GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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TRADOL

Solución inyectable

TRAMADOL, CLORHIDRATO DE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada ampolleta de 1 ml de Solución inyectable contiene:

Clorhidrato de tramadol              50 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

Cada ampolleta de 2 ml de Solución inyectable contiene:

Clorhidrato de tramadol           100 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Dolor moderado a severo. Está indicado en los procesos que cursen con dolor de moderado a severo, de origen agudo o crónico (fracturas, luxaciones, infarto agudo del miocardio, cáncer, etcétera), también puede utilizarse como analgésico preoperatorio, como complemento de anestesia quirúrgica, en el postoperatorio y procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Tramadol es un analgésico opioide que actúa centralmente. Es un agonista puro no selectivo en receptores µ, d y k de opioides, con una mayor afinidad por el receptor µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y mejoramiento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol dentro de un amplio rango no tienen efecto depresor respiratorio. Asimismo, la movilidad gastrointestinal casi no es afectada. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser leves. Se reporta que la potencia de tramadol es de 1/10 a 1/6 la de la morfina.

Más del 90% del tramadol es absorbido después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70%, independientemente de la ingestión concomitante de alimentos. La diferencia entre el tramadol absorbido y el no metabolizado disponible, probablemente se debe al bajo efecto del primer paso. El efecto del primer paso después de la administración oral es de 30% como máximo. Después de la administración oral de 100 mg en forma líquida, la concentración pico en plasma Cmáx es 309 ± 90 ng/ml, después de 1.2 horas. Después de la misma dosis en forma sólida oral, Cmáx es 280 ± 49 ng/ml después de 2 horas. Tramadol tiene una elevada afinidad tisular (Vd,ß = 203 ± 40 I). El enlace a proteínas plasmáticas es alrededor del 20%.

Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Se encuentran cantidades muy pequeñas de la sustancia y de su derivado O-desmetilado en la leche materna (0.1 y 0.02% respectivamente de la dosis aplicada).

La vida media de eliminación, t½, ß, es de 6 horas aproximadamente, independientemente de la vía de administración. En pacientes mayores de 75 años se puede prolongar por un factor de aproximadamente 1.4.

En humanos, tramadol es metabolizado principalmente por medio de N- y O­-desmetilación y conjugación de los productos de O-desmetilación con ácido glucurónico. Solamente el O-desmetiltramadol es activo farmacológicamente. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta ahora se han encontrado once metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es más potente que la sustancia original por un factor de 2-4. Su vida media, t½, ß (6 voluntarios sanos), es de 7.9 h (rango de 5.4 a 9.6 horas) y es aproximadamente la del tramadol.

Tramadol y sus metabolitos son excretados casi completamente por vía renal. La excreción urinaria acumulada es del 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En casos de función hepática y renal deterioradas, la vida media puede prolongarse ligeramente. En pacientes con cirrosis hepática, se han determinado vidas medias de eliminación de 13.3 ± 4.9 horas (tramadol) y 18.5 ± 9.4 horas (O-desmetiltramadol), en un caso extremo, 22.3 y 36 horas, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (eliminación de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3.2 horas y 16.9 ± 3 horas, en un caso extremo, 19.5 horas y 43.2 horas respectivamente.

Tramadol tiene un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosis terapéutica.

La relación entre concentraciones séricas y el efecto analgésico depende de la dosis, pero varía considerablemente en casos aislados. Usualmente es eficaz una concentración sérica de 100-300 ng/ml.


CONTRAINDICACIONES

No usar TRADOL® en casos de:

– Hipersensibilidad conocida a TRADOL® o a cualquiera de los excipientes.

– Intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides y psicotrópicos.

– Pacientes que estén recibiendo inhibidores MAO o que los hayan recibido dentro de los últimos 14 días (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No usar TRADOL® para el tratamiento de retiro de narcóticos.

TRADOL® se debe usar solamente después de una consideración cuidadosa de la relación riesgo: beneficio y de las precauciones relevantes en:

– Dependencia de opioides.

– Desórdenes de la conciencia de origen desconocido, shock.

– Desórdenes del centro o la función respiratoria.

– Aumento de la presión intracraneal debida a lesiones en la cabeza o enfermedades cerebrales.

