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FOSAMAX PLUS

Comprimidos

ALENDRONATO SÓDICO TRIHIDRATADO


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada COMPRIMIDO contiene:

Ingredientes activos:

Alendronato sódico
trihidratado.............................. 91.37 mg
equivalente a ............................... 70 mg
del ácido alendrónico

Colecalciferol ...........................70 mcg
equivalente a........................... 2,800 U.I.
de vitamina D3

Ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, lactosa anhidra, triglicéridos de cadena media, gelatina, croscarmelosa sódica, sucrosa, dióxido de silicón coloidal, estearato de magnesio, hidroxitolueno butilado, almidón comestible modificado y silicato sódico de aluminio.

Excipientes suficientes para formar: 1 compri­mido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
• Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para prevenir fracturas, incluyendo las de cadera y columna (fracturas de columna por compresión) y para ayudar a asegurar la adecuación de vitamina D.

• Tratamiento de la osteoporosis en hombres para prevenir fracturas y para ayudar a asegurar la adecuación de vitamina D.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética:

Absorción:

Alendronato sódico: En relación con una dosis intravenosa (I.V.) de referencia, en mujeres la biodisponi­bilidad del alendronato administrado por vía oral promedio fue del 0.64% con las dosis de 5 a 70 mg administradas en ayunas dos horas antes de un desayuno estándar. En los hombres la biodisponibilidad por vía oral fue similar (0.6%) a la de las mujeres.

El alendronato en FOSAMAX PLUS Comprimidos y FOSAMAX (alendronato sódico) 70 mg tabletas es bioequivalente.

La biodisponibilidad disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró alendronato una hora o media hora antes del desayuno estandarizado. En estudios de osteoporosis, FOSAMAX fue eficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día.

Cuando se administró alendronato con el desayuno estandarizado o hasta dos horas después de éste, su bio­disponibilidad fue insignificante. La administración concomitante de alendronato con café o jugo de naranja dis­minuyó su biodisponibilidad en un 60% aproximadamente.

En voluntarios sanos, la prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de alendronato (un aumento promedio que varió del 20 al 44%).

Colecalciferol: Tras la administración de FOSAMAX PLUS en ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado, el área bajo la curva del tiempo de concentración sérica (ABC0-120 hrs) para la vitamina D3 fue de 296.4 ng-h/ml. La concentración sérica máxima promedio (Cmáx) de vitamina D3 fue de 5.9 ng/ml, y el tiempo promedio de la concentración sérica máxima (Tmáx) fue de 12 horas. La biodisponibilidad de 2,800 U.I. de vitamina D3 en FOSAMAX PLUS es similar a 2,800 U.I. de vita­mina D3 administrada sola.

Distribución:

Alendronato sódico: Los estudios en ratas muestran que el alendronato se distribuye momentáneamente en los tejidos blandos después de su administración intravenosa de 1 mg/kg, pero enseguida es redistribuido hacia el hueso o excretado con la orina. En los humanos, el promedio del volumen de distribución en estado de equilibrio, exclusivo del tejido óseo, es de por lo menos 28 l. Las concentraciones del medicamento en el plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su detección analítica (menos de 5 ng/ml). Su unión con las proteínas plasmáticas humanas es del 78% aproximadamente.

Colecalciferol: Tras su absorción, la vitamina D3 entra en la sangre como parte de quilomicrones. En su mayoría, la vitamina D3 se distribuye rápidamente en el hígado, donde se transforma en 25-hidroxivitamina D3, la principal forma de almacenamiento. Se distribuyen menores cantidades a los tejidos adiposos y musculares y se almacena como vitamina D3 en estos sitios para su posterior liberación a la circulación. La vitamina D3 circulante se une a la proteína de unión de vitamina D3.

Metabolismo:

Alendronato sódico: No hay ningún indicio de transformación metabólica de alendronato en los animales o los humanos.

