Indocid®†   

Cápsulas y supositorios         

(Indometacina MSD)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

CÁPSULAS con 25 mg y SUPOSITORIOS con 100 mg.

Química: INDOCID® (indometacina MSD) es el ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético.

Su fórmula empírica es Cl9H16CLNO y su fórmula estructural es:

 

 

La indometacina tiene un peso molecular de 357.80. Es un polvo blanco amarillento con un punto de fusión de 156° a 160°C. Es insoluble en agua y en hidrocarburos pero soluble en alcoholes acetona dicloruro de etileno y acetonitrilo.

Con los alcoholes forma solvatos cristalinos estables. Es soluble pero inestable en soluciones alcalinas. Tanto la forma sólida como sus soluciones se deben proteger de la luz solar. La sal sódica en estado seco es bastante estable.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

 INDOCID® está indicado en las etapas activas de:

  Artritis reumatoide.

  Artritis reumatoide juvenil moderada o intensa.

  Osteoartritis.

  Artropatía degenerativa de la cadera.

  Espondilitis anquilosante.

  Artritis gotosa aguda.

También está indicado en:

  Trastornos musculoesqueléticos agudos como bursitis tendinitis sinovitis tenosinovitis capsulitis del hombro esguinces y distensiones.

  Dolor lumbosacro (comúnmente denominado lumbago).

  Inflamación dolor y tumefacción consecutivos a operaciones ortopédicas o a maniobras de reducción e inmovilización de fracturas o luxaciones.

INDOCID® (indometacina MSD) es un medicamento antiinflamatorio no esteroide eficaz con marcadas propiedades analgésicas y antipiréticas.

La indometacina es un potente inhibidor de la síntesis de las prostaglandinas in vitro y durante el tratamiento alcanza concentraciones que han demostrado tener ese mismo efecto in vivo.

Se ha comprobado que la indometacina es un agente antiinflamatorio eficaz adecuado para su empleo prolongado en la artritis reumatoide la espondilitis anquilosante y la osteoartritis.

La indometacina alivia los síntomas pero no se ha mostrado que altere la progresión de la enfermedad subyacente.

INDOCID® ha resultado eficaz para aliviar el dolor y disminuir la fiebre la tumefacción el enrojecimiento y la hiperestesia de la artritis gotosa aguda.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Tras la administración de dosis orales únicas de 25 mg o 50 mg de INDOCID® en cápsulas la indometacina se absorbe fácilmente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 1 y 2 mcg/ml respectivamente unas dos horas después de la administración.

INDOCID® administrado en cápsulas por vía oral tiene una biodisponibilidad de prácticamente 100% y a las cuatro horas se ha absorbido 90% de la dosis administrada.

Se halló que una dosis de 50 mg de INDOCID® en suspensión oral es bioequivalente a una cápsula de 50 mg cuando una y otra se administran con alimentos.

Las cápsulas de liberación prolongada con 75 mg de INDOCID® están formuladas para liberar 25 mg del medicamento inicialmente y los 50 mg restantes en el transcurso de unas doce horas al cabo de las cuales se ha absorbido 90% de la dosis.

En un periodo de 24 horas la cantidad acumulada y la curva respecto al tiempo de la indometacina absorbida de una sola cápsula de liberación prolongada de INDOCID® son similares a las obtenidas administrando tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis horas.

Las concentraciones plasmáticas de indometacina fluctúan menos y son más sostenidas administrando una cápsula de liberación prolongada de 75 mg que tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis horas. En las comparaciones de dosis múltiples el promedio de las concentraciones plasmáticas de indometacina en estado de equilibrio producidas por una cápsula de liberación prolongada de 75 mg de INDOCID® al día fue indistinguible del obtenido administrando una cápsula de INDOCID® de 25 mg a las 0 6 y 12 horas de cada día. Sin embargo sí hubo una diferencia significativa de las concentraciones plasmáticas de indometacina entre las dos formas de dosificación especialmente después de 12 horas.

Los estudios clínicos controlados en pacientes con osteoartritis mostraron que los efectos de una cápsula de liberación prolongada de INDOCID® eran clínicamente semejantes a los de una cápsula de 25 mg de INDOCID® tres veces al día; y en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide los efectos de una cápsula de liberación prolongada de INDOCID® por la mañana y otra por la tarde fueron clínicamente indistinguibles de los de una cápsula de 50 mg de INDOCID® tres veces al día.

La indometacina es eliminada por excreción renal transformación metabólica y excreción biliar y experimenta una considerable circulación enterohepática. Se ha calculado que su semivida media es de alrededor de 4.5 horas.

