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AVASTIN

Solución inyectable

BEVACIZUMAB


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada frasco ámpula contiene:

Bevacizumab...................... 100 mg
Vehículo, c.b.p. 4 ml.

Bevacizumab...................... 400 mg

Vehículo, c.b.p. 16 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
AVASTIN® (be­va­cizumab), en combinación con una quimioterapia basa­da en fluoropirimidinas, está indicado en el ­tratamiento de primera línea de pacientes con ­carcinoma me­­­tas­­­tásico de colon o recto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Mecanismo de acción: AVASTIN® (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une selectivamente y neutraliza la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF). Bevacizumab contiene IgG1 de estructura humana con regiones determinadas com­plemen­­ta­ria­­mente, de un anticuerpo murino humanizado que se une al VEGF.

Bevacizumab es producido por tecnología recombinante del DNA en un sistema de expresión de células de mamífero en el ovario del hámster chino, en un medio nutritivo que contiene al antibiótico genta­micina y es purificado por un proceso que incluye la inactivación viral y pasos de retiro específicos.

La gentamicina es detectable en el producto final, en una cantidad de £ 0.35 ppm. Bevacizumab está integrado por 214 aminoácidos y tiene un peso molecular aproximadamente de 149,000 daltons.

AVASTIN® inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, sobre la superficie de las células endo­teliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores, inhibiendo por lo tanto el crecimiento tumoral.

La administración de bevacizumab o de su anticuerpo murino relacionado a modelos de xenotransplante de cáncer en ratones no manipulados produjo una extensa actividad ­antitumoral en cánceres humanos que incluyeron al de colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica fue inhibida y disminuyó la permeabilidad microvascular.

Eficacia clínica: La seguridad y eficacia de la dosis recomendada de AVASTIN® (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) en carcinoma metastásico de colon o recto fue estudiada en tres estudios clínicos controlados con activo, en combinación con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas.

AVASTIN® fue combinado con dos esquemas de quimioterapia.

AVF2107g: Un esquema semanal de irinotecan/bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (esquema IFL) durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas.

AVF0780g: En combinación con bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (5-FU/LV) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (esquema de Roswell Park).

AVF2192g: En combinación con bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (5-FU/LV) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (esquema de Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para tratamiento de primera línea con irinotecan.

Los tres estudios evaluaron a AVASTIN® en dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas y reclutaron a pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto que no habían sido tratados previamente.

AVASTIN® en combinación con irinotecan, 5-fluo­ro­uracilo y leucovorin (IFL) en el tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g): Este fue un estudio clínico aleatorizado de fase III, doble ciego, controlado con activo, para evaluar AVASTIN® en combinación con IFL como tratamiento de primera línea para el carcinoma metastásico de colon o recto. Un total de 813 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir IFL +placebo (brazo 1) o IFL+AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas, brazo 2) (véase la tabla 1). Un tercer grupo de 110 pacientes recibió bolo de 5-FU/LV+AVASTIN® (brazo 3).

El reclutamiento de pacientes en el brazo 3 fue suspendido, como estaba previamente ­especificado, una vez que se estableció la seguridad de AVASTIN® con el esquema de IFL y fue considerado como ­aceptable.





El parámetro primario de eficacia del estudio fue la duración de la sobrevida. La adición de AVASTIN® a IFL produjo un incremento estadísticamente significativo en la sobrevida global (véase la tabla 2 y figura 1 para detalles).

El beneficio clínico de AVASTIN®, medido por la sobrevida, fue observado en todos los subgrupos pre-especificados de pacientes, que incluyeron a aquellos ­definidos por la edad, sexo, estado de desempeño ­físico, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica (véase la figura 2).

Los resultados de eficacia de AVASTIN® en combinación con quimioterapia basada en IFL se muestran en la tabla 2 y figura 1 (trazos para duración de la sobrevida, de acuerdo con el método de Kaplan Meier).





De los 110 pacientes asignados aleatoriamente al brazo 3 (5-FU/LV + AVASTIN®), la mediana de la sobrevida glo­bal fue de 18.3 meses, la mediana del tiempo de so­brevida sin progresión fue de 8.8 meses, la tasa de respuesta global fue del 39% y mediana de la ­duración de la respuesta fue de 8.5 meses.










AVASTIN® en combinación con quimioterapia de 5-FU/LV para el tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecan (AVF2192g): Este fue un estudio clínico aleatorizado de fase II, doble ciego, controlado con activo, para inves­tigar el efecto de AVASTIN® en combinación con 5-FU/Leucovorin como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera ­línea con irinotecan.

Los pacientes debían ser ya sea más sensibles a toxicidad por irino­tecan (³ 65 años, radioterapia previa a pelvis o abdomen), o tener menor probabilidad de beneficio del tratamiento con irinotecan (escala de desempeño ³ 1, albúmina basal < 3.5 g/dl), para poder ser elegibles para participar.

Se asignaron aleato­riamente 105 pacientes al brazo de 5-FU/LV + placebo y 104 pacientes se asignaron aleatoriamente al brazo de 5-FU/LV AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas).

Todos los tratamientos fueron continuados hasta progresión de la enfermedad. La edad global fue de 71 años; 28.2% de los pacientes tenía un estado de desempeño de la ECOG de 0,65.

El 1% tenía un valor de 1 y 6.7% tenía un valor de 2. La adición de 5 mg/kg cada dos semanas de AVASTIN® al esquema de 5-FU/LV, produjo tasas de respuesta objetiva más elevadas, intervalos de sobrevida libres de progresión significativamente mayores y una tendencia hacia una sobrevida más prolongada, en comparación con el esquema de quimioterapia sola con 5-FU/LV (véase la tabla 4).

Estos resultados de eficacia fueron consistentes con los resultados observados en los estudios AVF2107g y AVF0780g.