Colecalciferol: La vitamina D3 se metaboliza rápidamente mediante hidroxilación en el hígado a 25-hidroxivitamina D3 y subsecuentemente se metaboliza en los riñones a 1,25-hidroxivitamina D3, lo cual representa la forma biológicamente activa. Además, la hidroxi­lación ocurre antes de la eliminación. Un pequeño porcentaje de vitamina D3 se glucoronida antes de eliminarse.

Eliminación:

Alendronato sódico: Después de una dosis I.V. única de [14C]alendronato, aproximadamente el 50% de la radiactividad fue excretada con la orina en 72 horas y se encontró poca o ninguna radiactividad en las heces. Después de una dosis I.V. única de 10 mg, la depuración renal de alendronato fue de 71 ml/min, y su depuración sistémica no fue mayor de 200 ml/min. Sus concentraciones plasmáticas disminuyeron más del 95% en las seis horas siguientes a su administración I.V. Se calcula que la semivida terminal de alendronato en los humanos es mayor de diez años, como consecuencia de su liberación del esqueleto.

Colecalciferol: Cuando se administró vitamina D3 radiactiva a voluntarios sanos, la excreción urinaria promedio de radiactividad después de 48 horas fue del 2.4%, y la excreción fecal promedio de radiactividad después de 4 días fue del 4.9%. En ambos casos, la radiactividad excretada fue casi como metabolitos de uno de los padres exclusivamente. La vida media promedio de vitamina D3 en el suero tras la administración de una dosis vía oral de FOSAMAX PLUS es aproximadamente de 24 horas.

Características en los pacientes: Los estudios preclínicos muestran que alendronato que no se deposita en el tejido óseo es excretado rápidamente con la orina. En los animales no se encontró ningún indicio de saturación de la captación ósea tras la administración crónica de dosis I.V. acumulativas de hasta 35 mg/kg. Aunque no hay información clínica disponible, es probable que, como en los animales, la eliminación de alendronato vía renal disminuirá en los pacientes con deterioro de la función renal. Por lo tanto, en esos pacientes podría esperarse una acumulación un tanto mayor de alendronato en el tejido óseo (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Alendronato sódico: El alendronato es un bifosfonato que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la actividad de los osteoclastos, las células que resorben el hueso. El alendronato reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación de hueso, aunque este último proceso también disminuye finalmente, debido a que la resorción y la formación van apareadas durante el recambio óseo.

Colecalciferol: La vitamina D se convierte en 25-hidroxivitamina D3 en el hígado. La hormona paratiroidea y la hipofosfatemia estimulan la transformación a la hormona movilizadora de calcio activa 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) en los riñones. La actividad principal de 1,25-dihidroxivitamina D3 es incrementar la absorción intestinal tanto de calcio como de fosfato, así como de regular los niveles séricos de calcio, los niveles renales de calcio y la excreción de fosfato, la formación de tejido óseo y la resorción ósea.

Se necesita vitamina D3 para la formación de tejido óseo normal. La insuficiencia de vitamina D se desarrolla cuando la exposición a la luz solar y la ingesta alimenticia de esta vitamina son inadecuadas. Así, la insuficiencia se relaciona con un balance de calcio negativo, pérdida ósea e incremento del riesgo de fractura. En los casos severos, la deficiencia ocasiona hiperparatiroidismo secundario, hipofosfatemia, debilitamiento muscular proximal y osteomalacia, además de incrementar el riesgo de caídas y fracturas en personas osteoporó­ticas.

Osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea baja, que ocasiona un aumento del riesgo de fracturas. Ocurre tanto en hombres como en mujeres, pero es mucho más frecuente en las mujeres después de la menopausia, cuando el recambio óseo aumenta y la resorción ósea es mayor que su formación. Estos cambios dan por resultado una pérdida progresiva de tejido óseo y conducen a la osteoporosis en una proporción considerable de las mujeres mayores de 50 años.