Con un régimen terapéutico típico de 25 ó 50 mg tres veces al día las concentraciones plasmáticas de indometacina en estado de equilibrio son en promedio 1.4 veces mayores que las producidas por la primera dosis.

La indometacina se absorbe más rápidamente del supositorio rectal que de la cápsula oral por lo que sería de esperarse que la cantidad total absorbida fuera por lo menos equivalente con el supositorio y con la cápsula. Sin embargo en los ensayos clínicos controlados se encontró que la cantidad de indometacina absorbida del supositorio era algo menor (80-90%) que la absorbida de la cápsula. Esta diferencia es debida probablemente a que algunos de los sujetos no retuvieron el supositorio durante toda la hora necesaria para asegurar una absorción completa. Como el supositorio se disuelve con bastante rapidez en vez de fundirse lentamente si el paciente lo retiene por más de unos cuantos minutos rara vez lo podrá identificar en la evacuación intestinal.

La porción de indometacina que se absorbe finalmente es la misma administrándola por vía intramuscular o por vía oral pero la absorción es significativamente más rápida tras la administración intramuscular con la cual se obtienen concentraciones plasmáticas máximas una hora antes que por vía oral. La indometacina existe en el plasma en forma del compuesto original y de sus metabolitos desmetil- desbenzoil- y desmetil-desbenzoil- todos ellos en forma no conjugada.

Alrededor de 60% de una dosis oral se recupera de la orina en su forma original y como metabolitos (26% como indometacina y su glucurónido) y 33% se recupera de las heces (1.5% como indometacina).

Dentro de los límites de variación de las concentraciones plasmáticas terapéuticas alrededor de 99% de la indometacina se une a las proteínas plasmáticas. Se han encontrado que la indometacina atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta. En un estudio gastroscópico de 45 sujetos sanos el número de anormalidades de la mucosa gástrica fue significativamente mayor en el grupo que tomó cápsulas de INDOCID® que en el que recibió supositorios de INDOCID® o un placebo.

Sin embargo en un estudio clínico comparativo doble ciego sobre 175 pacientes con artritis reumatoide la frecuencia de efectos adversos sobre los órganos del aparato digestivo superior fue similar con los supositorios y con las cápsulas de INDOCID® mientras que los efectos adversos sobre la porción inferior del aparato digestivo fueron más frecuentes con los supositorios.

Acción antiinflamatoria: La actividad antiinflamatoria de la indometacina fue demostrada por primera vez en animales midiendo su capacidad para inhibir la formación de granuloma o el edema inducidos por la inyección subplantar de carragenina en ratas.

Esta última acción parece concordar con su actividad antirreumática en el hombre. Las pruebas comparativas de potencia indicaron que la indometacina era más potente que el ácido acetilsalicílico la fenilbutazona o la hidrocortisona; las proporciones entre las potencias variaron según la prueba empleada.

La inhibición que ejerce la indometacina sobre el edema provocado por carragenina es específica; el compuesto no logró inhibir el edema provocado por otras sustancias ni lo disminuyó cuando ya estaba establecido.

Como sucede con otros agentes antiinflamatorios se desconoce el mecanismo de acción de la indometacina.

Esta conserva toda su actividad en ausencia de las glándulas suprarrenales y se puede demostrar fácilmente su acción aplicándola directamente sobre la región en estudio.

En animales intactos la indometacina a diferencia de los esteroides antiinflamatorios no modificó el tamaño de las suprarrenales o del timo ni retrasó el aumento del peso corporal que son índices sensibles de activación suprarrenal. La actividad antiinflamatoria de combinaciones de indometacina y un esteroide fue igual a la de dosis comparables de uno u otro medicamento por separado.

Los experimentos han mostrado que la indometacina ejerce un efecto favorable sobre la poliartritis provocada mediante adyuvante en ratas y fue más activa que la fenilbutazona o el ácido acetilsalicílico en la supresión de las manifestaciones tardías de la artritis diseminada.

Se considera que esta respuesta concuerda con su actividad antiartrítica clínica.

Actividad antipirética: La actividad antipirética de la indometacina ha sido demostrada en conejos y ratas a los que se inyectaron pirógenos bacterianos así como en la prueba clásica de la fiebre inducida por levadura en ratas. Una comparación directa de la actividad antipirética máxima en la prueba de la fiebre por levadura mostró que la indometacina es aproximadamente nueve veces más potente que la aminopirina 24 veces más potente que la fenilbutazona y 43 veces más potente que el ácido acetilsalicílico. La actividad antipirética de la indometacina ha sido confirmada clínicamente en pacientes con diversos padecimientos febriles.

