibían PROGRAF*. También se han asociado coma y delirio con altas concentraciones plasmáticas. Al igual que en pacientes que reciben otros inmunosupresores los pacientes que reciben PROGRAF* tienen un riesgo incrementado de desarrollar linfomas y otras malignidades particularmente en la piel. El riesgo parece estar relacionado a la intensidad y duración de la inmunosupresión más que al uso de algún agente en específico. Un trastorno linfoproliferativo (TLP) relacionado con infección por virus de Epstein-Barr (EBV) se ha reportado en los receptores de trasplantes de órganos inmunosuprimidos. El mayor riesgo de TLP parece estar en niños pequeños que se encuentran en riesgo de infección con EBV primaria mientras están inmunosuprimidos o quienes se han cambiado a PROGRAF* después de una terapia de inmunosupresión a largo plazo. Debido al peligro de sobre-supresión del sistema inmune la cual puede aumentar la susceptibilidad a la infección deberá utilizarse con precaución la terapia combinada de inmunosupresión.

Pocos pacientes que reciben inyección de PROGRAF* han experimentado reacciones anafilácticas. No obstante la causa exacta de estas reacciones no se conoce otros medicamentos con derivados del aceite de ricino en la fórmula se han asociado con anafilaxia en un pequeño porcentaje de pacientes.

Debido al riesgo potencial de anafilaxia la inyección de PROGRAF* deberá reservarse para pacientes imposibilitados para tomar las cápsulas de PROGRAF*.

Los pacientes que reciban inyección de PROGRAF* deberán estar bajo observación continua por lo menos los primeros 30 minutos después de iniciar la infusión y posteriormente a intervalos frecuentes.

Si ocurrieran signos o síntomas de anafilaxia se deberá detener la infusión. Deberá estar disponible una solución acuosa de epinefrina a la cabecera del paciente así como una fuente de oxígeno.

Precauciones generales: La hipertensión es un efecto adverso común de la terapia con PROGRAF*. La hiperten­sión leve o moderada se reporta con más frecuencia que la hipertensión severa. Se puede requerir terapia antihipertensiva; el control de la presión arterial puede ­lograrse con cualquiera de los agentes comunes. Ya que ­tacrolimus puede causar hipercaliemia deberán evitarse los diuréticos ahorradores de potasio. Mientras que los agentes bloqueadores de los canales del calcio pueden ser efectivos para tratar la hipertensión asociada a PROGRAF* ­deberá tenerse cuidado ya que la interferencia con el ­metabolismo de tacrolimus puede requerir una reducción de la dosis.

Precauciones en pacientes con disfunción renal y hepática: Para pacientes con alguna evidencia de insuficiencia renal se sugiere utilizar dosis más bajas.

Precauciones en pacientes con hipertrofia miocárdica: La hipertrofia miocárdica se ha reportado en asociación con la administración de PROGRAF* y generalmente se manifiesta por aumento concéntrico demostrado ecocardiográficamente en la pared posterior del ventrículo izquierdo y en el grosor del septum interventricular. Se ha observado hipertrofia en bebés niños y adultos. Esta condición parece ser reversible en la mayoría de los casos después de una reducción de la dosis o discontinuación de la terapia.

En pacientes que desarrollan insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular mientras reciben terapia con PROGRAF* debe considerarse una valoración ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica debe considerarse reducción de dosis o discontinuación de PROGRAF*.

Información para los pacientes: Los pacientes deberán estar informados de la necesidad de realizar pruebas de laboratorio apropiadas repetidamente mientras están recibiendo PROGRAF*. Se les deberán dar instrucciones completas para la dosis advertirlos de los riesgos potenciales durante el embarazo e informarlos del riesgo incrementado de neoplasia. Los pacientes deben estar informados de que los cambios en las dosis no deberán realizarse sin antes consultar a su médico. Los pacientes deberán estar informados que PROGRAF* puede causar diabetes mellitus y deberán ser orientados sobre la necesidad de acudir con su médico al aumentar la frecuencia en las micciones aumento de sed o hambre.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No existen estudios adecuados en mujeres embarazadas. Tacrolimus cruza la placenta. El uso de tacrolimus durante el embarazo ha sido asociado con hipercalemia neonatal y disfunción renal. PROGRAF* podrá ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial del feto. Tacrolimus es excretado en leche humana por lo tanto se debe evitar durante la lactancia.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trasplante de hígado: Las principales reacciones adversas de PROGRAF* son temblor dolor de cabeza ­diarrea hipertensión náusea y disfunción renal. Estos ocurren con la administración oral o I.V. de PROGRAF* y pueden responder a la reducción de la dosis. La diarrea fue asociada algunas veces con otras molestias gastrointestinales como náusea y vómito.

Trasplante de riñón: Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron infección temblor hipertensión disminución de la función renal constipación diarrea dolor de cabeza dolor abdominal e insomnio.