Las consecuencias comunes son fracturas, usualmente en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. En las mujeres, de los 50 a los 90 años el riesgo de fractura de cadera aumenta 50 veces, y el de fracturas vertebrales de 15 a 30 veces. Se calcula que aproximadamente el 40% de las mujeres de 50 años sufrirán una o más fracturas de columna vertebral, cadera o muñeca por osteoporosis, durante el resto de sus vidas.

Las fracturas de cadera, en particular, se asocian con una considerable morbilidad, incapacidad física y mortalidad.

En mujeres posmenopáusicas, las dosis orales de alendronato de 5, 20 y 40 mg diarios durante seis semanas produjeron cambios bioquímicos indicadores de una inhibición de la resorción ósea, dependiente de la dosis, que incluyeron disminuciones de calcio urinario y de marcadores urinarios de la degradación ósea de colágena (como la hidroxiprolina, la deoxipiridinolina y los N-telopéptidos de unión cruzada de colágena tipo I). Al suspender el tratamiento con alendronato, estos valores bioquímicos volvieron hacia sus niveles iniciales en sólo tres semanas, y al cabo de siete meses no difirieron de los observados con placebo a pesar de la prolongada retención de alendronato en el esqueleto.

En el tratamiento de la osteoporosis a largo plazo (de hasta cinco años), la administración de FOSAMAX 10 mg diarios disminuyó la excreción urinaria de los marca­dores de la resorción ósea, la deoxipiridinolina y los N-telopéptidos de unión cruzada de colágena tipo I, aproximadamente en un 50 y 70%, respectivamente, hasta alcanzar niveles similares a los observados en mujeres premenopáusicas sanas. La disminución de la resorción ósea indicada por esos marcadores fue evidente de forma temprana, al cabo de un mes, y de tres a seis meses después alcanzó una meseta que se mantuvo durante todo el tratamiento con FOSAMAX. En los estudios de tratamiento de la osteoporosis con FOSAMAX 10 mg diarios, los marcadores de formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica del hueso disminuyeron aproximadamente en un 50% y en un 25 a 30% la fosfatasa alcalina del suero total, para alcanzar una meseta al cabo de seis a doce meses. Disminuciones similares se observaron en el recambio óseo en mujeres posmenopáusicas que recibieron FOSAMAX 70 mg una vez a la semana en el tratamiento de la osteoporosis durante un estudio de un año de duración. Estos datos indican que el recambio óseo alcanzó un nuevo estado de equilibrio, a pesar del aumento progresivo de la cantidad total de alendronato depositada en los huesos.

Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con FOSAMAX se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas de calcio y de fosfato.

En los estudios a largo plazo, las disminuciones de las concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfato (aproximadamente 4-6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de FOSAMAX. No se observaron disminuciones adicionales en el tratamiento de cinco años de duración en las concentraciones séricas de calcio; sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes del estudio entre el año tres y cinco de tratamiento.

Se observaron reducciones similares a los 6 y 12 meses en los estudios de un año de duración con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana. La reducción del fosfato sérico puede reflejar no sólo el balance positivo de minerales en el hueso debido a FOSAMAX, sino también una disminución de la reabsorción renal de fos­fatos.

Osteoporosis en hombres: Aunque la prevalencia de osteoporosis es menor en hombres que en mujeres posmenopáusicas, en los hombres ocurre una proporción significativa de fracturas por osteoporosis. La prevalencia de deformidades vertebrales es similar en hombres y mujeres. El tratamiento de hombres con osteoporosis con FOSAMAX 10 mg al día por dos años redujo la excreción urinaria de N-telopéptidos de unión cruzada de colágena tipo I en aproximadamente el 60% y redujo la fosfatasa alcalina específica del hueso en aproximadamente un 40%. En hombres con osteoporosis que recibieron FOSAMAX 70 mg una vez a la semana en un estudio de un año de duración se observaron reducciones simi­lares.


CONTRAINDICACIONES
• Anormalidades en el esófago que retarden el vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.