AVASTIN® en combinación con quimioterapia de 5-FU/LV para el tratamiento de primera línea del car­cinoma metastásico de colon o recto (AVF0780g): Este fue un estudio clínico aleatorizado de fase II, controlado con activo, de diseño abierto, para investigar el efecto de AVASTIN® en combinación con 5-FU/LV como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. Participaron 71 pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir inyección en bolo de 5-FU/LV o 5-FU/LV+AVASTIN® (5 mg/ kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes recibió inyección en bolo de 5-FU/LV+AVASTIN® (10mg/kg cada 2 semanas). Los pacientes fueron tratados ­hasta la progresión de la enfermedad. Los objetivos ­primarios del estudio fueron la tasa de respuesta objetiva y el intervalo de sobrevida sin progresión.

La adición de 5 mg/kg cada dos semanas de AVASTIN® al esquema de 5-FU/LV produjo tasas de respuesta objetiva más altas, intervalos de sobrevida sin progresión mayores y tendencia hacia una sobrevida más prolongada, en comparación con la quimioterapia sola de 5-FU/LV (véanse las tablas 1 y 4).

Estos resultados de eficacia son consistentes con los resultados del Estudio AVF2107g.





Farmacocinética: Se dispone de los resultados farmacocinéticos de bevacizumab obtenidos de ocho estudios clínicos realizados en pacientes con tumores sólidos. En todos los estudios clínicos, bevacizumab fue administrado como infusión I.V. La velocidad de infusión se basó en la tolerabilidad, con una duración inicial de la misma, de 90 minutos.

En la fase I del estudio, la farmacocinética de bevacizumab fue lineal en dosis que estuvieron en el rango de 1 a 10 mg/kg.

Absorción: No aplicable.

Distribución: Con base en el análisis farmacocinético de la población de 491 individuos que recibieron AVASTIN® a la semana, cada 2 semanas o cada 3 semanas, en dosis que estuvieron en el rango de 1 a 20 mg/kg, el volumen del compartimiento central (Vc ) fue de 2.66 l y 3.25 l en mujeres y hombres, respectivamente. Los resultados también indicaron que, después de realizar la corrección del peso corporal, los hombres tuvieron un Vc más amplio (22%) que las mujeres.

Metabolismo: La evaluación del metabolismo de beva­cizumab en conejos, después de administrar una dosis única I.V. de 125I-bevacizumab, indicó que su perfil metabólico fue similar al esperado para la molécula nativa de IgG, la cual no se une al VEGF.

Eliminación: La depuración de bevacizumab fue de 0.207 l/día para las mujeres y de 0.262 l/día en los hom­­bres. El volumen del compartimiento central (Vc ) y la depuración correspondieron a una vida media terminal de 20 y 19 días en las mujeres y hombres, respectivamente. Esta vida media es consistente con la vida media de eliminación para la IgG endógena humana, la cual es de 18 a 23 días. Los resultados del análisis de farmacocinética de la población indicaron que después de realizar la corrección del peso corporal, los hombres tuvieron una mayor depuración de bevacizumab (26%) que las mujeres.

No hubo correlación entre la depuración de bevacizumab y la edad de los individuos. En pacientes con niveles bajos de albúmina (£ 29 g/dL) y fosfatasa alcalina elevada (³ 484 U/l), ambos marcado­res de la severidad de la enfermedad, la depuración de bevacizumab fue aproximadamente 20% más rápida en pacientes con valores de laboratorio en la mediana.

Farmacocinética en poblaciones especiales: La farmacocinética de bevacizumab en distintas poblaciones fue analizada para evaluar los efectos de las caracte­rísticas demográficas.

Los resultados no mostraron dife­rencias significativas en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la edad.

Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de beva­cizumab en pacientes pediátricos, no ha sido ­estudiada.

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de bevacizumab no ha sido estudiada en pacientes con alteraciones de la función renal.

Insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de bevacizumab no ha sido estudiada en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Seguridad preclínica displasia fiseal: En estudios hasta de 26 semanas de duración en monos ­Cynomolgus, AVASTIN® fue asociado a displasia fiseal. La displasia fiseal estuvo caracterizada principalmente por engrosamiento de los cartílagos de crecimiento, formación de placas de hueso subcondral e inhibición de las placas de crecimiento.

Este efecto ocurrió en dosis ³ 0.8 veces la dosis terapéutica recomendada para el humano y con niveles de exposición ligeramente menores a los esperados en humanos, con base en el promedio de las concentraciones séricas.

Debe hacerse notar, sin embargo, que la displasia fiseal ocurrió únicamente en animales en fase de crecimiento activo, con placas de crecimiento abiertas. Debido a que AVASTIN® será administrado con mayor probabilidad a pacientes adultos con placas de crecimiento cerradas, no es de esperarse que se presente displasia fiseal en la población clínica.

Curación de heridas: Se estudiaron los efectos de bevacizumab sobre la cicatrización de las heridas circu­lares en los conejos. La re-epitelización de la herida fue retrasada en los conejos, después de la administración de cinco dosis de bevacizumab en dosis que se encontraron en el rango de 2 a 50 mg/kg, durante un periodo de 2 semanas. Se observó una tendencia hacia una relación dependiente de la dosis. La magnitud del efecto sobre la cicatrización de la herida fue similar a la observada con la administración de corticosteroides. Al terminar el tratamiento, ya fuese con 2 o 10 mg/kg de bevacizumab, las heridas cerraron completamente. La dosis más baja de 2 mg/kg fue aproximadamente equiva­lente a la dosis clínica propuesta. En los conejos ­también se estudió un modelo más sensible de cicatrización ­lineal de la herida. Tres dosis de bevacizumab en el rango de 0.5 a 2 mg/kg, disminuyó significativamente la fuerza tensional de las heridas, consistentemente con un retraso de la cicatrización. La dosis baja de 0.5 mg/kg fue 5 veces menor a la dosis clínica propuesta.

Debido a que los efectos sobre la cicatrización de la herida fueron observados en los conejos, en dosis por debajo de la dosis clínica propuesta, deberá considerarse la capacidad de bevacizumab para afectar adversamente la cicatrización de heridas en humanos.

En los monos Cynomolgus (macaco de Java), los ­efectos de bevacizumab sobre la cicatrización de una incisión lineal fueron altamente variables y no hubo evidencia de una relación dosis­ respuesta.

