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TEMPRA

Solución inyectable

PARACETAMOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

El frasco ámpula contiene:
Paracetamol............................. 1 g
Vehículo, c.b.p. 100 ml.

Descripción: TEMPRA® Solución inyectable contiene paracetamol, derivado del para-aminofenol con actividad analgésica, antipirética y débilmente antiinflamatoria. TEMPRA® Solución inyectable para infusión intravenosa se presenta en un frasco ámpula de dosis única con 100 ml, equivalente a 1,000 mg de paracetamol. La solución es transparente de incolora a ligeramente amarillenta, sin partículas visibles.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
TEMPRA® Solución inyectable está indicado en las siguientes condiciones cuando clínicamente se justifica el empleo de la vía intravenosa para el alivio urgente del dolor o la hipertermia y/o cuando no es posible emplear las otras vías de administración:

– Tratamiento a corto plazo del dolor moderado, especialmente después de cirugía en adultos y niños.
– Tratamiento a corto plazo de la fiebre en adultos y niños.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: TEMPRA® Solución inyectable comienza a aliviar el dolor 5 a 10 minutos después del inicio de la administración. El pico del efecto analgésico se obtiene en una hora y la duración de este efecto usualmente es de 4 a 6 horas.

TEMPRA® Solución inyectable reduce la fiebre 30 minutos después del inicio de la administración con una duración del efecto antipirético de al menos 6 horas.

Mecanismo de acción: El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas y antipiréticas del paracetamol aún no ha sido establecido. El mecanismo de acción puede tener acciones centrales y periféricas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: En adultos la farmacocinética del paracetamol es lineal después de la administración única de 2 g y después de la administración repetida durante 24 horas. La biodisponibilidad del paracetamol después de una infusión de 1 g de TEMPRA® Solución inyectable y 500 mg de TEMPRA® Solución inyectable es similar a la observada después de una infusión de 2 g de propacetamol (conteniendo 1 g de paracetamol) y 1 g de propacetamol (conteniendo 500 mg de paracetamol). La concentración máxima en plasma (Cmáx) de paracetamol observada al final de la infusión intravenosa durante 15 minutos de 1g de TEMPRA® Solución inyectable es alrededor de 30 µg/ml.

Distribución: En adultos el volumen de distribución del paracetamol es de 1 l/kg aproximadamente. El paracetamol no está unido extensamente a las proteínas del plasma.

Después de la infusión de 1 g de paracetamol, se observaron concentraciones significativas de paracetamol (alrededor de 1.5 µg/ml) en el líquido cefalorraquídeo desde el minuto 20 después de la infusión.

Metabolismo:

En adultos el paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado siguiendo dos vías importantes: La conjugación del ácido glucorónico y la conjugación del ácido sulfúrico. Esta última vía se satura rápidamente con la dosis que exceden las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos de 4%) es metabolizada por el citocromo P-450 hasta un intermediario reactivo (imina de N-acetil benzoquinona) el cual, bajo condiciones normales de uso es detoxificado rápidamente por el glutatión reducido y eliminado en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante la sobredosificación masiva, la cantidad de este metabolito tóxico se incrementa.

Eliminación: Los metabolitos del paracetamol son excretados principalmente en la orina. En adultos 90% de la dosis administrada se excreta en 24 horas, principalmente como conjugados de glucurónido (60-80%) y sulfato (20-30%).

Menos de 5% se elimina sin modificarse. El tiempo de vida media en plasma es de 2.7 horas y la depuración total del cuerpo es de 18 l/h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En los casos de insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 10-30 ml/min), la eliminación del paracetamol se retarda ligeramente, el tiempo de vida media de eliminación varía de 2 a 5.3 horas. La velocidad de eliminación de los conjugados de glucurónido y sulfatos es tres veces más lenta en los sujetos con deterioro renal severo que en los sujetos sanos.

Por consiguiente, cuando se da paraceta­mol a los pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina = 30 ml/min) se recomienda incrementar el intervalo mínimo entre cada administración a 6 horas (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepatica: El paracetamol se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. En un estudio, se administraron 4 g de paracetamol/día durante 5 días a seis sujetos con enfermedad hepática crónica estable. Las concentraciones plasmáticas de paracetamol determinadas entre la tercera y la cuarta dosis de 1 g cada día, variaron de 4.5 a 26 7 µg/ml, encontrándose muy por debajo de los niveles tóxicos. No se observó acumulación significativa de paracetamol y no hubo cambios en el estado clínico ni en las pruebas de laboratorio de los pacientes. La vida media de eliminación promedio fue de 3.4 horas, la cual no difirió marcadamente de la que se había reportado para sujetos sanos. En el mismo estudio, 20 sujetos más con enfermedad hepática crónica estable fueron asignados aleatoriamente a un estudio cruzado de dos periodos y recibieron 4 g/día durante 13 días. Un sujeto desarrolló alteración en las pruebas de función hepática (PFH), pero después de recuperarse de ese episodio, no exhibió anormalidades en dos pruebas subsecuentes. Se concluyó que esta alteración en las PFH no se relacionó con el médicamente, y que no hay ninguna contraindicación para el uso de paracetamol en dosis terapéuticas en pacientes con enfermedad hepática crónica estable.