• Incapacidad para mantenerse de pie o en posición sentada erguida por lo menos durante 30 minutos.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Hipocalcemia (véase Precauciones generales).


PRECAUCIONES GENERALES
Alendronato sódico: Como ocurre con otros productos que contienen bifosfonatos, FOSAMAX PLUS puede causar irritación local en la mucosa del aparato gastrointestinal superior.

Se han reportado reacciones adversas relacionadas con el esófago, como esofagitis, úlceras y erosiones, raramente seguidas por estenosis o perforación, en pacientes que reciben tratamiento con alendronato. En algunos casos dichas reacciones han sido serias y se ha requerido hospitalización. Por ello, el médico debe estar pendiente de cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica, y se debe indicar a los pacientes que suspendan FOSAMAX PLUS y busquen atención médica si presentan disfagia, odino­fagia, dolor retroesternal o aparición o aumento de acidez.

El riesgo de experiencias adversas esofágicas severas es mayor en los pacientes que se acuestan después de tomar FOSAMAX PLUS y/o que no se lo toman con un vaso lleno con agua simple, y/o que siguen tomándolo a pesar de presentar síntomas que sugieren irritación esofágica. Por lo tanto, es muy importante proporcionar al paciente las instrucciones completas sobre cómo debe tomar FOSAMAX PLUS, y que el paciente las comprenda (véase Dosis y vía de administración).

Si bien en los extensos estudios clínicos con alendronato no se ha observado incremento en el riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial rara vez se han reportado casos de úlcera, algunos con complicaciones serias. Sin embargo, no ha sido establecida una relación causal.

Debido a los posibles efectos irritantes de alendronato sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores y a un posible empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe tener precaución al administrar FOSAMAX PLUS a pacientes con trastornos activos del aparato digestivo superior, como disfagia, alteraciones esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de irritación esofágica, se debe indicar a los pacientes que deglutan cada comprimido de FOSAMAX PLUS con un vaso lleno con agua y que no se recuesten por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. El paciente no debe masticar ni disolver el comprimido en la boca debido a una posible ulceración de la orofaringe.

Se debe indicar específicamente a los pacientes que no tomen FOSAMAX PLUS a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana, y que la omisión de estas instrucciones puede provocar la aparición de pro­blemas esofágicos. Se debe indicar a los pacientes que si presentan síntomas de trastorno esofágico (como dificultad o dolor al deglutir, dolor retroesternal, o aparición o aumento de acidez), deben dejar de tomar FOSAMAX PLUS y consultar a su médico.

Se ha reportado dolor en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes tratados con bifosfonatos. En la experiencia comercial, estos síntomas en raras ocasiones han sido severos y/o incapacitantes (véase Reac­ciones secundarias y adversas, Experiencia comercial). El tiempo de inicio de síntomas varió de un día a varios meses después de haber comenzado el tratamiento.

La mayoría de los pacientes presentó alivio de los síntomas una vez que suspendían el tratamiento.

Los síntomas aparecían nuevamente cuando reiniciaban el tratamiento con el mismo fármaco o con otro bifosfonato.

Se debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis de FOSAMAX PLUS, deben tomar un comprimido a la mañana siguiente de que recuerden que la omitieron. No deben tomarse dos comprimidos el ­mismo día, pero sí volver a tomar un comprimido una vez a la semana en el día que originalmente habían selec­cionado.

No se recomienda usar FOSAMAX PLUS en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min (véase Dosis y vía de administración).

Se deben considerar otras causas de osteoporosis distintas de la deficiencia de estrógenos, el envejecimiento y el uso de glucocorticoides.

Antes de iniciar el tratamiento con FOSAMAX PLUS se debe corregir la hipocalcemia (véase Contraindicaciones). Otros trastornos del metabolismo de los minerales (como la deficiencia de vitamina D) también deben ser tratados eficazmente. En pacientes con esos trastornos, durante el tratamiento con FOSAMAX PLUS, se deben vigilar los niveles séricos de calcio y los síntomas de hipocalcemia.

