Imuran®   

Tabletas              

(Azatioprina)

 

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Azatioprina... 50 mg

Excipiente c.b.p. 1 tableta.

 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

IMURAN® se emplea como un antimetabolito inmunosupresor solo o por lo general en combinación con otros agentes (usualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen sobre la respuesta inmune. El efecto terapéutico puede manifestarse hasta después de varias semanas o meses de tratamiento y en consecuencia incluye un favorable efecto por la reducción de esteroides disminuye la toxicidad asociada con dosis altas y el empleo prolongado de corticosteroides.

IMURAN® en combinación con corticosteroides y/u otros agentes inmunosupresores y procedimientos está indicado para aumentar la sobrevida de los órganos trasplantados como en los casos de trasplantes renal cardiaco y/o hepático y para reducir los requerimientos de esteroides en los pacientes receptores de trasplante renal.

IMURAN® está indicado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) de moderada a severa en pacientes que requieren la terapia con corticosteroides en pacientes que no pueden tolerar la terapia con corticosteroides o en pacientes cuya enfermedad es refractaria a otros tratamientos estándar de primera elección.

IMURAN® ya sea solo o por lo general en combinación con corticosteroides y/u otros fármacos o procedimientos se ha empleado con beneficio clínico (lo cual puede incluir reducción de la dosis o suspensión de los corticosteroides) en una cierta proporción de pacientes que padecen de lo siguiente: artritis reumatoide severa; lupus eritematoso sistémico; dermatomiositis y polimiositis; hepatitis crónica activa autoinmune; pénfigo vulgar; poliarteritis nodosa; anemia hemolítica autoinmune; púrpura trombocitopénica idiopática crónica refractaria y recidivas de esclerosis múltiple remitente.

 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP) que se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal.

Estudios en ratones con la 35S-azatioprina no han mostrado concentraciones grandes en algún órgano o tejido pero se encontró muy poca 35S-azatioprina en cerebro. Los niveles plasmáticos de azatioprina no correlacionan bien con la eficacia terapéutica o toxicidad de IMURAN®.

La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP). Es rápidamente degradada in vivo a 6-MP y una molécula metilnitroimidazólica. El 6-MP rápidamente cruza la membrana celular y en el interior de la célula se convierte en varios tioanálogos de las purinas las que incluyen al principal nucleótido activo el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de una persona a otra. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares y en consecuencia no circulan en los líquidos corporales. Independientemente de si es proporcionado en forma directa o se deriva in vivo de la azatioprina el 6-MP es eliminado principalmente como el metabolito inactivo oxidado del ácido tioúrico.

La oxidación es efectuada por la xantina oxidasa una enzima inhibida por el alopurinol. La actividad del complejo metilnitroimidazol no se ha definido claramente. Sin embargo en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina cuando se compara con el 6-MP. Las determinaciones de las concentraciones de plasma de azatioprina o 6-MP no tienen valor pronóstico a pesar de efectividad o toxicidad de estos compuestos.

El mecanismo de acción de la azatioprina no ha sido completamente determinado por lo que se han sugerido varios mecanismos:

1. Liberación de 6-MP que actúa como antimetabolito de las purinas.

2. Posible bloqueo de los grupos -SH por alquilación.

3. Inhibición de la biosíntesis del ácido nucleico por diferentes vías lo que previene la proliferación de las células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

Daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) a través de la incorporación de tioanálogos de la purina.

 

CONTRAINDICACIONES:

IMURAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o cualquier otro componente de la fórmula.

La hipersensibilidad a la 6-MP debe alertar al médico de una probable hipersensibilidad a IMURAN®.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

Monitoreo: Existen riesgos potenciales con el empleo de IMURAN®. Se debe prescribir sólo si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para efectos tóxicos durante el tiempo que requiera el tratamiento.

Se sugiere que durante las primeras ocho semanas de terapia cada semana se realicen biometrías hemáticas completas incluyendo plaquetas y con mayor frecuencia si se emplean dosis altas o en presencia de insuficiencias severa renal y/o hepática. Posteriormente se sugiere un control de la cuenta sanguínea cada mes o por lo menos cada tres meses.

Los pacientes que reciben IMURAN® deben ser instruidos para reportar inmediatamente cualquier evidencia de infección hematomas o hemorragia u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea.

Existen pacientes con deficiencia hereditaria de la enzima tiopurino-metil-transferasa (TPMT) que pueden ser demasiado sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y susceptibles para desarrollar rápidamente depresión de la médula ósea después de iniciar el tratamiento con IMURAN®. Este problema puede exacerbarse cuando se co-administra con drogas que inhiben la enzima TPMT como la olsalazina mesalazina o sulfasalazina.

Insuficiencias renal y/o hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de IMURAN® puede aumentar en presencia de insuficiencia renal pero estudios controlados no han apoyado esta hipótesis.