Algunos estudios clínicos han mostrado un deterioro moderado del metabolismo del paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis alcohólica, como lo muestran el aumento de las concentraciones plasmáticas del paracetamol y la vida media de eliminación más prolongada. En estos reportes, el aumento de la vida media plasmática del paracetamol se relacionó con una disminución de la capacidad de síntesis del hígado. En consecuencia, el paracetamol debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y está contraindicada cuando existe enfermedad activa, particularmente hepatitis alcohólica, debido a la inducción de CYP2E1.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética y el metabolismo de paracetamol no se modifican en los pacientes de edad avanzada. No se requiere ajustar la dosis en esta población.

Pacientes pediátricos:

Recién nacidos, lactantes y niños: Los parámetros farmacocinéticos del paracetamol observados en lactantes y niños son similares a los observados en adultos, con excepción de la vida media plasmática, que es ligeramente más corta (1.5 a 2 h) que en los adultos. En los recién nacidos, la vida media plasmática es mayor que en los niños mayores (aproximadamente 3.5 horas). Los recién nacidos, los lactantes y los niños hasta de 10 años de edad excretan significativamente menos conjugados de glucurónido y más conjugados de sulfato que los adultos.

La excreción total de paracetamol y sus metabolitos es la misma en todas las edades.


CONTRAINDICACIONES
TEMPRA® Solución inyectable está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad previa al paracetamol o a cualquier otro componente de su formulación. También está contraindicado en casos de insuficiencia hepatocelular severa.

PRECAUCIONES GENERALES

Advertencias: Con el fin de evitar el riesgo de una sobredosis, debe asegurarse que otros medicamentos administrados no contengan paracetamol.

Las dosis mayores a las recomendadas tienen el riesgo de causar daño hepático grave. Los síntomas y signos clínicos del daño hepático se observan usualmente luego de 2 días o como máximo después de 4 a 6 días. El tratamiento con el antídoto debe darse lo más pronto posible (véase Sobredosificación o ingesta accidental, Manifestaciones y manejo).

Precauciones para su uso:

El paracetamol debe usarse con precaución en caso de:

Insuficiencia hepatocelular.

Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina £ 30 ml/min) (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas).

Alcoholismo crónico.

Desnutrición crónica (reservas bajas de glutatión hepático).

Deshidratación.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se ha reportado a la fecha.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La experiencia clínica de la administración de paracetamol es limitada. Sin embargo, la información epidemiológica del uso de las dosis terapéuticas orales de paracetamol indica que no hay efectos indeseables sobre el embarazo o sobre la salud del feto/recién nacido.

La información prospectiva sobre los embarazos expuestos a sobredosis de paracetamol, no reveló un incremento del riesgo de malformación.

No se han efectuado estudios de la reproducción con la forma intravenosa de paracetamol en animales. Sin embargo, los estudios efectuados con la administración oral no mostraron ninguna malformación ni efectos tóxicos en el feto.

Sin embargo, TEMPRA® Solución inyectable solamente se puede usar durante el embarazo después de hacer una evaluación cuidadosa riesgo-beneficio. En este caso se recomienda observar estrictamente la dosis y la duración de la administración.

Lactancia: Después de la administración oral, paracetamol se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Sin embargo, no se han reportado efectos indeseables en los niños alimentados al seno materno. En consecuencia, TEMPRA® Solución inyectable se puede usar cuidadosamente en las mujeres que están amamantando a su hijo.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Como en todos los productos de paracetamol, las reacciones adversas al TEMPRA® Solución inyectable son raras (>1/10,000, < 1/1,000) o muy raras (< 1/10,000), éstas se describen a continuación:




Se han reportado durante la etapa de postcomercialización, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad que varían desde el exantema simple de la piel o la urticaria hasta el shock anafiláctico, que ­requieren la suspensión del tratamiento. Ha habido reportes aisla­dos de trombocitopenia.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
El probenecid causa una reducción de casi de 2 veces la depuración del paracetamol al inhibir su conjugación con el ácido glucorónico.

Debe considerarse una reducción en la dosis del paracetamol cuando se administre tratamiento concomitante con probenecid.

La salicilamida puede prolongar el tiempo de vida media de eliminación del paracetamol. Debe tenerse precaución cuando se ingieran concomitantemente sustancias inductoras de enzimas (véase Sodredosificación o ingesta accidental, Manifestaciones y manejo, ­Antídotos).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
La sobredosificación puede incrementar las transaminasas hepáticas, deshidrogenasa láctica y bilirrubinas así como disminución del tiempo de protrombina. Ocasionalmente se presenta trombocitopenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
El efecto del paracetamol en la dieta de ratas y ratones fue evaluado a dosis de 0, 600, 3,000 y 6,000 ppm por 2 años. Se encontró que el paracetamol no es carcinogénico en ratas macho ni en ratones machos y hembras. La evidencia inequívoca de actividad carcinogénica fue mostrada en las ratas hembras basadas en una incidencia aumentada de leucemia en las células mononucleares.