Debido a los efectos positivos de alendronato para incrementar el mineral óseo, pueden ocurrir pequeñas y asintomáticas disminuciones en los niveles séricos de calcio y fosfato.

Colecalciferol: La vitamina D3 puede incrementar el grado de hipercalcemia y/o hipercalciuria cuando se administra a pacientes con enfermedades relacionadas con una sobreproducción incontrolada de calcitriol (por ejemplo, leucemia, linfoma, sarcoidosis). En estos pacientes, se deben vigilar los niveles séricos de calcio y los uri­narios.

Los pacientes con malabsorción pueden no absorber apropiadamente la vitamina D3.

Empleo en niños: FOSAMAX PLUS no ha sido estudiado en niños, y no debe ser administrado a éstos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o en los perfiles de seguridad de FOSAMAX PLUS.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo: FOSAMAX PLUS no ha sido estudiado en mujeres embarazadas, y no debe ser administrado a éstas.

Madres lactantes: FOSAMAX PLUS no ha sido estudiado en mujeres que están amamantando, y no debe ser administrado a éstas.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Estudios clínicos:

FOSAMAX: En los estudios clínicos FOSAMAX fue generalmente bien tolerado. En los estudios de hasta cinco años de duración los efectos colaterales fueron usualmente leves, por lo que no fue necesario suspender el trata­miento.

Tratamiento de la osteoporosis:

Mujeres posmenopáusicas: En dos estudios multicéntricos (estadounidense y multinacional) de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración, controlados con placebo y por el método doble ciego, los perfiles generales de seguridad de FOSAMAX 10 mg/día y de placebo fueron similares. Los investigadores reportaron las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores como posible, probable o definitivamente relacio­nadas con el medicamento en un 1% o más de las pacientes tratadas con FOSAMAX 10 mg/día y con una incidencia mayor que en las que recibieron placebo: dolor abdo­minal (6.6% con FOSAMAX, 4.8% con placebo), dispepsia (3.6%, 3.5%), úlcera esofágica (1.5%, 0.0%), disfagia (1.0%, 0.0%) y distensión abdominal (1.0%, 0.8%).

Ha habido raros casos de erupción cutánea y eritema.

Además, los investigadores reportaron las siguientes reacciones adversas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento en un 1% o más de las pacientes tratadas con FOSAMAX 10 mg/día y con una incidencia mayor que en las que recibieron placebo: dolor musculosquelético ([hueso, músculo o articulación] 4.1% con FOSAMAX, 2.5% con placebo), estreñimiento (3.1%, 1.8%), diarrea (3.1%, 1.8%), flatulencia (2.6%, 0.5%), y cefalea (2.6%, 1.5%).

En la extensión de dos años de los estudios mencionados anteriormente (cuatro y cinco años de tratamiento), el perfil general de seguridad de FOSAMAX 10 mg/día fue similar al observado durante el periodo controlado con placebo de tres años de duración. Además, la proporción de pacientes que suspendió el tratamiento con FOSAMAX 10 mg/día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó durante los primeros tres años del estudio.

En un estudio multicéntrico de un año de duración, do­ble ciego, los perfiles de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana (n = 519) y FOSAMAX 10 mg diarios (n = 370) fueron similares. Los investigadores reportaron las siguientes reacciones adversas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento en un 1% o más de los pacientes de cada grupo de tratamiento: dolor abdo­minal (FOSAMAX 70 mg una vez a la semana, 3.7%; FOSAMAX 10 mg diarios, 3.0%); dolor musculosque­lético ([hueso, músculo o articulación] 2.9%, 3.2%); dispep­sia (2.7%, 2.2%); regurgitación ácida (1.9%, 2.4%); náusea (1.9%, 2.4%); distensión abdominal (1.0%, 1.4%); constipación (0.8%, 1.6%); flatulencia (0.4%, 1.6%); calambres musculares (0.2%, 1.1%); gas­tritis (0.2%, 1.1%) y; úlcera gástrica (0.0%, 1.1%).