En pacientes sensibles a opioides, tramadol sólo se debe usar con precaución.

Se han reportado convulsiones en pacientes que recibieron tramadol a los niveles de dosis recomendadas. El riesgo se puede incrementar cuando las dosis de tramadol exceden el límite máximo recomendado de dosis diaria (400 mg). Además, tramadol puede incrementar el riesgo de convulsiones en pacientes que reciben otros medicamentos que disminuyen el umbral para crisis epilépticas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes epilépticos o aquéllos susceptibles a convulsiones sólo deberán ser tratados con tramadol en circunstancias necesarias.

Tramadol tiene un bajo potencial de dependencia. Su uso a largo plazo puede desarrollar tolerancia, dependencia psíquica y física. En pacientes con tendencia a abuso o dependencia de fármacos, el tratamiento con tramadol sólo se debe llevar a cabo por periodos breves bajo estricta supervisión médica.

TRADOL® no es apropiado como sustituto de pacientes dependientes de opioides. Aunque el tramadol es un agonista de opiato, no puede suprimir los síntomas de retiro de morfina.

TRADOL® no es apropiado para usarse en niños menores a 1 año de edad.


PRECAUCIONES GENERALES
Aun cuando se use de acuerdo con las instrucciones, TRADOL® puede afectar las reacciones al grado de perjudicar la seguridad al conducir, operar maquinaria y trabajar sin pleno dominio. Esto se aplica particularmente al inicio del tratamiento, cambio de otros productos medicinales a tramadol, administración con otros fármacos que actúan centralmente y, en particular, con alcohol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Si durante el embarazo está indicada la analgesia con opioides, su uso debe restringirse a dosis de tramadol únicas. Se debe evitar la administración de tramadol a largo plazo durante el embarazo, ya que el tramadol atraviesa la barrera placentaria y pueden ocurrir síntomas de retiro en el neonato debido a su habituación.

Cuando se administra antes o durante el parto, tramadol no afecta la contractilidad uterina. En los neonatos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que usualmente no son clínicamente relevantes.

En la leche materna sólo se excretan cantidades muy pequeñas de tramadol (aproximadamente 0.1% de una dosis I.V.). Por consiguiente, tramadol no se debe usar durante la lactancia. Después de una administración única de tramadol no es necesario interrumpir la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Se han reportado náuseas y mareos con frecuencia (más del 10%).

Ocasionalmente (1-10%) puede ocurrir vómito, estreñimiento, sudación, resequedad bucal, cefalea y aturdimiento.

En raras ocasiones (< 1%) se pueden presentar efectos sobre la regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente en la administración intravenosa y en pacientes físicamente tensos. En raras ocasiones se puede presentar irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, indigestión gaseosa) y reacciones cutáneas (por ejemplo, prurito, erupción, urticaria).

Con muy poca frecuencia (< 0.1%) se ha observado debilidad motora, cambios en el apetito, visión borrosa y desórdenes de micción (dificultad en el paso de orina y retención urinaria). También en casos muy raros pueden ocurrir diversos efectos psíquicos secundarios después de la administración de TRADOL®, que varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Éstos incluyen cambios de estado de ánimo (usualmente elación, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (usualmente supresión, ocasionalmente incremento) y cambios en la capacidad cognoscitiva y sensorial (por ejemplo, comportamiento en las decisiones, desórdenes de percepción). En muy raras ocasiones también se han reportado reacciones alérgicas (por ejemplo, disnea, broncospasmo, jadeo, edema angioneurótico) y anafilaxis.

También se ha reportado en muy raras ocasiones un empeoramiento del asma, aun cuando no se ha establecido una relación causal. Se han reportado casos muy raros de convulsiones epileptiformes. Han ocurrido principalmente después de la administración de dosis elevadas de tramadol o después de tratamiento concomitante con fármacos que pueden disminuir el umbral de crisis epilépticas o que por sí mismos inducen convulsiones cerebrales (por ejemplo, antidepresivos o neurolépticos).

En muy raras ocasiones se han reportado casos de aumento de la presión arterial y bradicardia.

Se han reportado casos de depresión respiratoria. Se puede presentar depresión respiratoria si se exceden considerablemente las dosis recomendadas y se administran concomitantemente otras sustancias que inducen depresión central.