Función renal: En los monos cynomolgus normales, tratados una o dos veces por semana, hasta por 26 semanas, bevacizumab no tuvo un efecto medible sobre la función renal y no se acumuló en el riñón de los conejos, después de dos dosis de hasta 100 mg/kg (aproximadamente 80 veces la dosis clínica propuesta).

Los estudios de toxicidad realizados en los conejos, utilizando los modelos de disfunción renal, mostraron que bevacizumab no exacerbó la lesión glomerular renal inducida por la albúmina sérica de bovino ni el daño tu­bular renal inducido por cisplatino.

Albúmina: En los monos Cynomolgus machos (­macaco de Java), bevacizumab administrado en dosis de 10 mg/kg, dos veces por semana o 50 mg/kg una vez a la sema­na, durante 26 semanas, se asoció con una ­disminución estadísticamente significativa en la relación de la albúmina con la globulina y un incremento en la globulina. Esos efectos fueron reversibles al terminar la ­exposición. Debido a que los parámetros permanecieron dentro del rango de referencia normal, de los valores para esos parámetros, esos cambios no fueron considerados como clínicamente significativos.

Hipertensión: En las dosis de hasta 50 mg/kg dos ­veces a la semana en monos Cynomolgus, bevacizumab no mostró efectos sobre la presión arterial.

Hemostasis: Los estudios de toxicología preclínica de hasta 26 semanas de duración, realizados en monos Cynomolgus, no se encontraron cambios en la biometría he­mática ni en los parámetros de coagulación, que incluyeron las cuentas de plaquetas, protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado. Un modelo de hemostasis en conejos, utilizado para investigar el efecto de bevacizumab sobre la formación de trombos, no mostró ninguna alteración sobre la tasa de formación de coágulos ni en ningún otro parámetro hematológico, en comparación con el tratamiento con el vehículo be­va­ci­zumab.

CONTRAINDICACIONES
AVASTIN® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a:

• Cualquiera de los componentes del producto

• A los productos de células de ovario de hámster ­chino o a otros anticuerpos humanos recombinantes o hu­manizados.

AVASTIN® está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el Sistema Nervioso Central (SNC, véanse Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).


PRECAUCIONES GENERALES
Perforaciones gastrointestinales: Los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar perforación gastroin­testinal cuando son tratados con AVASTIN® y quimioterapia (véase Reacciones secundarias y adversas). AVASTIN® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. No se ha observado perforación gastrointestinal en ningún otro estudio clínico con AVASTIN®.

Hipertensión: Se observó un incremento en la incidencia de hipertensión en los pacientes tratados con AVASTIN®. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión probablemente sea dependiente de la dosis.

No existe información sobre el ­efecto de AVASTIN® en los pacientes con hipertensión no controlada al momento de iniciar con la terapia de AVASTIN®. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia de AVASTIN® en esos pacientes.

Se recomienda el monitoreo de la presión arterial durante la terapia con AVASTIN® (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda la interrupción temporal de AVASTIN® en los pacientes con hipertensión que requieran ­terapia médica, hasta que se logre un control adecuado. Si la hipertensión no puede ser controlada con medicamentos, el tratamiento con AVASTIN® deberá suspenderse permanentemente.

AVASTIN® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen crisis hipertensivas.

Cicatrización de heridas: AVASTIN® puede afectar en forma adversa el proceso de cicatrización de las ­heridas. La terapia con AVASTIN® no deberá iniciarse durante por lo menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente.

En los pacientes que experimenten compli­caciones en la cicatrización de las heridas durante el tratamiento con AVASTIN®, el medicamento deberá suspenderse hasta que la herida haya cicatrizado completamente. La terapia con AVASTIN® deberá suspenderse en caso de una cirugía electiva (véase Reacciones secundarias y adversas).

Tromboembolismo arterial: En cinco estudios clínicos, la incidencia de eventos de tromboembolismo ar­terial, incluyendo los eventos vasculares cerebrales, las Crisis Isquémicas Transitorias (CIT) y los Infartos del Miocardio (IM), fue más elevada en pacientes que estaban recibiendo AVASTIN® en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos que recibieron la quimioterapia sola.

AVASTIN® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen eventos tromboembólicos arteriales.

Una historia de eventos tromboembólicos arteriales o una edad mayor de 65 años, se asociaron con un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos ar­te­riales, durante la terapia con AVASTIN®.

Los pacientes que están recibiendo AVASTIN® más quimioterapia, con una historia de tromboembolismo arterial y con una edad mayor de 65 años, se encuentran en un riesgo más elevado.

Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes con AVASTIN®.

Hemorragia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas):

El riesgo de hemorragia cerebral en pacientes con metástasis en el SNC que están recibiendo AVASTIN®, no pudo ser evaluado completamente debido a que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.

Los pacientes con cáncer metastásico de colon o recto podrían tener un incremento en el riesgo de presentar hemorragias asociadas al tumor. AVASTIN® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que experimenten sangrado de grado 3 ó 4, durante la terapia con AVASTIN®.

No existe información sobre el perfil de seguridad de AVASTIN® en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en los pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolismo previo al inicio del trata­miento con AVASTIN®, debido a que dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia con AVASTIN® en esos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras estaban recibiendo la terapia con AVASTIN®, no parecieron tener un incremento en la tasa de sangrado grave cuando fueron tratados concomitantemente con dosis completas de warfarina y AVASTIN®.

Efectos sobre la capacidad para conducir automóvil y el uso de maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de conducir un automóvil y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia de que el tratamiento con AVASTIN® resulta en un incremento de eventos adversos que podrían conducir a una alteración en la capacidad para conducir un automóvil u operar maquinaria o una alteración en la capacidad mental.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
AVASTIN® ha demostrado que es embriotóxico y teratogénico, cuando se administra a los conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones en el peso materno y fetal, un incremento en el número de resorciones y un incremento en la inciden­cia de alteraciones macroscópicas en el esqueleto de los fetos. Se observó una evolución adversa fetal en todas las dosis evaluadas, de 10 a 100 mg/kg.

Se demostró que la angiogénesis es muy importante para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis después de la administración de AVASTIN® podría resultar en una evolución adversa del embarazo.