Actividad analgésica: La indometacina es activa en las pruebas con animales empleadas para ensayar la actividad de los analgésicos no narcóticos. Dosis moderadas de indometacina elevan el umbral de respuesta en la rata a la presión aplicada sobre la pata inflamada por levadura pero no modifican las respuestas a los estímulos térmicos o a la presión sobre una pata no inflamada.

Cualitativamente la indometacina actúa como un analgésico del tipo antiinflamatorio-antipirético representado por los salicilatos y no del tipo narcótico representado por la morfina.

Cuando se ensayaron dosis orales únicas de indometacina en la prueba de la pata inflamada se encontró que es unas 28 veces más potente que el ácido acetilsalicílico y unas 14 veces más potente que la fenilbutazona.

 

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar INDOCID® a:

Pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.

Pacientes que hayan presentado ataques asmáticos agudos urticaria o rinitis precipitados por ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Como otros agentes antiinflamatorios la indometacina puede ocultar los síntomas y signos de la úlcera péptica. Dado que la propia indometacina puede causar úlcera péptica o irritación gastrointestinal no debe ser administrada a pacientes con úlcera péptica activa o con antecedentes de ulceración gastrointestinal recurrente. Los supositorios de INDOCID® están contraindicados en pacientes con antecedentes de proctitis o de sangrado rectal reciente.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: Durante los dos primeros trimestres del embarazo sólo se debe usar INDOCID® si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Los efectos conocidos de la indometacina y de otros medicamentos de esa clase sobre el feto humano durante el tercer trimestre del embarazo incluyen: constricción del conducto arterioso antes del nacimiento insuficiencia tricuspídea e hipertensión pulmonar; persistencia del conducto arterioso después del nacimiento que puede ser refractaria al tratamiento médico; cambios degenerativos del miocardio disfunción plaquetaria y sangrado hemorragia intracraneal disfunción o insuficiencia renal lesión o disgenesia renal que puede ocasionar insuficiencia renal prolongada o permanente oligohidramnios sangrado o perforación gastrointestinal y aumento del riesgo de enterocolitis necrosante. No se recomienda usar INDOCID® durante el tercer trimestre del embarazo.

Madres lactantes: No se recomienda administrar INDOCID® a madres lactantes. La indometacina es excretada con la leche materna.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Sistema nervioso central: Los efectos colaterales neurológicos asociados con el uso de indometacina son cefalea mareo aturdimiento depresión vértigo y fatiga (incluyendo malestar general y apatía).

También se han observado con poca frecuencia confusión mental ansiedad síncope somnolencia convulsiones coma neuropatía periférica debilidad muscular contracciones musculares involuntarias insomnio trastornos psíquicos como despersonalización episodios psicóticos y raramente parestesias disartria agravamiento de la epilepsia y parkinsonismo. A menudo estas reacciones son transitorias y desaparecen al continuar el tratamiento o al disminuir la dosificación.

Sin embargo en algunos casos su intensidad puede obligar a interrumpir el tratamiento.

Gastrointestinales: Las reacciones gastrointestinales que ocurren con mayor frecuencia son náuseas anorexia vómito malestar epigástrico dolor abdominal estreñimiento y diarrea. Pueden aparecer también ulceraciones —únicas o múltiples— en el esófago el estómago el duodeno el intestino delgado o el intestino grueso incluso con perforación y hemorragia que han causado la muerte en unos cuantos casos; hemorragia gastrointestinal sin signos de úlcera y aumento de dolor abdominal en pacientes con colitis ulcerosa preexistente.

Ocurren con poca frecuencia estomatitis gastritis flatulencia hemorragia del sigmoides (oculta o de un divertículo) y perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículos carcinoma).

En raros casos se han reportado estrechamientos intestinales (diafragmas) y ulceración intestinal seguida de estenosis y obstrucción.

Otros efectos colaterales gastrointestinales que pueden o no ser causados por la indometacina son colitis ulcerosa e ileítis regional.

Estudios realizados en seres humanos con eritrocitos marcados con cromato radiactivo indican que la mayor dosificación recomendada de indometacina por vía oral (50 mg cuatro veces al día) provoca menos pérdida de sangre en las heces que las dosis medias de ácido acetilsalicílico (600 mg 4 veces al día).

Reacciones hepáticas: En raras ocasiones se han observado ictericia y hepatitis relacionadas con la administración de indometacina; ha habido algunos casos mortales.