Hombres: En dos estudios multicéntricos en hombres, doble ciego, controlados con placebo (uno de dos años de duración con FOSAMAX 10 mg/día [n = 146] y otro de un año de duración con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana [n = 109]), el perfil de seguridad de FOSAMAX fue generalmente similar al observado en las mujeres posmenopáusicas.

Otros estudios en hombres y mujeres: En un estudio de 10 semanas en hombres y mujeres (n = 277; edad promedio, 55 años), en el que se realizó endoscopia, no se observó diferencia en las lesiones del tracto gastrointestinal superior entre FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y placebo.

En un estudio adicional de un año de duración en hombres y mujeres (n = 335; edad promedio, 50 años) los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y placebo fueron similares y no se observó diferencia alguna entre hombres y mujeres.

En dos estudios de un año de duración en hombres y mujeres (n = 477) que recibían glucocorticoides, se reportó melena en dos pacientes tratados con FOSAMAX 10 mg/día.

Uso concomitante con estrógenos/terapia hormonal de reemplazo: En dos estudios (de uno y dos años de duración) con mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (total: n = 853), los perfiles de tolerabilidad y seguridad de FOSAMAX 10 mg una vez al día y estrógenos ± progestina (n = 354) fueron consistentes con los de los tratamientos individuales.

FOSAMAX PLUS: en un estudio multicéntrico, doble ciego, de quince semanas de duración, en mujeres posmenopáusicas (n = 682) y hombres (n = 35) con osteoporosis, el perfil de seguridad de FOSAMAX PLUS 70 mg/2,800 U.I. una vez a la semana fue similar al de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana.

Experiencia comercial: Desde la introducción del medicamento en el mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas con el uso de alendro­nato:

Cuerpo en general: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y rara vez angioedema. Como ocurre con otros bifosfonatos, se han reportado síntomas transitorios con alendronato (mialgia, malestar y, raramente, fiebre) como respuesta en fase aguda, principalmente asociados con el inicio del tratamiento. Rara vez ha ocurrido hipocalcemia sintomática, generalmente asociada con trastornos que la predisponen.

Gastrointestinales: Náusea, vómito, esofagitis, erosiones y úlceras esofágicas, raramente estenosis en el esófago o perforación, y erosión en la orofaringe; rara vez, úlcera gástrica o duodenal, algunas severas y con complicaciones, aunque no se ha establecido una relación causal (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Musculosqueléticos: Dolor en huesos, articulaciones y/o músculos, en raras ocasiones severos y/o incapacitantes (véase Precauciones generales).

Piel: Erupción (ocasionalmente con fotosensibilidad), pruri­to, rara vez reacciones severas en la piel, incluyen­-do síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Sentidos: Uveítis, escleritis o episcleritis raramente.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Alendronato sódico: Los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales pueden in­terferir la absorción de alendronato, por lo que después de tomar FOSAMAX PLUS los pacientes deben esperar media hora por lo menos antes de tomar cualquier otro medicamento oral.

No se prevé ninguna otra interacción farmacológica de importancia clínica.

El uso concomitante de terapia hormonal de reemplazo (THR) (estrógenos ± progestina) y FOSAMAX (alendronato sódico) se evaluó en dos estudios clínicos de uno y dos años de duración en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El uso combinado de FOSAMAX y THR produjo aumentos mayores en la masa ósea, junto con disminuciones en la resorción ósea, que lo que se observó con cada tratamiento por separado. En estos estudios, el perfil de tolerabilidad y seguridad de la combinación fue consistente con el de los tratamientos individuales (véase Reacciones secundarias y adversas, Estudios Clínicos, Uso concomitante con estrógenos/terapia hormonal de reemplazo).

No se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica. FOSAMAX se utilizó en estudios en osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas con un amplio rango de medicamentos comúnmente prescritos sin indicios de interacciones adversas clínicas.