No existen estudios adecuados y bien controlados realizados en las mujeres embarazadas. Se sabe que las IgGs cruzan la barrera placentaria, y AVASTIN® puede inhibir la angiogénesis en el feto. Por lo tanto, ­AVASTIN® no deberá utilizarse durante el embarazo. En las ­mujeres con potencial para concebir, se deben recomendar medidas anticonceptivas apropiadas, durante la terapia con este medicamento.

Con base en las consideraciones de farmacocinética, se recomienda utilizar medidas an­ti­conceptivas durante por lo menos 6 meses después de la administración de la última dosis de AVASTIN®.

Se desconoce si bevacizumab es excretado en la leche humana. Debido a que la IgG es excretada en la leche y AVASTIN® podría dañar el crecimiento y desarrollo del infante, a las madres se les debe aconsejar que no amamanten a sus bebés durante la terapia con AVASTIN® y no reiniciar la alimentación al pecho durante por lo menos 6 meses después de la administración de la ­última dosis de AVASTIN®.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Experiencia obtenida de los estudios clínicos: El perfil de seguridad total de AVASTIN® se basa en el estudio de 1,132 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, localmente avanzado o cáncer metastásico de células no pequeñas de pulmón, cáncer de mama metastásico y cáncer de próstata resistente a hormonas, que recibieron AVASTIN® en los estudios clínicos, ya fuese como agente único o en combinación con quimioterapia.

Los eventos adversos más graves fueron: Perforaciones gastrointestinales (véase Precauciones generales), hemorragia (véase Precauciones generales), tromboembolismo arterial (véase Precauciones generales).

Los eventos adversos observados con mayor frecuencia en todos los estudios clínicos en los pacientes que estaban recibiendo AVASTIN® con o sin quimioterapia, fueron astenia, diarrea, náusea y dolor (sin otra especificación).

El análisis de los resultados de seguridad clínica ­sugiere que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia de AVASTIN®, probablemente es dependiente de la dosis.

En un estudio de fase III, aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con activo, realizado en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g), 396 pacientes fueron tratados con IFL placebo (brazo 1), 392 pacientes recibieron IFL/AVASTIN® (brazo 2) y 109 pacientes fueron tratados con 5-FU/LV (5-fluorouracilo/Leucovorin)/AVASTIN® (brazo 3). El reclutamiento de los pacientes en el brazo del estudio tratado con 5-FU/LV/AVASTIN® fue suspendido, de acuer­do a como fue especificado en el protocolo, una vez que se estableció la seguridad de la combinación de AVASTIN® con el esquema de IFL y fue considerado como seguro por un comité de monitoreo ­independiente, tomando en consideración un análisis preliminar no ­ciego.

En el estudio AVF2107g, 4.9% de los pacientes en el brazo IFL y 3.0% de los pacientes en el brazo IFL AVASTIN®, falleció dentro de los 60 días de la alea­to­rización, de los cuales, 90% fue debido a una progresión ­tumoral. La duración promedio de la observación de seguridad fue de 28 semanas para el brazo IFL+placebo y de 40 semanas para el brazo IFL + AVASTIN®. Las tasas de aparición de eventos adversos no fueron ajustadas de acuerdo con el tiempo de tratamiento diferencial. Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos graves que condujeron al fallecimiento se presentaron en 2.8% de los pacientes, en el brazo IFL + placebo y en 2.6% de los pacientes, en el brazo de IFL + AVASTIN®. Durante el tratamiento alea­torizado, los eventos adversos que condujeron a la suspensión del medicamento del estudio (AVASTIN® o pla­cebo), ocurrieron en 7.1% de los pacientes en el brazo tratado con IFL + placebo y en 8.7% de los pacientes en el brazo que recibió IFL + AVASTIN®.

Los eventos de grado 3 ó 4 de acuerdo con los criterios del NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) (Criterios de Toxicidad Común del ­Instituto Nacional de Cáncer) fueron experimentados por 74% de los pacientes en el brazo tratado con IFL + placebo y por 85% de los pacientes en el brazo que recibió IFL+AVASTIN® (véase la tabla 5).

Los eventos adversos comunes de cualquier grado que fueron identificados como toxicidades posiblemente relacionadas con el tratamiento de AVASTIN® fueron anorexia, constipación, epistaxis, hipertensión y dolor (véase la tabla 6). Las incidencias de epistaxis e hipertensión fueron relativamente consistentes en todos los estudios de AVASTIN®.

Los datos presentados en la tabla 5 se basan en la experiencia obtenida con la dosis recomendada de AVASTIN®, en 788 pacientes tratados con IFL en el Estudio AVF2107g.






El perfil de seguridad de la combinación de 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 3) y los pacientes reclutados concu­rren­temente en el brazo de IFL + placebo (brazo 1) y el brazo de IFL + AVASTIN® (brazo 2), se muestran en la Tabla 6.





En un estudio de fase II, aleatorio, de diseño doble ­ciego, controlado con activo (Estudio AVF2192g), se investigó la seguridad de AVASTIN® en 204 pacientes con carcino­ma metastásico de colon o recto, quienes no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecan.

De esos pacientes, 104 fueron tratados con 5-fluorouraci­lo /Leucovorin (5-FU/LV) + placebo (brazo 1) y 100 pacien­tes fueron tratados con 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2).

En este estudio, 13.5% de los pacientes en el brazo tratado con 5-FU/LV (brazo 1) y 5.0% de los pacientes en el brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2), falleció dentro de los 60 días de tratamiento, de los cuales 5.8% (brazo 1) y 4.0% (brazo 2), fueron debido a una progresión de la enfermedad. La duración promedio de la observación de seguridad fue de 23 ­semanas para el brazo 1 y de 31 semanas para el brazo 2. Las tasas de eventos adversos no se ajustaron al tiempo de tratamiento diferencial. Durante el tratamiento alea­torizado, los eventos adversos que condujeron al falleci­miento se presentaron en 6.7% de los pacientes, en el brazo 1, y en 4.0% de los pacientes, en el brazo 2. Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos que condujeron a la suspensión del medicamento del estudio (AVASTIN® o placebo), se presentaron en el 11.5% de los pacientes en el brazo 1 y en el 10.0% de los pacientes en el brazo 2.