Las reacciones adversas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón tuvieron un rango de incidencia de 3% a me­nos de 15% y fueron las siguientes:

Sistema nervioso: Amnesia ansiedad confusión cefalea temblores mareo y parestesias somnolencia sueños anormales (pesadillas) mioclonías agitación convulsión depresión labilidad emocional. Encefalopatía alucinaciones hipertonía incooordinación nerviosismo neuropatía psicosis pensamientos anormales.

Sistema gastrointestinal: Anorexia colangitis ictericia colestática dispepsia flatulencia gastritis estomatitis náusea. Disfagia esofagitis hemorragia gastrointestinal incremento de TGG perforación GI hepatitis íleo incremento del apetito ictericia daño hepático pruebas funcionales hepáticas anormales moniliasis oral trastorno rectal.

Sistema cardiovascular: Angina de pecho dolor toráci­co tromboflebitis profunda hipotensión taquicardia va­sodilatación ECG anormal hemorragia hipotensión postural trastorno vascular periférico flebitis trombosis.

Tracto urogenital: Nicturia nefropatía tóxica oliguria incontinencia urinaria y vaginitis albuminuria cistitis disuria hematuria hidronefrosis falla renal necrosis tubular renal piuria frecuencia urinaria.

Endocrinas: Síndrome de Cushing diabetes mellitus.

Misceláneos: Distensión abdominal abscesos calosfríos edema generalizado rinitis alopecia acné mialgias miastenia daño accidental reacción alérgica celulitis síndrome pseudogripal hernia peritonitis reacción de fotosensibilidad sepsis.

Musculosquelético: Artralgia calambres espasmo generalizado trastorno articular calambres en las piernas mialgia miastenia osteoporosis.

Respiratorio: Asma bronquitis incremento en la tos trastorno pulmonar neumotórax edema pulmonar faringitis neumonía trastorno respiratorio rinitis sinusitis alteración de la voz.

Piel: Acné alopecia dermatitis exfoliativa dermatitis micótica herpes simple hirsutismo decoloración de la piel trastorno de la piel úlcera cutánea sudoración.

Ha habido raramente reportes espontáneos de hipertrofia miocárdica asociada con disfunción ventricular clínicamente manifiesta en pacientes que reciben terapia con PROGRAF*.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios de interacciones con tacrolimus. Debido al potencial aditivo o sinérgico para el daño en la función renal se debe tener cuidado cuando se administre PROGRAF* con otros fármacos que puedan dañar la función renal. Estos incluyen aminoglucósidos anfotericina B y cisplatino. La administración concomitante de PROGRAF* y ciclosporina provocó un efecto aditivo/sinérgico de nefrotoxicidad.

En pacientes que cambian de ciclosporina a terapia con PROGRAF* deberán recibir la primera dosis de PROGRAF* después de 24 horas de la última dosis de ciclosporina. La dosificación puede retardarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina.

Fármacos que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus.

Debido a que tacrolimus es metabolizado principalmente por el sistema de enzimas CYP3A algunas sustancias conocidas inhiben estas enzimas y pueden disminuir el metabolismo de tacrolimus resultando un incremento en los niveles totales en sangre o plasma. Por ejemplo: bloqueadores de canales de calcio nifedipino verapamil itraconazol ketoconazol eritromicina metoclopramida bromocriptina cimetidina metilprednisolona.

El monitoreo de las concentraciones sanguíneas y los ajustes de dosis necesarios son esenciales cuando estos medicamentos se utilizan concomitantemente.

Medicamentos que pueden incrementar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Bloqueadores de canales de calcio: diltiazem nicardipina nifedipina verapamil.

Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida metroclopramida.

Agentes antimicóticos: clotrimazol fluconazol itraconazol ketoconazol.

Antibióticos macrólidos: claritromicina eritromicina troleandomicina.

Otros medicamentos: Bromocriptina cimetidina ciclosporina danazol metilprednisolona inhibidores de proteasa. Algunos fármacos conocidos inducen este sistema de enzimas provocando un incremento del metabolismo de tacrolimus y disminución de los niveles en sangre y plasma. El monitoreo de los niveles en sangre y un apropiado ajuste de la dosis son esenciales cuando se usa concomitantemente con otros fármacos. Por ejemplo: carbamazepina fenobarbital fenitoína rifampicina rifabutina.

Medicamentos* que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Anticonvulsivos: carbamazepina fenobarbital fenitoína.

Antibióticos: rifabutina rifampicina.

No se han realizado estudios de interacción con fármacos usados en infección por VIH; sin embargo se debe tener cuidado cuando se requieran administrar concomitantemente fármacos que son nefrotóxicos (ejemplo ganciclovir) o que pueden ser metabolizados por CYP3A igual que PROGRAF* (por ejemplo ritonavir).