Cardiovasculares y renales: En asociación con el tratamiento con indometacina pueden ocurrir con poca frecuencia edema aumento de la presión arterial taquicardia dolor precordial arritmia cardiaca palpitaciones hipotensión insuficiencia cardiaca congestiva aumento del nitrógeno ureico en sangre y hematuria.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han observado en pocos casos prurito urticaria angitis eritema nudoso erupciones cutáneas dermatitis exfoliativa síndrome de Stevens-Johnson eritema multiforme necrólisis epidérmica tóxica caída del cabello trastornos respiratorios agudos disminución rápida de la presión arterial como en el estado de choque anafilaxis aguda edema angioneurótico disnea súbita asma y edema pulmonar.

Hematológicos: Durante el tratamiento con indometacina pueden presentarse con poca frecuencia leucopenia petequias o equimosis púrpura anemia aplásica anemia hemolítica trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada.

En raros casos se han observado agranulocitosis y depresión de la médula ósea pero no se ha encontrado una relación definida entre éstas y la indometacina.

Algunos pacientes pueden presentar anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal manifiesta u oculta por lo que se recomienda realizar los exámenes sanguíneos adecuados.

Oculares: Pueden ocurrir con poca frecuencia visión borrosa diplopía y dolor orbitario y periorbitario. En algunos pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento prolongado con INDOCID® se han encontrado depósitos en la córnea y trastornos retinianos incluso de la mácula.

Se han observado alteraciones oculares semejantes en algunos enfermos de artritis reumatoide que no han recibido INDOCID®.

Auditivos: Se han observado tinnitus trastornos de la audición y en raros casos sordera.

Genitourinarios: Ha habido raros casos de proteinuria síndrome nefrótico nefritis intersticial y deterioro o insuficiencia renal.

Otros: Otras reacciones adversas observadas rara vez en relación con la administración de indometacina han sido hemorragia vaginal hiperglucemia y glucosuria; hiperpotasemia bochornos y sudación; epistaxis estomatitis ulcerosa y trastornos mamarios como hipertrofia hiperestesia o ginecomastia.

Se han observado las siguientes reacciones adversas locales asociadas con el uso de INDOCID® Supositorios: Tenesmo proctitis sangrado ardor dolor malestar y prurito rectales.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico: No se recomienda el empleo simultáneo de INDOCID® y ácido acetilsalicílico o salicilatos.

Estudios clínicos controlados han mostrado que el efecto terapéutico de esa combinación no es mayor que el de INDOCID® solo.

Además en uno de esos estudios clínicos la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales aumentó significativamente con el tratamiento combinado.

En un estudio en voluntarios sanos se encontró que la coadministración de 3.6 g de ácido acetilsalicílico al día por tiempo prolongado disminuye 20% aproximadamente las concentraciones sanguíneas de indometacina.

Diflunisal: El uso simultáneo de INDOCID® y diflunisal se ha asociado con hemorragia gastrointestinal mortal.

La coadministración de diflunisal e INDOCID® aumenta aproximadamente 30-35% la concentración plasmática de indometacina y disminuye la depuración renal de ésta y de su conjugado. Por consiguiente no se deben emplear INDOCID® y diflunisal al mismo tiempo.

Otros antiinflamatorios no esteroides: No se recomienda el uso concomitante de INDOCID® con otros antiinflamatorios no esteroides debido a que puede aumentar la toxicidad gastrointestinal con poco o ningún aumento de la eficacia.

Anticoagulantes: En estudios clínicos INDOCID® no modificó la hipoprotrombinemia producida por anticoagulantes en enfermos y en sujetos sanos.

Sin embargo cuando se añade cualquier medicamento al tratamiento de un paciente que está recibiendo anticoagulantes se debe vigilar cuidadosamente cualquier modificación del tiempo de protrombina.

Probenecid: Cuando se administra INDOCID® a pacientes que están recibiendo probenecid es probable que aumenten las concentraciones plasmáticas de indometacina por lo que quizá se obtenga un efecto terapéutico satisfactorio con una dosificación diaria menor de INDOCID®. En estos casos los aumentos de la dosificación de INDOCID® se deben hacer con precaución y poco a poco.

Metotrexato: Se debe tener precaución si se emplea INDOCID® al mismo tiempo que metotrexato pues se ha informado que INDOCID® disminuye la secreción tubular y potencia la toxicidad del metotrexato.

Ciclosporina: La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides y ciclosporina se ha asociado con un aumento de la toxicidad de esta última debido posiblemente a una disminución de la síntesis de prostaciclina renal.

En los pacientes que están recibiendo ciclosporina los antiinflamatorios no esteroides se deben usar con precaución y vigilando cuidadosamente la función renal.