Los eventos de grado 3 ó 4, de acuerdo con los ­Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC), fueron experimentados por 71.2% de los pacientes en el brazo tratado con 5-FU/LV + placebo y en 87% de los pacientes en el brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (véase la Tabla 7).

Los eventos adversos comunes de cualquier grado, con una incidencia de ³ 5% más elevada en el brazo 5-FU/LV + AVASTIN®, en comparación al brazo 5-FU/LV + placebo, se muestran en la tabla 8.









Los siguientes eventos adversos fueron observados en los pacientes tratados con AVASTIN® y pueden estar potencialmente relacionados con la terapia de este medicamento:

Perforación gastrointestinal (véase Precauciones generales): AVASTIN® ha sido asociado con casos graves de perforación gastrointestinal en los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. En un estudio de fase III, aleatorio, de diseño doble ­ciego, controlado con activo, en carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g), hubo seis reportes de perforación gastro­intestinal en el brazo tratado con IFL + ­AVASTIN® (brazo 2) y un reporte en el brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 3), en comparación con cero eventos en el brazo tratado con IFL placebo (brazo 1). Dos pacientes fallecieron debido al evento; los cinco ­pa­cien-tes restantes se recuperaron, pero únicamente tres pacientes reiniciaron la terapia con AVASTIN®. La ­presen­-tación de esos eventos varió en el tipo y severidad, oscilando desde aire libre observado en los Rayos X del plano abdominal, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación colónica con abscesos abdominales y un resultado fatal. La característica común entre esos ­casos fue la inflamación intraabdominal, debido ya fuese a una úlcera gástrica, a necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha ­establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intrabdominal y la perforación gastrointestinal con AVASTIN®. Sin embargo, se debe tener precaución al tratar con AVASTIN® a los pacientes con procesos inflamatorios intrabdominales.

En un Estudio de fase II, aleatorizado, de diseño doble ciego, activo-controlado, realizado en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2192g) quienes no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecan, se observaron dos casos de perforación gastrointestinal, en el brazo tratado con 5-FU/LV + AVASTIN®, en comparación a ningún caso en el brazo del estudio tratado con 5-FU/LV + placebo. Un caso tuvo una evolución fatal mientras que el otro se resolvió, pero el tratamiento del estudio fue suspendido debido al evento. En ambos casos, la perforación se presentó en el sitio del divertículo en el colon sigmoideo.

Cicatrización de heridas (véase Precauciones generales): Debido a que AVASTIN® puede impactar en forma adversa la cicatrización de las heridas, los pacientes que han sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los últimos 28 días fueron excluidos de participar en el estudio de Fase III en cáncer metastásico de colon o recto (AVF2107g).

En el estudio AVF2107g, 173 pacientes en el brazo tratado con IFL + AVASTIN® (brazo 2) fueron sometidos a cirugía relacionada con cáncer entre los días 28 y 60, antes de iniciar la terapia con AVASTIN®. En estos pacientes, no se observó un incremento en el riesgo de sangrado post­operatorio o de complicaciones en la cica­tri­zación de la herida.

Un total de 40 pacientes en el brazo IFL + AVASTIN® (brazo 2) fueron sometidos a cirugía mayor mientras estaban recibiendo AVASTIN®, de los cuales 4 pacientes experimentaron un evento adverso consistente con el sangrado post-operatorio o complicaciones en la cicatrización de la herida. No hubo complicaciones similares observadas en 25 pacientes del brazo IFL + placebo (brazo 1), quienes también fueron sometidos a cirugía mayor.

En el Estudio AVF2192g, 39 pacientes en el brazo 5-FU/LV + placebo (brazo 1) y 43 pacientes en el brazo 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2) fueron sometidos a cirugía relacionada con cáncer entre los días 28 y 60, antes de iniciar el medicamento del estudio. Ningún paciente experimentó complicaciones de grado 3 ó 4 en el sangrado o cicatrización de la herida, dentro de los 60 días posteriores a la cirugía mayor previa.

Un total de 15 pacientes en el brazo 2 fueron sometidos a una cirugía mayor mientras estaban recibiendo AVASTIN®, de los cuales 3 experimentaron complicaciones de grado 3/4 en la cicatrización de la herida o sangrado, dentro de los 60 días posteriores a la cirugía. Tres pacientes en el brazo 1 fueron sometidos a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio y ninguno experimentó complicaciones de grado 3/4 en la cicatrización de la herida o de sangrados.

Hipertensión (véase Precauciones generales): Se observó un incremento en la incidencia de la hipertensión en los pacientes tratados con AVASTIN®. La hipertensión generalmente fue tratada con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio.

Rara vez resultó en la suspensión del tratamiento (0.7% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®) o la hospitalización y en un caso resultó en una encefalopatía hipertensiva (0.1%). El riesgo de AVASTIN® asociado con hipertensión no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

En el Estudio AVF2107g, la hipertensión de cualquier grado se presentó en 22.4% de los pacientes que estaban recibiendo IFL + AVASTIN® (brazo 2), en comparación con 8.3% de los pacientes que estaba recibiendo IFL solo (brazo 1). La hipertensión de grado 3, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC) (que requirió de medicamentos antihipertensivos orales), fue reportada en 11.0% de los pacientes que estaban recibiendo IFL + AVASTIN®, en comparación con 2.3% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo. En la semana 24 de tratamiento, el cambio promedio de la presión arterial (TA) a partir del valor basal, fue de +4.1 mmHg en la TA diastólica y de +5.5 mmHg en la TA sistólica, en los pacientes tratados con AVASTIN®.

En el Estudio AVF2192g, la hipertensión de cualquier grado se presentó en 32.0% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2), en comparación con 4.8% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + placebo (brazo 1). La hipertensión de grado 3 se observó en 16.0% de los pacientes en el brazo 2, en comparación con 2.9% de los pacientes en el brazo 1. En la semana 24 de tratamiento, el cambio promedio en la TA a partir del valor basal fue de + 5.4 mmHg en la presión arterial diastólica y de +8.4 mmHg en la sistólica, en los pacientes tratados con AVASTIN®. En este Estudio, la hipertensión no condujo al fallecimiento ni a la suspensión del medicamento. No se reportaron crisis hipertensivas (grado 4).