El jugo de toronja afecta el metabolismo de CYP3A por lo que debe evitarse.

Otras interacciones: Los inmunosupresores pueden afectar el estado de vacunación. Durante el tratamiento con PROGRAF* la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas se debe evitar; se pueden utilizar algunas vacunas como la de sarampión parotiditis rubéola polio oral BCG fiebre amarilla y tifoidea TY21a.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Algunos parámetros de laboratorio deben ser evaluados regularmente como creatinina sérica potasio y glucosa. Se debe realizar un monitoreo de rutina del sistema metabólico y hematológico según evaluación clínica.

Trasplante de hígado: La hipercaliemia e hipomagnesemia se han presentado durante la terapia con PROGRAF*. Se ha presentado hiperglicemia en muchos pacientes algunos pueden requerir tratamiento con insulina.

Las alteraciones metabólicas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15% y fueron las siguientes:

Acidosis aumento en fosfatasa alcalina AGT PGT BUN GGT hipercaliemia hipercolesterolemia hiperlipidemia

* Esta lista no incluye todos los elementos.

hiperuricemia. Alcalosis incremento de la TGP TGO descenso del bicarbonato bilirrubinemia aumento del BUN deshidratación incremento de GGT cicatrización anormal hipercalcemia hiperlipemia hiperfosfatemia hipervolemia hipocalcemia hipoglicemia hiponatremia hipofosfatemia hipeprotinemia aumento de la DHL aumento de peso.

Sangre: Alteraciones de la coagulación trombocitopenia anemia hipocrómica policitemia leucocitosis leucopenia equimosis descenso de protrombina descenso de hierro sérico trombocitopenia.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en los receptores de órganos trasplantados es el incremento en la incidencia de malignidad las formas más comunes de neoplasia son linfomas no Hodgkin y carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras el riesgo de malignidad en los receptores que toman PROGRAF* puede ser más alta de lo normal que en población sana. Se han observado enfermedades linfoproliferativas asociadas con infección del virus Epstein-Barr. No existe evidencia de genotoxicidad en bacterias o mamíferos.

Los estudios de fertilidad demostraron que tacrolimus no causa daño en la fertilidad a dosis de 1.0 mg/kg (0.5 veces más que la dosis clínica recomendada).

Tacrolimus fue asociado con toxicidad reproductiva (hipercaliemia y disfunción renal reversibles en el neonato) a dosis de 3.2 mg/kg (1.5 veces más la dosis clínica recomendada). No se ha observado disminución en la fertilidad en hombres o mujeres.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

PROGRAF* Cápsulas:

 

 

Trasplante de hígado: Se recomienda que los pacientes inicien con la terapia oral de PROGRAF* si es posible. Si la terapia intravenosa es necesaria la conversión de la terapia intravenosa a la terapia oral se recomienda hacerla tan pronto como ésta pueda ser tolerada. Esto usualmente ocurre dentro de los primeros 2-3 días. La dosis inicial de PROGRAF* debe ser administrada no antes de 6 horas después del trasplante. En pacientes que están recibiendo infusión I.V. la primera dosis de la terapia oral debe ser dada después de 8-12 horas de descontinuada la infusión I.V. La dosis inicial recomendada de PROGRAF* Cápsulas es 0.10-0.15 mg/kg/día administrada en 2 dosis divididas cada 12 horas. Se ha reportado un incremento en la concentración sanguínea de PROGRAF* cuando se co-administra jugo de toronja a pacientes con trasplante de hígado.

La dosificación se debe basar en la titulación sanguínea y valoración clínica de rechazo y tolerabilidad.

Pueden ser suficientes dosis bajas de PROGRAF* como terapia de mantenimiento. Se recomienda una terapia adjunta con corticosteroides postrasplante.

Trasplante de riñón: La dosis oral recomendada de inicio de PROGRAF* es 0.2 mg/kg/día administrada cada 12 horas en 2 dosis divididas. La dosis inicial de PROGRAF* puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante. Los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas para alcanzar niveles sanguíneos comparables.

La dosis y concentración mínima de tacrolimus en sangre total se muestran en la siguiente tabla.

 

 

Los datos de pacientes con trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requirieron una dosis más alta para alcanzar concentraciones mínimas comparadas con los pacientes caucásicos.

Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática pre-existente requieren y toleran dosis más altas que los adultos para alcanzar dosis sanguíneas similares.

Por lo tanto se recomienda que la terapia en pacientes pediátricos se inicie a dosis inicial intravenosa de 0.03 - 0.05 mg/kg/día y una dosis oral inicial de 0.15-0.20 mg/kg/día. Puede ser requerida ajuste de dosis.

Las experiencias en trasplante de riñón en pacientes pediátricos son limitadas.