No obstante se recomienda que la dosis empleada se encuentre en el límite inferior del rango de la dosis normal y debe monitorizarse la respuesta hematológica. La dosis debe reducirse aún más si aparecen datos de toxicidad hematológica.

En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda precaución y se deben efectuar biometrías hemáticas y pruebas de función hepática. En estos pacientes se debe emplear dosis en el límite inferior del rango de la dosis normal. La dosis debe reducirse aún más si aparecen datos de toxicidad hematológica.

Evidencia limitada sugiere que IMURAN® no beneficia a pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). En consecuencia por el anormal metabolismo en estos pacientes no se recomienda que estos pacientes tomen IMURAN®.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se debe iniciar tratamiento con IMURAN® en pacientes en posibilidad de embarazo presente o en el futuro próximo. IMURAN® no debe emplearse durante el embarazo y la lactancia sin la valoración cuidadosa del riesgo/beneficio.

Existe evidencia de IMURAN® como teratogénico en el hombre. Como todos los quimioterápicos citotóxicos se debe aconsejar precaución anticonceptiva cuando se recibe IMURAN®.

Existen reportes de nacimientos prematuros y bajo peso al nacer después de la exposición materna a la azatioprina particularmente en combinación con corticoides. Hay reportes de abortos después de la exposición paterna o materna a IMURAN®.

Se han encontrado bajas concentraciones de azatioprina y/o sus metabolitos en la sangre fetal y el líquido amniótico después de la administración de azatioprina a la madre.

Se ha reportado leucopenia y/o trombocitopenia en una cierta proporción de neonatos cuyas madres tomaron azatioprina durante su embarazo. Se requiere cuidado especial en el control hematológico durante el embarazo.

Lactancia: La 6-mercaptopurina se ha identificado en el calostro y en la leche de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

No existe información reciente para soportar la determinación de la frecuencia de efectos indeseables.

Su incidencia varía de acuerdo a la indicación. Se ha utilizado la siguiente clasificación:

Muy común: ³ 1/10 común: ³ 1/100 y < 1/10 poco común: ³ 1/1 000 y < 1/100; rara ³ 1/10 000 y < 1/1 000 muy rara: < 1/10 000

Infecciones e infestaciones: Los pacientes que reciben IMURAN® con otros inmunosupresores particularmente corticoides han mostrado mayor susceptibilidad a infecciones virales bacterianas y micóticas.

Neoplasias benignas y malignas (incluye pólipos y quistes):

Raras: noeplasias incluyendo linfomas cánceres cutáneos leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. (véase Precauciones generales).

El riesgo de desarrollar linfomas y otras enfermedades malignas especialmente cánceres cutáneos es más en pacientes tratados con agentes mielosupresores particularmente en receptores de trasplantes que reciben tratamiento agresivo y tales terapias deben mantenerse a los niveles efectivos más bajos. El mayor riesgo de desarrollar linfomas en pacientes con artritis reumatoide e inmunosuprimidos al compararse con la población general parece al menos estar en relación con la enfermedad misma.

Hay reportes de leucemias mieloides agudas y mielodisplasias (algunas en asociación con alteraciones cromosómicas).

Alteraciones hemáticas y linfáticas:

Muy común: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia.

Común: trombocitopenia.

No común: anemia.

Rara: agranulocitosis pancitopenia anemia aplástica anemia megaloblástica hipolasia eritroide.

La depresión de la función de la médula ósea se relaciona con la dosis recibida de IMURAN® generalmente es reversible y frecuentemente se expresa como leucopenia aunque algunas veces como anemia y trombocitopenia raramente como agranulocitosis pancitopenia y anemia aplástica.

Estos casos ocurren frecuentemente en pacientes predispuestos a la mielotoxicidad como aquellos con deficiencia de la enzima TPMT insuficiencia renal o hepática y en pacientes en quienes no puede reducirse la dosis de IMURAN® y cuando reciben tratamiento concomitante con alopurinol.

Alteraciones inmunes: Varios síndromes clínicos que parecen ser manifestaciones idiosincráticas de hipersensibilidad se han asociado a la administración de IMURAN®.

Las manifestaciones clínica por lo general incluyen malestar general náusea vómito diarrea fiebre temblores exantema rash vasculitis mialgias artralgias hipotensión alteraciones renales y hepáticas y colestasis (véase Alteraciones hepatobiliares).

En muchos casos se ha confirmado esta reacción con la reexposición a IMURAN®.

El retiro inmediato de la azatioprina y la institución de soporte circulatorio cuando es apropiado han llevado a la recuperación a la mayoría de los casos. En otros la patología subyacente ha contribuido a los pocos casos fatales.

Después de una reacción de hipersensibilidad a IMURAN® debe considerarse cuidadosamente la posibilidad de continuar o suspender su administración

Alteraciones respiratorias torácicas y mediastinales:

Muy raras: neumonía reversibles.