Proteinuria: En el Estudio AVF2107g, la proteinuria fue reportada como un evento adverso en 21.7% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo (brazo 1) y en 26.5% de los pacientes que estaban recibiendo IFL. AVASTIN® (brazo 2). No hubo proteinuria de grado 4 y las incidencias de proteinuria de grado 2 y 3 fueron similares en ambos brazos.

La proteinuria, reportada como un evento adverso, fue observada en 23.3% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®. En severidad osciló de clínicamente asintomática, transitoria y trazas de proteinuria, hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría proteinuria de grado 1. La proteinuria observada en los estudios clínicos realizados con AVASTIN®, no se asoció con disfunción renal y rara vez requirió de la suspensión de la terapia de este medicamento.

En el Estudio AVF2192g, la proteinuria fue reportada como evento adverso en 38.0% de los pacientes que estaban recibiendo 5-FU/LV +AVASTIN® (brazo 2) y en el 19.2% de los pacientes que estaban recibiendo 5-FU/LV + placebo (brazo 1). La mayoría de esos eventos adversos fueron de grado 1 (30.0% vs 15.4%). No hubo proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) y únicamente se reportó un caso de proteinuria de grado 3, en el brazo 2. Ningún caso de proteinuria resultó en fallecimiento ni en la suspensión del medicamento del ­estudio.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar proteinuria cuando son tratados con AVASTIN®. Existe evidencia que sugiere que la proteinuria de grado 1 puede estar relacionada con la dosis de AVASTIN®. Se recomienda realizar el monitoreo de la proteinuria por ­medio de un análisis de orina con tira reactiva, antes de ­iniciar y durante la terapia con AVASTIN®. Debe suspenderse la administración de AVASTIN® en los pacientes que desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome ­nefrótico).

Hemorragia: En general, 4.0% de los eventos de sangrado de grado 3 y 4, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC), fueron observados en todos los pacientes tratados con AVASTIN®. En el Estudio AVF2107g, no hubo ­diferencias significativas en la incidencia de los eventos de sangrado de grado 3 y 4, observados en el brazo tratado con IFL + AVASTIN® (3.1%) ni en el brazo que recibió IFL + placebo (2.5%). Una observación similar fue reportada en el Estudio AVF2192g; la incidencia total de los eventos de sangrado de grado 3 y 4 fue del 5.0% en el brazo tratado con 5-FU/LV + AVASTIN®, y de 2.9% en el brazo que recibió 5-FU/LV + placebo.

Los eventos hemorrágicos que fueron observados en los estudios clínicos realizados con AVASTIN® consistieron predominantemente en hemorragia asociada al tumor (véase a continuación) y hemorragia mucocutánea ­menor.

Se observó hemorragia asociada al tumor en los estudios de fase I y fase II realizados con AVASTIN®. Se observaron seis eventos graves, de los cuales 4 ­tuvieron una evolución fatal en los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas, quienes estaban recibiendo AVASTIN®.

Esos eventos ocurrieron repentinamente y se presentaron como hemoptisis mayor o masiva en los pacientes con histología tumoral de células escamosas y /ó tumores localizados en el centro del tórax, en la proximidad a los principales vasos sanguíneos. En cinco de esos casos, esas hemorragias fueron precedidas por cavitación y/o necrosis del tumor.

La hemorragia asociada al tumor también fue rara vez observada en otros tipos de tumor y localizaciones, incluyendo hemorragia en el sistema nervioso central (SNC), en un paciente con hepatoma con metástasis ocultas en el SNC y sangrado continuo del sarcoma del muslo con necrosis.

En el Estudio AVF2107g, cinco eventos hemorrágicos en el brazo IFL + AVASTIN® (brazo 2) (tres hemorragias rectales, una hemorragia gastrointestinal y una melena), fueron evaluados como hemorragias asociadas al tumor. En este estudio, la adición de AVASTIN® no resul­tó en un incremento significativo en la incidencia o la severidad de los eventos hemorrágicos de grado 3 ó 4.

En el Estudio AVF2192g, tres pacientes en el brazo 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2) experimentaron hemorragias gastrointestinales de grado 3 y 4, que fueron consideradas como asociadas al tumor.

A través de todos los estudios clínicos realizados con AVASTIN®, la hemorragia mucocutánea fue observada en el 20%-40% de los pacientes tratados con AVASTIN®. Éstas consistieron más comúnmente en epistaxis de grado 1, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del INC, que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron de ningún cambio en el esquema de tratamiento con AVASTIN®. En el Estudio AVF2107g, la epistaxis fue reportada en 35.3% de los pacientes que estaban recibiendo IFL AVASTIN® (brazo 2), en comparación con 10.2% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo (brazo 1).

En el Estudio AVF2192g, la epistaxis (todas de grado 1) fue observada en 22.0% de los pacientes que estaban recibiendo 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2), en comparación al 16.3% de los pacientes que recibieron 5-FU/LV + placebo (brazo 1).

También hubo eventos menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, como sangrado gingival y sangrado vaginal.

Tromboembolismo: En el Estudio AVF2107g, 16.2% de los pacientes que recibieron IFL + placebo (brazo 1) y 19.4% de pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (brazo 2), presentaron eventos tromboembólicos. En el Estudio AVF2192g, la incidencia global de eventos trom­boembólicos fue del 18.0% en el brazo de 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2) y del 18.3% en el brazo de 5-FU/LV + placebo (brazo 1).

Tromboembolismo arterial: En el Estudio AVF2107g, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales —que incluyeron accidentes cerebrovasculares, infarto del miocardio, crisis de isquemia transitoria y otros eventos tromboembólicos arteriales— fue más elevada en los pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (3.3%), comparado con los pacientes que recibieron IFL + placebo (1.3%). En el Estudio AVF2192g, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales también fue reportada más elevada en el brazo de 5-FU/LV + AVASTIN® (10.0%), comparado al brazo de 5-FU/LV + placebo (4.8%).