Se puede desarrollar dependencia. Pueden ocurrir los siguientes síntomas de reacciones de retiro, similares a los que ocurren durante retiro de opioides: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesis, temblores y síntomas gastrointestinales.

En casos aislados se ha reportado incremento de los valores de enzimas hepáticas en relación temporal con el uso terapéutico de tramadol.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
En casos de premedicación con inhibidores de la MAO en los 14 días previos al uso de opioides petidina, se han observado interacciones graves sobre el sistema nervioso central y la función respiratoria y cardiovascular. No se pueden descartar las mismas interacciones con inhibidores de la MAO y TRADOL®.

La administración concomitante de TRADOL® con otras sustancias depresoras centrales, incluyendo el alcohol, puede intensificar los efectos sobre el SNC.

A la fecha, los resultados de estudios farmacocinéticos han demostrado que existen pocas probabilidades de que la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor de enzimas) pueda dar lugar a interacciones clínicamente relevantes. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor de enzimas) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción.

No es recomendable la combinación de agonistas/antagonistas mezclados (por ejemplo, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) y tramadol, puesto que el efecto analgésico de un agonista puro, teóricamente puede reducirse en dichas circunstancias.

Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos y otros fármacos que disminuyen el umbral para causar convulsiones.

Otros fármacos que se sabe inhiben CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (O-desmetilación) y, posiblemente, también el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. No se ha estudiado la importancia clínica de dicha interacción.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
En algunos sistemas de prueba in vitro hubo evidencias de efectos mutagénicos. Estudios in vivo no mostraron efectos. De conformidad con el conocimiento que se tiene hasta ahora, tramadol se puede clasificar como no mutagénico.

Se han realizado estudios del potencial tumorígeno del clorhidrato de tramadol en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de algún incremento de la incidencia de tumores, relacionado con la sustancia. En el estudio en ratones se observó mayor incidencia de adenomas en células hepáticas en animales macho (incremento dependiente de la dosis no significativo de 15 mg/kg en adelante) y un incremento en tumores pulmonares en hembras de todos los grupos de dosis (significativo, pero no dependiente de la dosis).

En estudios de reproducción en ratas, las dosis de tramadol de 50 mg/kg/día en adelante causaron efectos tóxicos en las madres y elevaron la mortalidad de los neonatos. En la progenie ocurrió retardo en forma de desórdenes de osificación y apertura retrasada de vagina y ojos. La fertilidad de los machos no fue afectada. Después de dosis elevadas (de 50 mg/kg/día en adelante) las hembras mostraron un menor porcentaje de gravidez. En conejos se observaron efectos tóxicos en las madres con dosis de 125 mg/kg/día en adelante, así como anormalidades esqueléticas en la progenie.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Intramuscular o intravenosa.

La dosis se debe ajustar a la intensidad del dolor y a la sensibilidad del paciente en forma individual.

Salvo que se prescriba lo contrario, TRADOL® se debe administrar a adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad como sigue:


     Presentación                        Dosis única                   Dosis diaria


  TRADOL® 100 mg                I.V. 1 ampolleta                   Hasta 4
      solución para             (inyectada lentamente o         ampolletas
         inyección                diluida en solución para
                                          infusión y aplicada por
                                        infusión) I.M. 1 ampolleta
                                               S. C. 1 ampolleta

Si no se obtiene un alivio adecuado del dolor entre 30 y 60 minutos después de una sola dosis de 50-100 mg de sustancia activa, se podrá administrar una segunda dosis de 50 mg.

En casos de dolor severo con probabilidad de una mayor demanda, se puede administrar como dosis inicial la dosis única más elevada de TRADOL® (100 mg de tramadol).

Dependiendo del dolor, el efecto dura de 4 a 8 horas. En general, no es necesario exceder 400 mg de clorhidrato de tramadol al día. Sin embargo, para el tratamiento de dolor por tumores y dolor postoperatorio severo es posible que se requieran dosis mucho más elevadas.

Para el tratamiento de dolor postoperatorio severo, el alivio del dolor a demanda puede requerir dosis aún mayores en las primeras horas. En general, durante 24 horas no son necesarias más que las dosis normales.