Litio: La administración de 50 mg de indometacina tres veces al día ocasionó un aumento clínicamente importante de la concentración plasmática y una disminución de la depuración renal de litio en pacientes psiquiátricos y sujetos normales con concentraciones plasmáticas estables de litio. Este efecto ha sido atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por consiguiente cuando se administran al mismo tiempo indometacina y litio se debe vigilar cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad del litio (léanse las instrucciones de empleo de los preparados de litio antes de administrar ese tratamiento concomitante). Además al iniciar ese tratamiento combinado se debe aumentar la frecuencia de las determinaciones de la concentración de litio en el suero.

Diuréticos: En algunos pacientes la administración de INDOCID® puede disminuir los efectos diurético natriurético y antihipertensivo de los diuréticos del asa ahorradores de potasio o tiacídicos.

Por consiguiente cuando se usen al mismo tiempo INDOCID® y diuréticos se debe vigilar cuidadosamente si se obtiene el efecto deseado del diurético.

INDOCID® reduce la actividad basal de la renina plasmática así como el aumento de esa actividad inducido por la administración de furosemida o por la pérdida de sal o de volumen plasmático.

Se deben tener en cuenta estos hechos al valorar la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos que reciban INDOCID®.

Se ha informado que la adición de triamtereno a un tratamiento de mantenimiento con INDOCID® ocasionó insuficiencia renal aguda reversible en dos de cuatro voluntarios sanos. No se deben emplear al mismo tiempo INDOCID® y triamtereno. Tanto INDOCID® como los diuréticos ahorradores de potasio pueden ocasionar aumentos de la concentración sérica de potasio.

Cuando se utilizan ambos medicamentos al mismo tiempo se deben tener en cuenta los efectos potenciales de INDOCID® y de los diuréticos ahorradores de potasio sobre la cinética del potasio y sobre la función renal.

La mayoría de los efectos anteriores relativos a los diuréticos han sido atribuidos al menos en parte a mecanismos relacionados con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por INDOCID®.

Digoxina: Se ha informado que la administración concomitante de INDOCID® y digoxina aumenta la concentración sérica y prolonga la semivida de esta última.

Por lo tanto cuando se empleen al mismo tiempo INDOCID® y digoxina deben vigilarse estrechamente las concentraciones séricas de digoxina.

Medicamentos antihipertensivos: La coadministración de INDOCID® y algunos agentes antihipertensivos ha atenuado el efecto antihipertensivo agudo de estos últimos debido por lo menos en parte a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por la indometacina.

Por lo tanto el médico debe tener precaución si piensa añadir INDOCID® al tratamiento de un paciente que está tomando alguno de los siguientes agentes antihipertensivos: un bloqueador alfa-adrenérgico (como prazosin) un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (como captopril o lisinopril) un bloqueador betaadrenérgico un diurético (véase Diuréticos) o hidralacina.

Fenilpropanolamina: Se han observado crisis hipertensivas causadas por la administración oral de fenilpropanolamina sola o en raros casos asociada con INDOCID®.

Este efecto aditivo es debido probablemente al menos en parte a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas ejercida por la indometacina.

Se debe tener precaución durante el uso concomitante de INDOCID® y fenilpropanolamina.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Como sucede con otros antiinflamatorios no esteroides INDOCID® puede ocasionar aumentos limítrofes de una o más pruebas de funcionamiento hepático.

En ensayos clínicos controlados hubo aumentos significativos (al triple de los valores normales máximos) de las transaminasas glutamicopirúvica (alanina-aminotransferasa ALAT) o glutamicooxalacética (aspartato-aminotransferasa ASAT) del suero en menos del 1% de los pacientes tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Si un paciente presenta síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o ha tenido valores anormales en una prueba de funcionamiento hepático durante el tratamiento con INDOCID® se debe investigar si se está produciendo una reacción hepática más intensa.

Si las anormalidades de las pruebas del funcionamiento hepático persisten o empeoran o si aparecen signos y síntomas de trastorno hepático o manifestaciones sistémicas (por ejemplo eosinofilia erupción cutánea etcétera) debe suspenderse el tratamiento con INDOCID®.

Se han encontrado resultados falsos-negativos de la prueba de supresión con dexametasona en pacientes bajo tratamiento con INDOCID® por lo que en estos pacientes se deben interpretar con precaución los resultados de esa prueba.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Como el paso de los años parece aumentar la posibilidad de sufrir efectos colaterales INDOCID® debe ser empleado con mayor cuidado en los pacientes de edad avanzada.