Pacientes con disfunción renal o hepática: Debido al potencial nefrotóxico los pacientes con daño renal ó hepático deben recibir dosis en los valores más bajos de los rangos de dosificación oral e intravenosa recomendadas. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia de PROGRAF* debe ser demorada 48 horas ó más en pacientes con oliguria posoperatoria.

Conversión de un régimen inmunosupresor a otro: PROGRAF* no debe usarse simultáneamente con ciclosporina. PROGRAF* o ciclosporina se deben discontinuar al menos 24 horas antes de iniciar el otro.

En presencia de concentraciones elevadas de PROGRAF* o ­ciclosporina la administración del otro fármaco debe ser retardada.

Monitoreo de concentraciones en sangre: El monitoreo de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera como una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación de rechazo toxicidad ajuste de dosis. Algunos factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen pero no están limitados a la disfunción renal ó hepática inclusión o eliminación de fármacos de interacción potencial y tiempo de postrasplante.

El monitoreo de los niveles sanguíneos no es un reemplazo del monitoreo de la función renal y hepática o la biopsia de tejidos.

Se han empleado 2 métodos para el ensayo de tacrolimus un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) y ELISA.

Ambos métodos tienen el mismo anticuerpo monoclonal para tacrolimus.

Debe hacerse una comparación de las concentraciones publicadas en la literatura con las concentraciones del paciente utilizando los ensayos actuales con un conocimiento detallado de los metodos de ensayo y las matrices biológicas empleadas. La sangre total es la matriz de elección y los especímenes deben ser colectados en tubos que contengan como anticoagulante ácido etilen diamino tetraacético (EDTA). No se recomienda anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos ­durante el almacenaje.

Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador y analizadas dentro de 7 días. Si se considera retener las muestras más tiempo deberán congelarse a -20°C hasta por 12 meses.

Trasplante hepático: No obstante que existe una falta de correlación entre las concentraciones de tacrolimus y la eficacia de la droga datos derivados de estudios de fase II y III en pacientes con trasplante hepático han demostrado una incidencia creciente de eventos adversos con el incremento de las concentraciones mínimas en sangre.La mayoría de pacientes están estables cuando las concentraciones mínimas en sangre total se mantienen entre 5 y 20 ng/ml.

Los pacientes postrasplante a largo plazo se mantienen a menudo en el extremo inferior de este rango objetivo.

Datos de estudios de EUA demuestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total medidas por ELISA fueron más variables durante la primera semana postrasplante. Después de este periodo temprano el promedio de las concentraciones sanguíneas mínimas medido a intervalos desde la segunda semana hasta un año después del trasplante fluctuaron entre 9.8 ng/ml y 19.4 ng/ml.

Trasplante renal: Datos del estudio de EUA indican que las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas por Imx® fueron más variables durante la primera semana de dosificación.

Durante los tres primeros meses 80% de los pacientes mantuvieron concentraciones mínimas entre 7-20 ng/ml y después entre 5-15 ng/ml durante un año.

El riesgo relativo de toxicidad aumenta con concentraciones mínimas mayores. Por lo tanto el monitoreo de las concentraciones mínimas en sangre total se recomiendan para ayudar en la valoración clínica de la toxicidad.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se ha reportado una sobredosis aguda con hasta 30 veces la dosis indicada. La mayoría de los pacientes estuvieron asintomáticos y se recuperaron sin secuelas. Ocasionalmente con la sobredosificación aguda ocurren reacciones adversas como rash cutáneo y sintomatología adversa leve. Basados en la escasa solubilidad de tacrolimus en agua y un amplio enlace a eritrocitos y proteínas plasmáticas se deduce que tacrolimus no es dializable.

Para el tratamiento de sobredosificación oral se ha reportado el uso de carbón activado; sin embargo la experiencia es limitada. No se conoce un antídoto para tacrolimus. Deben seguirse medidas generales de apoyo observación y tratamientos de síntomas específicos en todos los casos de sobredosis.

 

PRESENTACIONES:

Cápsulas:

Caja con 50 cápsulas de 5 mg en blister.

Caja con 50 cápsulas de 1 mg en blister.

Sector Salud: Envase con 100 cápsulas de 5 mg ó 50 cápsulas con 1 mg génerico tracolimus claves 5082 y 5084 respectivamente.

Solución inyectable: Caja con 1 5 ó 10 ampolletas con 1 ml (5 mg/ml).

Sector Salud: Envase con 5 ó 10 ampolletas con 1 ml genérico tracolimus clave 5083.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Sólo pueden prescribir PROGRAF* médicos expertos en terapia de inmunosupresión y en manejo de pacientes con trasplante de órganos. Vía de administración oral. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en mujeres en periodo de lactancia.

Fabricado por:

Fujisawa Ireland

Acondicionado y distribuido en México por:

Janssen-Cilag S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 323M98 S. S. A. IV

CEAR-102050/RM2002