Alteraciones gastrointestinales:

Común: náusea.

Poco común: pancreatitis.

Rara: colitis diverticulitis perforación intestinal reportada en población transplantada diarrea severa en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.

Una minoría de pacientes manifiestan náusea cuando se les administra IMURAN® por primera vez. Esto parece estar relacionado con la administración de las tabletas después de los alimentos.

Se han descrito complicaciones serias como colitis diverticulitis y perforación intestinal en pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora. Sin embargo la etiología no es clara y pueden estar implicadas altas dosis de corticosteroides.

Se ha reportado diarrea severa recurrente cuando se reinicia el tratamiento en pacientes en terapia con IMURAN® por enfermedad inflamatoria intestinal. Debe tenerse en mente la posibilidad de exacerbación de los síntomas en estos pacientes que pueden estar relacionados al fármaco.

Se ha reportado pancreatitis en un pequeño número de pacientes en terapia con IMURAN® particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos con diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal. Es difícil relacionar la pancreatitis a la administración de un medicamento en lo particular aunque el reinicio de azatioprina ha confirmado su asociación con la pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares:

Poco comunes: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática.

Raras: daño hepático severo que ponga en peligro la vida.

La colestasis y el daño hepático han sido ocasionalmente asociados a la administración de IMURAN® y son usualmente reversibles a su retiro. Esto puede asociarse con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (véase Alteraciones inmunes).

Raramente se ha asociado la administración crónica de azatioprina con daño hepático severo que pone en peligro la vida principalmente en pacientes trasplantados. Los cambios histológicos incluyen dilatación sinusoidal peliosis hepatis enfermedad venosa oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos el retiro de la azatioprina ha resultado en una mejoría temporal o permanente de la histología y cambios hepáticos.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:

Raro: alopecia.

Se ha descrito pérdida del cabello un gran número de veces en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores.

En muchos casos la condición se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y la azatioprina no es clara.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol: El alopurinol el oxipurinol y el tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa lo que origina una reducción en la conversión del ácido 6-tioinosínico activo al 6-tiourico biológicamente inactivo. Cuando el alopurinol el oxipurinol y el tiopurinol se administran concomitantemente con la 6-mercaptopurina o azatioprina la dosis de la 6-mercaptopurina y la azatioprina deben reducirse a un cuarto de la dosis original.

Bloqueadores neuromusculares: IMURAN® puede potenciar el bloqueo neuromuscular originado por agentes despolarizantes como la succinilcolina y puede reducir el bloqueo de agentes no despolarizantes como la tubocurarina.

Existe considerable variación en esta interacción.

Warfarina: Se ha reportado que la administración de azatioprina inhibe el efecto anticoagulante de la warfarina.

Agentes citostáticos y mielosupresivos: Hasta donde sea posible debe evitarse la administración de medicamentos citostáticos que puedan tener un efecto potencialmente mielosupresivo como la penicilinamina. Hay reportes de interacciones que originan anomalías hematológicas entre e IMURAN® y el cotrimoxazol.

Existe un caso en donde se sugieren alteraciones hematológicas debidas a la administración concomitante de IMURAN® y captopril.

Se ha sugerido que la administración de cimetidina e indometacina pueden tener efectos mielosupresivos que pueden aumentarse por la administración concomitante de IMURAN®.

Aminosalicilatos: Como existe evidencia in vitro de que los derivados aminosalicilatos (olsalazina meslazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TPMT deben administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con IMURAN®.

Otras interacciones: Se ha observado que la furosemida afecta el metabolismo de la azatioprina en el tejido hepático humano in vitro. Se desconoce su significado clínico.

Vacunas: La actividad inmunosupresiva de IMURAN® resulta en respuesta alterada y atípica a las vacunas biológicamente activas por lo que este tipo de inmunizaciones se contraindicarían al menos teóricamente.

En cuanto a las vacunas con células muertas como la de la hepatitis B se ha observado una respuesta disminuida en los pacientes tratados con IMURAN® y corticosteroides. Un estudio clínico pequeño mostró que las dosis terapéuticas de IMURAN® no afectan severamente la respuesta a la vacuna neumocócica polivalente basada esta observación en la media de la concentración de anticuerpos anticapsulares.

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Durante el tratamiento se presenta leucopenia granulocitopenia y linfocitopenia reversibles aumento del volumen globular medio y la hemoglobina. En ocasiones puede presentarse anemia megaloblástica.

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis: Se han demostrado anormalidades cromosómicas tanto en mujeres como en hombres tratados con IMURAN®. Es difícil asegurar el papel de IMURAN® en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado alteraciones cromosómicas que desaparecen con el tiempo en los linfocitos de los hijos de pacientes tratados con IMURAN®. Excepto en casos extremadamente raros no hay evidencia física de anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con azatioprina y la luz ultravioleta (UV) de onda larga han mostrado tener un efecto sinérgico clastogénico en pacientes tratados con azatioprina por diversas enfermedades.