No se han determinado las condiciones de seguridad para el empleo de INDOCID® en niños menores de dos años. Los niños tratados con INDOCID® deben ser vigilados cuidadosamente y en ellos se deben hacer estudios periódicos de la función hepática a intervalos apropiados. Ha habido casos de hepatotoxicidad en algunos de los cuales ha fallecido el paciente.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Puede aparecer cefalea a veces acompañada de mareo o aturdimiento usualmente al principio del tratamiento.

Aunque la intensidad de estos efectos rara vez hace necesario interrumpir el tratamiento si la cefalea persiste a pesar de haber reducido la dosificación se debe suspender la administración de indometacina.

Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar mareos y que en ese caso no deben conducir vehículos de motor ni realizar actividades peligrosas que requieran estar alerta. La indometacina debe ser empleada con precaución en pacientes con trastornos psiquiátricos epilepsia o parkinsonismo pues en algunos casos puede agravar esos padecimientos.

Efectos gastrointestinales: Debido a que pueden ocurrir reacciones gastrointestinales a veces graves en cada caso se deben comparar los riesgos de continuar el tratamiento con INDOCID® en presencia de tales reacciones con los posibles beneficios para el paciente.

Durante el tratamiento con INDOCID® se han observado ulceraciones únicas o múltiples inclusive con perforación y hemorragia del esófago el estómago el duodeno el intestino delgado o el intestino grueso. En algunos casos ha fallecido el paciente.

En raras ocasiones la ulceración intestinal se ha acompañado de estenosis y obstrucción. Ha habido casos de hemorragia gastrointestinal sin ulceración apreciable y de perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículo carcinoma etc.). En raras ocasiones ha aumentado el dolor abdominal en pacientes con colitis ulcerosa o han aparecido colitis ulcerosa o ileítis regional. Los efectos gastrointestinales pueden ser menores si se administra la forma oral de INDOCID® inmediatamente después de las comidas con alimentos o con antiácidos.

Efectos cardiovasculares: Algunos pacientes tratados con INDOCID® han presentado retención de líquidos y edema periférico.

Por consiguiente como otros antiinflamatorios no esteroides INDOCID® debe ser empleado con precaución en pacientes con disfunción cardiaca hipertensión arterial u otros trastornos que favorezcan la retención de líquidos.

Supositorios: Se ha observado ocasionalmente tenesmo e irritación de la mucosa rectal tras el empleo de INDOCID® supositorios.

Infecciones: Como otros medicamentos antiinflamatorios/analgésicos/antipiréticos la indometacina puede ocultar los síntomas y signos usuales de las enfermedades infecciosas.

El médico debe tener en mente esa posibilidad para no retardar indebidamente el tratamiento apropiado de una infección. La indometacina debe ser empleada con precaución en pacientes con infecciones controladas.

Efectos oculares: En algunos pacientes bajo tratamiento prolongado con INDOCID® se han observado depósitos en la córnea y trastornos retinianos incluso de la mácula. El médico debe tener en cuenta la posible asociación entre esas alteraciones y el tratamiento con INDOCID® aunque se han observado cambios oculares similares en enfermos de artritis reumatoide que no habían recibido indometacina.

Si aparecen dichas alteraciones es recomendable suspender la administración de INDOCID®.

La visión borrosa puede ser un síntoma significativo y hace necesario un examen oftalmológico completo.

Como esas alteraciones pueden ser asintomáticas es conveniente hacer exámenes oftalmológicos periódicos a los pacientes bajo tratamiento prolongado.

Agregación plaquetaria: Como otros agentes antiinflamatorios no esteroides INDOCID® puede inhibir la agregación plaquetaria. Este efecto es de menor duración que el que se observa con el ácido acetilsalicílico y generalmente cesa en un término de 24 horas al suspender la administración de INDOCID®.

Se ha observado que INDOCID® prolonga el tiempo de sangrado (aunque dentro de los límites normales) en sujetos sanos. Como este efecto puede ser mayor en pacientes con defectos de la coagulación sanguínea INDOCID® debe ser usado con precaución en esos pacientes.

Función renal: Como con otros antiinflamatorios no esteroides ha habido casos de nefritis intersticial aguda con hematuria proteinuria y ocasionalmente síndrome nefrótico en pacientes bajo tratamiento prolongado con indometacina.

En pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal en los cuales las prostaglandinas renales tienen un papel importante para mantener la perfusión renal la administración de un agente antiinflamatorio no esteroide puede precipitar una descompensación renal manifiesta.

Los pacientes que se hallan en mayor riesgo de sufrir esta reacción son los que tienen disfunción renal o hepática diabetes mellitus edad avanzada disminución del volumen extracelular insuficiencia cardiaca congestiva septicemia o tratamiento concomitante con cualquier medicamento nefrotóxico.