En los cinco estudios aleatorizados que incluyeron a AVF2107g y AVF2192g (n = 1,745), los eventos tromboembólicos arteriales que incluyeron eventos cerebrovasculares, infarto del miocardio, crisis de is­quemia transitoria y otros eventos tromboembólicos, ocurrieron en 4.9% (49/1,004) de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia, comparado a 2.3% (17/741) de los pacientes tratados con quimioterapia sola. En pacientes tratados con AVASTIN® más quimioterapia, los eventos trombo­em­bólicos arteriales condujeron a evolución fatal en 1.1% (11/1,004) de los pacientes. En los pacientes tratados con quimioterapia sola, la evolución fatal producida por los eventos tromboembólicos fue reportada en 0.8% (6/741) de la población estudiada. Los accidentes cerebro­vasculares (que incluyeron las crisis de isquemia transitoria), ocurrieron en 2.2% de los pacientes tratados con ­AVASTIN® en combinación con quimioterapia y en 0.5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los infartos del miocardio ocurrieron en 2.2% de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia, comparado a 1.3% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.

Tromboembolismo venoso: En el Estudio AVF2107g, los eventos tromboembólicos venosos que incluyeron la trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis, ocurrieron en 15.2% de los pacientes que recibieron IFL + placebo (brazo 1) y en el 16.6% de los pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (brazo 2). No podría determinarse si estos eventos se debieron al cáncer subyacente del paciente, a su quimioterapia citotóxica, a AVASTIN® o a otros factores de riesgo.

En el Estudio AVF2192g, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue menor en el brazo de 5-FU/LV + AVASTIN®, comparado con el grupo control (9.0% vs 13.5%).

Insuficiencia cardiaca congestiva: En el estudio clínico controlado de fase III en cáncer de mama metas­tásico, hubo 7 reportes (3%) de Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) en pacientes tratados con AVASTIN®, comparado con dos casos (1%) reportados en el gru-
po control. Estos eventos variaron en severidad desde declinaciones asintomáticas de la fracción de eyección ventricular, hasta ICC sintomática que requirió hospitalización y tratamiento. Todos los pacientes tratados con AVASTIN® habían sido tratados previamente con antraciclinas (doxorubicina en un rango de dosis acumu­lada entre 240 - 360mg/m2). Muchos de estos pacientes también habían recibido previamente radioterapia hacia la pared torácica izquierda. La mayoría de estos pacientes mostró síntomas de mejoría y/o de la función ventricular izquierda, después de recibir ­terapia médica apropiada. No hubo información sobre pacientes con ICC previa (NYHA II - IV) en el momento de iniciar el tratamiento con AVASTIN®, debido a que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.

La exposición previa a antraciclinas y/o radiación a la pared torácica, pueden ser factores de riesgo posibles para el desarrollo de la ICC. Deberá tenerse precaución antes de iniciar la terapia con AVASTIN® en pacientes con estos factores de riesgo.

En pacientes con cáncer metastásico de colon o recto, no hubo mayor incidencia de ICC en los pacientes tratados con AVASTIN®.

Pacientes ancianos: En cinco estudios clínicos alea­torizados, la edad mayor de 65 años fue asociada a un riesgo incrementado de desarrollo de eventos trom­bo­embólicos arteriales que incluyeron accidentes cere­brovasculares, crisis de isquemia transitoria e infarto del miocardio, en comparación con los pacientes menores de 65 años de edad, cuando fueron tratados con AVASTIN® (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas en Tromboem­bolismo). No hubo incremento en la incidencia de otros eventos relacionados con AVASTIN®, incluyendo perforación intestinal, complicaciones del cierre de heridas, hipertensión, proteinuria, hemorragia e insuficiencia cardiaca congestiva, observada en pacientes ancianos (> 65 años) con cáncer metastásico de colon o recto que recibieron AVASTIN®, comparado a aquellos pacientes menores de 65 años de edad, tratados con AVASTIN®.

En el Estudio AVF2107g, 114 de los 392 pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® eran mayores de 65 años. Una diferencia mayor o igual a 5% se presentó únicamente en la leucopenia de grado 3/4 en los pacientes ancianos (edad > 65 años), en comparación con aquellos pacientes con edades £ 65 años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
En el estudio AVF2107g, las concentraciones de irinotecan fueron similares en los pacientes que estaban recibiendo IFL (Irinotecan/5-fluoro­uracilo/ Leucovorin) sola y en combinación con AVASTIN®. Las concentraciones de SN38, el metabolito activo de irinotecan, fueron analizadas en un subconjunto de los pacientes, esto es, aproximadamente 30 por brazo de tratamiento. Las concentraciones de SN38 fueron en promedio 33% más elevadas en los pacientes que estaban recibiendo IFL en combinación con AVASTIN®, en comparación con IFL solo. Debido a la elevada variabilidad entre los pacientes y al limitado muestreo, no está claro si el incremento observado en los niveles de SN38 fue debido a AVASTIN®. Hubo un pequeño incremento en la diarrea y en la leucopenia (reacciones adversas conocidas, producidas por irinotecan), y también se reportaron más reducciones en la dosis de irinotecan, en los pacientes tratados con IFL + AVASTIN®. En los pacientes que desarrollan diarrea severa, leucopenia o neutropenia con AVASTIN® y la terapia de combinación de irinotecan, se les deberá modificar la dosis de irinotecan, como se especifica en la información para prescribir de irinotecan.

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con otros agentes antineoplásicos. Sin embargo, los datos existentes sugieren que bevacizumab no afecta la farmacocinética del 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, paclitaxel ni de doxorubicina.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre AVASTIN® y las bolsas de cloruro de polivinilo o de poliolefin. Se observó un perfil de degradación de AVASTIN® dependiente de la concentración, cuando se diluyó con soluciones de dextrosa (5%).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Una disminución en la cuenta de neutrófilos, una disminución en la cuenta de leucocitos y la presencia de proteínas en orina, puede asociarse con la exposición a AVASTIN®.