Efectos sobre la fertilidad: La mejoría de la insuficiencia renal crónica como consecuencia de un trasplante renal involucrando la administración de IMURAN® se ha acompañado de un aumento en la fertilidad de los pacientes hombres y mujeres trasplantados (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Carcinogénesis: Los pacientes en tratamiento inmunosupresivo tienen el riesgo de desarrollar linfomas y otras enfermedades malignas especialmente carcinomas cutáneos. El riesgo parece relacionarse con intensidad y duración de la inmunosupresión más que al uso de determinado agente.

Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresivos pueden estar en riesgo de una sobreinmuno supresión; en consecuencia este tratamiento debe mantenerse al mínimo nivel efectivo. Como es usual en los pacientes con mayor riesgo para cáncer cutáneo la exposición a la luz solar y a la luz UV puede ser limitada con el empleo de ropa protectora y usando crema con un elevado factor de protección.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral.

Uso en adultos:

Dosis en adultos trasplantados: La dosis depende del régimen inmunosupresor adoptado se pueden administrar hasta 5 mg/kg por vía oral el primer día de tratamiento.

La dosis de mantenimiento varía de 1-4 mg/kg de peso al día y se debe ajustar de acuerdo a los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.

La evidencia indica que la terapia con IMURAN® se debe mantener indefinidamente aun si sólo se requieren dosis bajas por el riesgo de rechazo al injerto.

Dosis en adultos con esclerosis múltiple: Para el tratamiento de las recidivas la dosis varía de 2-3 mg/kg/día. Para tratamientos mayores de 1 año se requiere que confirmen su eficacia.

El control en la progresión de la enfermedad puede no ser aparente sino hasta después de dos años de tratamiento

Dosis en adulto para otras indicaciones: Por lo general el inicio de la dosis es de 1 a 3 mg/kg/día y debe ajustarse dentro de estos límites dependiendo de la respuesta clínica (la que puede o no ser evidente en semanas o meses) y la tolerancia hematológica.

Cuando la respuesta terapéutica es evidente debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento a su nivel mínimo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no ocurre mejoría en la condición del paciente en los siguientes tres meses se debe considerar el retiro del tratamiento con IMURAN®. Sin embargo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal el tratamiento debe continuarse hasta por 12 meses por lo menos y la respuesta al mismo será clínicamente aparente hasta 3-4 meses de tratamiento

La dosis de mantenimiento requerida oscila en el rango de 1-3 mg/kg/día dependiendo de la condición clínica y de la respuesta individual del paciente incluyendo la tolerancia hematológica.

Uso en ancianos: Hay experiencia limitada en el uso de IMURAN® en pacientes seniles. Aunque los datos evidentes no proporcionan información de mayor incidencia de eventos adversos que otros pacientes tratados con IMURAN® se recomiendan las dosis del rango más bajo.

Se debe tomar especial cuidado para monitorear la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo requerido para obtener la respuesta clínica.

Uso en niños: Véase la dosis de adultos en trasplantes.

Dosis en esclerosis múltiple: Esta enfermedad es raramente diagnosticada en niños.

No se recomienda el empleo de IMURAN® en estos pacientes.

Dosis para otras indicaciones: Véase las dosis de adultos.

Uso en pacientes con insuficiencias renal y/o hepática

Estos pacientes deben recibir las dosis en los rangos inferiores (véase Advertencias y Precauciones generales).

Las tabletas de IMURAN® no deben fraccionarse de preferencia. Cuando se fraccionen o afecte su recubrimiento deben tomarse las precauciones habituales establecidas para el manejo de drogas citotóxicas de acuerdo con las regulaciones especiales para estos casos.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los signos principales por sobredosis por IMURAN® comprenden: infección inexplicable ulceración de la orofaringe hematomas y hemorragia como resultado de la depresión de la médula ósea la cual puede ser máxima después de 9-14 días. Estos signos pueden ser más una manifestación de sobredosis crónica que de una sobredosis aguda.

Existe el reporte de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náusea vómito y diarrea seguida por leucopenia leve y anormalidades leves en las pruebas de funcionamiento hepático. La recuperación fue completa.

No hay antídoto específico. Se ha empleado el lavado gástrico y el control subsecuente de parámetros hematológicos. Es necesario proporcionar pronto tratamiento a los eventos adversos que aparezcan.

Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de IMURAN® aunque la azatioprina es parcialmente dializable.

 

PRESENTACIÓN:

Caja con 25 tabletas en blister.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en lugar seco a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO S. A. de C. V.

Reg. Núm. 69062 S. S. A. IV

HEAR-110071/RM2002