En todo paciente que puede tener disminuida la reserva renal es necesario tener precaución y vigilar la función renal cuando se le administra un antiinflamatorio no esteroide. Generalmente cuando se suspende la administración del antiinflamatorio no esteroide se recupera el estado anterior a ese tratamiento. Se han observado aumentos de la concentración sérica de potasio e incluso hiperpotasemia aun en algunos pacientes con función renal normal. En estos casos ese efecto ha sido atribuido a un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Como INDOCID® es eliminado principalmente por los riñones se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con deterioro significativo de la función renal y emplear en ellos una dosificación diaria menor para evitar una acumulación excesiva del medicamento.

Carcinogénesis mutagénesis efecto sobre la fertilidad: En un estudio de 81 semanas de duración sobre toxicidad crónica por vía oral en la rata a dosificaciones de hasta 1 mg/kg/día la indometacina no tuvo ningún efecto tumorigénico.

A dosificaciones de hasta 1.5 mg/kg/día la indometacina no provocó ningún cambio neoplásico ni hiperplásico en estudios sobre carcinogenicidad durante toda la vida de la rata (periodo de dosificación de 73 a 110 semanas) y del ratón (periodo de dosificación de 62 a 88 semanas).

A dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg/día la indometacina no tuvo ningún efecto mutágeno en pruebas bacterianas in vitro (prueba de Ames y en E. coli con o sin activación metabólica) ni en una serie de pruebas in vivo que incluyeron el ensayo mediado por el huésped las mutaciones mortales recesivas ligadas al sexo en Drosophila y la prueba de los micronúcleos en el ratón.

La indometacina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en estudios de reproducción sobre dos generaciones de ratones y sobre dos camadas de ratas.

Efectos teratógenos: Se hicieron estudios teratológicos en ratones y en ratas a las dosificaciones de 0.5 1.0 2.0 y 4.0 mg/kg/día. Excepto por un retardo de la osificación fetal con 4 mg/kg/día que se consideró secundario a la disminución del promedio de peso de los fetos no se observó ningún aumento de las malformaciones fetales en comparación con los grupos testigos.

Otros estudios en ratones reportados en la literatura en los que se usaron dosis más altas (5 a 15 mg/kg/día) han descrito toxicidad y mortalidad maternas aumento de las reabsorciones fetales y malformaciones fetales. Estudios comparables en roedores con dosis altas de ácido acetilsalicílico han mostrado efectos maternos y fetales similares.

Como sucede con otros agentes antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas se ha encontrado que la indometacina retarda el parto en las ratas.

En ratas y ratonas la administración de 4.0 mg/kg/día durante los tres últimos días de la gestación disminuyó el aumento de peso de las madres y causó algunas muertes maternas y fetales y en las crías que nacieron vivas se observó un aumento de la incidencia de necrosis neuronal en el diencéfalo.

Con 2.0 mg/kg/día no se observó ese aumento de la necrosis neuronal en comparación con los grupos testigos. La administración de 0.5 ó 4.0 mg/kg/día durante los tres primeros días de vida no causó ningún aumento de la necrosis neuronal.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosificación recomendada de INDOCID® es de 50 mg a 200 mg diarios distribuidos en varias dosis y debe ser ajustada individualmente según la respuesta y la tolerancia de cada paciente. A diferencia de lo que ocurre con algunos otros antirreumáticos potentes con INDOCID® no es necesario administrar una dosis inicial de ataque elevada.

En los padecimientos reumáticos crónicos se obtendrá un beneficio máximo y se reducirán las reacciones adversas iniciando el tratamiento con dosis bajas aumentando éstas gradualmente cuando sea necesario y prolongando el tratamiento el tiempo adecuado (se recomienda hasta un mes).

En los casos de dolor nocturno persistente y/o rigidez matutina puede ser útil administrar una dosis de hasta 100 mg al acostarse para proporcionar alivio.

Rara vez es necesario administrar más de 200 mg al día. En la artritis gotosa aguda la dosificación recomendada es de 150 a 200 mg diarios distribuidos en varias dosis hasta que cedan todos los síntomas y signos.

En la dismenorrea primaria la dosificación recomendada es de 75 mg diarios en una sola toma o distribuidos en varias dosis a partir de la aparición del dolor y de la menstruación y durante todo el tiempo que suelan durar los síntomas.

Para reducir la posibilidad de trastornos gastrointestinales cuando se administra INDOCID® por vía oral se recomienda tomarlo con alimentos o con un antiácido.

Artritis reumatoide juvenil (empleo en niños): En niños con artritis reumatoide juvenil se puede iniciar la administración de INDOCID® a una dosificación de 2 mg/kg/día distribuidos en dos o tres dosis al día y aumentarla después según sea necesario a intervalos de una semana hasta un máximo de 4 mg/kg/día.