Pacientes geriátricos: En casos de dolor agudo no es necesario un ajuste de dosis, ya que TRADOL® se administra sólo una vez o pocas veces. En dolor crónico usualmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin que se presente insuficiencia hepática o renal clínicamente manifiesta. En pacientes ancianos (más de 75 años de edad) la eliminación se puede prolongar. Por lo tanto, en caso necesario los intervalos de dosis se pueden ampliar de conformidad con los requerimientos del paciente.

Insuficiencia hepática y renal/diálisis: En casos de dolor agudo no es necesario un ajuste de dosis, ya que TRADOL® se administra una sola vez o pocas veces. No se debe administrar TRADOL® a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática severa. En casos menos severos se debe considerar la prolongación del intervalo de dosis.

Niños: La dosis única para niños entre 1 y 11 años de edad es de 1-2 mg de clorhidrato de tramadol por kg de peso corporal.

Tramadol solución inyectable: En este caso, TRADOL® 100 mg, solución para inyección, se diluye en agua inyectable. La siguiente tabla muestra las concentraciones que se obtienen (1 ml TRADOL® 100 mg contiene 50 mg de clorhidrato de tramadol):

La dilución de TRADOL® 100 mg en:


        TRADOL® 100 mg + agua                    Da las siguientes
                     inyectable                               concentraciones:


                     2 ml + 2 ml                                       25.0 mg/ml

                     2 ml + 4 ml                                       16.7 mg/ml

                     2 ml + 6 ml                                       12.5 mg/ml

                     2 ml + 8 ml                                       10.0 mg/ml

                    2 ml + 10 ml                                       8.3 mg/ml

                    2 ml + 12 ml                                       7.1 mg/ml

                    2 ml + 14 ml                                       6.3 mg/ml

                    2 ml + 16 ml                                       5.6 mg/ml

                   2 ml + 18 ml                                       5.0 mg/ml

Ejemplo: Se pretende administrar 1.5 mg de clorhidrato de tramadol por kg de peso corporal de un niño que pesa 45 kg. Esto requiere 67.5 mg de clorhidrato de tramadol. Por consiguiente, se diluyen 2 ml de TRADOL® 100 mg solución para inyección en 4 ml de agua inyectable. Esto da lugar a una concentración de 16.7 mg de clorhidrato de tramadol por ml. Entonces, se administran 4 ml (aproximadamente 67 mg de clorhidrato de tramadol) de la solución diluida.

Nota: Las dosis recomendadas son lineamientos. En un principio se debe seleccionar la dosis más baja que alivie el dolor. En el tratamiento de dolor crónico se recomienda un programa de dosis fija.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Síntomas: En principio, por intoxicación con tramadol se esperarían síntomas similares a los causados por otros analgésicos que actúan centralmente (opioides). Estos incluyen miosis particular, vómito, colapso cardiovascular, desórdenes de la conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta paro respiratorio.

Tratamiento: Aplicar las medidas generales de emergencia para mantener abierto el tracto respiratorio (¡aspiración!), mantener la respiración y circulación dependiendo de los síntomas. Después de la administración oral de tramadol, el estómago debe vaciarse por inducción del vómito (paciente consciente) o por lavado. El antídoto para depresión respiratoria es naloxona. En experimentos en animales, la naloxona no tuvo efecto sobre las convulsiones. En tales casos debe administrarse diazepam por vía intravenosa.

Tramadol se elimina sólo en cantidades mínimas del suero por diálisis. Por lo tanto, el tratamiento de intoxicación aguda con TRADOL® sólo con hemodiálisis o hemofiltración no es apropiado para la desintoxicación.


PRESENTACIONES

Caja con 1, 3 ó 5 ampolletas de vidrio con 50 mg/ml cada una.

Caja con 1, 3 ó 5 ampolletas de vidrio con 100 mg/2 ml cada una.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. El uso de este medicamento puede alterar la capacidad de reacción y provocar somnolencia, por lo que no debe ser usado en personas que vayan a manejar vehículos ni en personas con antecedentes de crisis convulsivas. No se administre a menores de 1 año. En aplicación I.V. aplicar lentamente. Literatura exclusiva para el médico.

Hecho en Alemania por:

Grünenthal, G.m.b.H.

Para:

GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 210M88, SSA IV

HEAR-05330020510236/RM2005