Una revisión comparativa de la literatura sobre la genotoxicidad y carcinogenicidad del paracetamol mostró que los efectos genotóxicos del paracetamol aparecen solamente a dosis por arriba de los rangos recomendados resultando en severos efectos tóxicos incluyendo toxicidad en el hígado y en la médula ósea. El umbral para la genotoxicidad no es alcanzada a las dosis terapéuticas del paracetamol.

Información de seguridad preclínica: La información preclínica no reveló un riesgo especial para los humanos además de la información incluida. Los estudios sobre la tolerancia local en ratas y conejos para el paracetamol inyectable revelaron una buena tolerabilidad. No se observó hipersensibilidad tardía, cuando se probó en los cobayos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Intravenosa.

Tan pronto el paciente pueda ser tratado por vía oral, se recomienda sustituir TEMPRA® Solución inyectable por un analgésico oral.

TEMPRA® Solución inyectable está indicado para adultos, adolescentes y niños.

Dosis:
Pacientes adultos, adolescentes y niños que pesen más de 50 kg: 1 gramo de paracetamol por administración, esto es, un frasco de 100 ml hasta cuatro veces al día. La dosis máxima diaria no deberá exceder de 4 gramos. El intervalo mínimo entre cada administración debe ser de 4 horas.
Pacientes adultos, adolescentes, niños y lactantes que pesen menos de 50 kg: 15 mg/kg de paracetamol por administración, esto es, 1.5 ml de solución por kg hasta 4 veces al día. La dosis máxima diaria no deberá exceder de 60 mg/kg. El intervalo mínimo entre cada administración debe ser de 4 horas.
Neonatos: La dosis recomendada en pacientes de menos de 10 días de nacidos es de 7.5 mg/kg de paracetamol por administración.
Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal: Cuando se administra paracetamol a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina = 30 ml/min) se recomienda incrementar el intervalo mínimo entre cada administración a 6 horas (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas).
Instrucciones para el uso y manejo: Para todos los pacientes, la solución de paracetamol se administra en infusión intravenosa durante 15 minutos.

TEMPRA® Solución inyectable puede diluirse, pero solamente en una solución de cloruro de sodio a 0.9% hasta un 10%. La solución diluida debe usarse dentro de la siguiente hora de su preparación (incluyendo el tiempo de infusión).

TEMPRA® solución inyectable no debe mezclarse con otros medicamentos y debe utilizarse inmediatamente una vez abierto.

Los frascos ámpula de TEMPRA® Solución inyectable son para uso único. No refrigerar ni congelar.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Existe un ­riesgo de envenenamiento, particularmente en los ancianos, los niños pequeños, en los pacientes con enfermedad hepática, en casos de alcoholismo crónico, en pacientes con desnutrición crónica y en pacientes que están recibiendo inductores de enzimas. La sobredosificación puede ser fatal en estos casos.

Generalmente los síntomas aparecen en las primeras 24 horas y comprenden náusea, vómito, anorexia, palidez y dolor abdominal.

La sobredosificación en una sola administración de 7.5 g o más de paracetamol, en adultos o 140 mg/kg de peso corporal en niños causa citólisis hepática que probablemente induce necrosis completa e irreversible que resulta en insuficiencia hepatocelular, acidosis metabólica y encefalopatía que puede llegar al coma y la muerte. Simultáneamente, se observa incremento de los niveles de transaminasas hepáticas (ASAT, ALAT), deshidrogenasa láctica y bilirrubinas junto con ­disminución de los niveles de protrombina que pueden aparecer 12 a 48 horas después de la sobredosificación. Los síntomas clínicos del daño hepático usualmente se hacen evidentes dos días después de la sobredosificación y alcanzan un máximo después de 4 a 6 días.

Medidas de urgencia:

  Hospitalización inmediata.
  Antes de iniciar el tratamiento, tome una muestra de sangre para determinar el nivel de paracetamol en plasma tan pronto como sea posible, después de la sobredosificación.
  El tratamiento para la sobredosificación incluye la administración del antídoto, N-acetilcisteína (NAC) por vía intravenosa o por vía oral, si es posible antes de la décima hora. Sin embargo, la NAC proporciona algún grado de protección aún después de 10 horas, pero en estos casos se da tratamiento prolongado.
  Tratamiento sintomático.
  Deben efectuarse pruebas hepáticas al principio del tratamiento y repetirse cada 24 horas. En muchos casos las transaminasas hepáticas regresan a lo normal en una o dos semanas con restitución completa de la función hepática. Sin embargo, en los casos muy graves puede ser necesario el trasplante del hígado.


PRESENTACIONES
Caja con 1, 4 y 12 frascos ámpula de 1 g/100 ml (10 mg/ml).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
Adminístrese mediante infusión intravenosa lenta.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, contiene partículas en suspensión o sedimentos.
No se deje al alcance de los niños.
El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

MEAD JOHNSON DE MÉXICO, S. de R. L. de C. V.

Reg. Núm. 121M96, SSA IV

HEAR-06350160100127/RM2006