La disminución en la cuenta de neutrófilos y la disminución en la cuenta de leucocitos fueron las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 más comúnmente observadas en los pacientes tratados con AVASTIN®, a través de todos los estudios clínicos. Las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 que se presentaron en ³ 5% de los pacientes tratados con AVASTIN® con o sin quimioterapia, en algunos estudios, incluyeron disminu­ción en la cuenta de neutrófilos, disminución en la cuenta de leucocitos, presencia de proteínas en orina, disminución en los niveles de potasio en sangre, disminución de los niveles de fósforo en sangre, incremento de los niveles de glucosa en sangre e incremento en los niveles de fosfatasa alcalina en sangre.

Las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 observadas en el estudio de fase III, en el estudio de cáncer metastásico de colon o recto (AVF2107g), donde las diferencias en la incidencia entre el brazo de IFL + AVASTIN® (brazo 2) y el brazo de IFL + Placebo (brazo 1), fueron mayores o iguales al dos por ciento, se muestran en la Tabla 9:






En el Estudio AVF2192g, las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 que ocurrieron con una incidencia de ³ 2% en el grupo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2) comparado al grupo tratado con 5-FU/LV + placebo (brazo 1), incluyeron al incremento de la glucosa en sangre, disminución de hemoglobina, disminución del sodio en sangre e incremento del potasio en sangre. Sin embargo, el número total de anormalidades de laboratorio fue bajo, por lo que no pueden establecerse conclusiones con respecto al desarrollo de estas anormalidades de laboratorio durante el tratamiento con AVASTIN®.

En el Estudio AVF2192g, las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 que ocurrieron con una incidencia de ³ 2% en el grupo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2) comparado al grupo tratado con 5-FU/LV + placebo (brazo 1), incluyeron al incremento de la glucosa en sangre, disminución de hemoglobina, disminución del sodio en sangre e incremento del potasio en sangre. Sin embargo, el número total de anormalidades de laboratorio fue bajo, por lo que no pueden establecerse conclusiones con respecto al desarrollo de estas anormalidades de laboratorio durante el tratamiento con AVASTIN®.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcino­gén­ico y mutagénico de AVASTIN®.

AVASTIN® ha demostrado que es embriotóxico y terato­génico, cuando se administra a conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones en el peso materno y fetal, un incremento en el número de resorciones y un incremento en la incidencia de alteraciones macros­cópicas en el esqueleto de los fetos. Se observó una evolución adversa fetal en todas las dosis evaluadas, de 10 a 100 mg/kg.

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de AVASTIN® sobre la fertilidad. No se observaron efectos adversos sobre el órgano reproductivo masculino en los estudios de toxicidad con dosis repetidas, en los monos Cynomolgus.

La inhibición de la función ovárica se caracterizó por disminuciones en el peso del ovario y/o del útero y el número de cuerpos lúteos, una reducción en la proliferación endometrial y una inhibición de la maduración folicular en los monos Cynomolgus tratados con AVASTIN® durante 13 ó 26 semanas. Las dosis asociadas con este efecto fueron ³ 4 veces la dosis terapéutica ­humana o ³ 2 veces por arriba de la exposición humana esperada en base al promedio de las concentraciones séricas en los monos hembras. En los conejos, la administración de 50 mg/kg de bevacizumab resultó en una disminución significativa del peso del ovario y del número de cuerpos lúteos. Los resultados tanto en los monos como en los conejos fueron reversibles al terminar el tratamiento. La inhibición de la angiogénesis después de la administración de bevacizumab, probablemente resulte en un efecto adverso sobre la fertilidad de la hembra.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Dosis estándar: La dosis recomendada de AVASTIN® es de 5 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 14 días, como infusión intravenosa. No se recomienda una reducción en la dosis de AVASTIN® debido a la presencia de eventos adversos. Si se indica, la administración de AVASTIN® deberá suspenderse o suspenderse temporalmente, como se describe en Precauciones generales.

Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Instrucciones para dosis especiales:

Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de AVASTIN® en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de AVASTIN® en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de AVASTIN® en los pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones para su uso, manejo y desecho: AVASTIN® deberá ser preparado por un profesional al cuidado de la salud, utilizando una técnica aséptica. Retirar la cantidad necesaria de AVASTIN® para una dosis de 5 mg/kg de peso corporal y diluir en un volumen total de 100 mL de una solución de cloruro de ­sodio al 0.9%, estéril, libre de pirógenos. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el vial, debido a que el producto no contiene conservadores. Los productos medicamentosos de administración parenteral deberán ser inspeccionados visualmente, antes de la administración, en busca de partículas extrañas y decoloración.

No se han observado incompatibilidades entre AVASTIN® y las bolsas de soluciones a base de cloruro de polivinilo o de poliolefin.

Las infusiones de AVASTIN® no deberán administrarse o mezclarse con soluciones de dextrosa o de glucosa (véase “Incompatibilidades” en Interacciones medicamentos y de otro género).

No deberá administrarse como pulso o bolo ­intravenoso.

La dosis inicial de AVASTIN® deberá administrarse como infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda infusión puede administrarse durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones sub­se­cuentes pueden administrarse durante 30 minutos.

La dosis inicial de AVASTIN® deberá administrarse después de la quimioterapia; todas las dosis subsecuentes pueden administrarse antes o después de la quimioterapia.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
En varios pacientes, la administración de la dosis más elevada que ha sido evaluada en humanos (20 mg/kg de peso corpo­ral, por vía intravenosa), se asoció con migraña severa.

PRESENTACIONES
Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg/4 ml.

Caja con 1 frasco ámpula con 400 mg/16 ml.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Precauciones especiales para su almacenamiento: Almacenar los viales en refrigerador, a 2°C - 8°C. Conservar el vial dentro de su empaque original debido a la sensibilidad a la luz.

No congelar. No agitar.

AVASTIN® no contiene ningún conservador antimi­cro­biano; por lo tanto, se debe tener cuidado en asegurar la esterilidad de la solución durante la preparación.

La estabilidad química y física durante su uso fue demostrada durante 48 horas a 2°C-30°C en solución de cloruro de sodio al 0.9%. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de almacenamiento y las condiciones en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no será mayor de 24 horas, a 2°C-8°C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas validadas y controladas.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Estados Unidos por:

Genentech Inc., San Francisco, CA

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 097M2005, SSA

CEAR-04330020500091/R2005

Fecha de autorización: 10 de marzo de 2005