La dosificación diaria máxima no debe ser mayor de 200 mg o de 4 mg/kg (la que resulte menor). A medida que cedan los síntomas se debe disminuir la dosificación total diaria hasta la mínima necesaria para controlarlos o se debe suspender la administración del medicamento.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosificación de INDOCID® puede ocasionar los siguientes síntomas: náuseas vómito cefalea intensa mareo confusión mental desorientación o letargo. También se han observado parestesias entumecimiento y convulsiones. El tratamiento es sintomático y de sostén.

Si la ingestión del producto es reciente se debe vaciar el estómago lo más pronto posible. Si el paciente no ha vomitado espontáneamente se debe inducir el vómito con jarabe de ipecacuana.

Si el paciente no logra vomitar se debe hacer lavado gástrico. Una vez vaciado el estómago se le pueden administrar 25 ó 50 g de carbón activado. Según el estado del paciente puede ser necesario someterlo a estrecha observación médica y cuidados generales. Se le debe seguir vigilando durante varios días porque se han observado ulceración y hemorragia gastrointestinales como reacciones adversas a la indometacina. Puede resultar útil administrar antiácidos.

 

PRESENTACIONES:

Caja con 36 y 60 cápsulas de 25 mg.

Caja con 15 supositorios de 100 mg.

 

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Efectos colaterales de relación causal desconocida: Se han observado los siguientes efectos colaterales adicionales pero no se les ha encontrado una relación causal con el tratamiento con INDOCID®:

Cardiovasculares: Tromboflebitis.

Hematológicos: Aunque ha habido varios reportes de leucemia la información de apoyo es débil.

Genitourinarios: Micción frecuente.

Diversos: En personas tratadas con agentes antiinflamatorios no esteroides se han descrito raros casos de fascitis necrosante fulminante particularmente en asociación con estreptococos ß-hemolíticos del grupo A que a veces han causado la muerte del paciente (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis etc.).

Farmacología clínica: Las prostaglandinas sensibilizan a los nervios aferentes y potencian la acción de la bradicinina en la producción de dolor en los animales de experimentación y se sabe que son sustancias mediadoras de la inflamación.

Dado que la indometacina es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas su mecanismo de acción puede consistir en la disminución de éstas en los tejidos periféricos.

Se ha informado que la administración aguda de indometacina por vía oral o intravenosa a voluntarios sanos disminuye el flujo sanguíneo cerebral basal o estimulado por CO2.

En un estudio el efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral basal había desaparecido al cabo de una semana de tratamiento con indometacina por vía oral. No se ha determinado la importancia clínica de ese efecto.

Farmacología animal:

Absorción y excreción: La indometacina es bien absorbida después de su administración por vía oral en todos los animales.

En perros monos y ratas alcanza concentraciones plasmáticas máximas media a dos horas después de la administración de una dosis por vía oral.

La vía de excreción varía según la especie del animal y es independiente de la vía de administración y de la magnitud de la dosis. Se puede recuperar de la orina y las heces casi todo el compuesto administrado o los metabolitos derivados de él.

El conejo elimina casi toda la indometacina por la orina mientras que el perro la elimina casi totalmente por las heces.

La rata el cobayo y el mono la eliminan por ambas vías. En conejos ratas cobayos y monos una parte de la indometacina es metabolizada por desacilación o desmetilación y los metabolitos resultantes son excretados como tales o como conjugado glucurónido.

Toxicología: Las dosis letales medias de indometacina por vía oral fueron las siguientes: ratón 50 mg/kg; rata 12 mg/kg; cobayo 543 mg/kg; conejo 135 mg/kg; perro más de 160 mg/kg.

Las muertes fueron tardías generalmente de tres a siete días después de la administración del medicamento.

En general las curvas dosis-respuesta fueron muy horizontales.

Se realizaron estudios sobre la toxicidad subaguda y crónica de la indometacina en ratones ratas conejos gatos cobayos perros monos (Macaca mulatta) pollos y cerdos. Estos estudios revelaron que el principal efecto tóxico de la indometacina en común con otros agentes antiinflamatorios no esteroides es la producción de úlceras en el conducto digestivo. Aunque se observó cierta variación de la susceptibilidad a este efecto entre las distintas especies estudiadas dicha variación fue debida probablemente a diferencias en el metabolismo y en la vía y la rapidez de la eliminación.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en lugar fresco y seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre a niños menores de 14 años.

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®INDOCID es marca registrada por Merck & Co. Inc.
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