Colecalciferol: La olestra, los aceites minerales, el orlistat y los secuestradores de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol) pueden afectar la absorción de vitamina D. Los anticonvulsivos, la cimetidina y las tiazidas pueden incrementar el catabolismo de la vita­mina D.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
En estudios multicéntricos, controlados, por el método doble ciego, se observaron disminuciones asintomáticas, leves y pasajeras en los niveles séricos de calcio y fosfato en aproximadamente el 18% y 10%, respectivamente, de los pacientes que tomaron FOSAMAX en comparación con aproximadamente el 12% y 3% de los que recibieron placebo. Sin embargo, las incidencias de las disminuciones en los niveles séricos de calcio a < 8. 0 mg/dl (2.0 mm) y en los de fosfato a £ 2.0 mg P/dl (0.65 mm) fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Toxicidad en animales:

Carcinogenicidad:

Alendronato sódico: No se observó ningún indicio de efecto carcinogénico en un estudio de 105 semanas en ratas que recibieron dosis orales de hasta 3.75 mg/kg/día y en un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 10 mg/kg/día.

Colecalciferol: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de colecalciferol en roedores.

Mutagenicidad:

Alendronato sódico: El alendronato no fue genotóxico en el estudio de mutagénesis microbiana in vitro con y sin activación metabólica. Tampoco se observó ningún indicio de mutagenicidad en un estudio in vitro con células de mamífero, en un estudio de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones con dosis I.V. de hasta 25 mg/kg/día (75 mg/m²). Sin embargo, en un estudio de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino alendronato fue débilmente positivo a concentraciones ³ 5 mm en presencia de citotoxicidad. Esto último no tiene importancia para la seguridad en humanos, ya que no se alcanzan concentraciones similares a las dosis terapéuticas in vivo. Además, los resultados claramente negativos en cuatro de los cinco estudios de genotoxicidad, incluyendo los estudios más relevantes para el potencial carcinogénico en humanos (el estudio de aberración cromosómica in vivo y el estudio de mutagénesis microbiana), y en los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones llevan a la conclusión de que no hay ningún indicio de riesgo genotóxico o carcinogénico de alendronato en los humanos.

Colecalciferol: Calcitriol, el metabolito hormonal de colecalciferol, no fue genotóxico en el estudio de mutagénesis microbiana con o sin activación metabólica, y en un estudio micronucleósido in vivo en ratones.

Reproducción:

Alendronato sódico: El alendronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la conducta reproductiva de ratas machos o hembras a dosis orales de hasta 5 mg/kg/día. El único efecto relacionado con el medicamento que se observó en esos estudios fue dificultad del apareamiento en las ratas, que está directamente relacionado con la hipocalcemia mediada farmacológicamente y se puede evitar mediante la administración complementaria de calcio. Además, se encontró un claro nivel de ausencia de efecto con 1.25 mg/kg/día.

Colecalciferol: Las altas dosis de ergocalciferol (vitamina D2) (de 150,000 a 200,000 U.I./kg/día) administradas antes del apareamiento provocaron un periodo de celo alterado e infertilidad en ratas. Se desconoce el efecto potencial de colecalciferol en la fertilidad de las ratas macho.

Desarrollo:

Alendronato sódico: En los estudios sobre el desarrollo de toxicidad con alendronato no hubo efectos adversos a dosis de hasta 25 mg/kg/día en ratas y de 35 mg/kg/día en conejos.

Colecalciferol: No hay datos disponibles con colecalciferol (vitamina D3).

La administración de ergocalciferol (vitamina D2) a dosis elevadas (³ 10,000 U.I./cada tercer día) a conejas embarazadas provocó una alta incidencia de estenosis aórtica fetal en comparación con las conejas control.

La administración de vitamina D2 (40,000 U.I./ día) a ratas embarazadas provocó muerte neonatal, pérdida de peso fetal y osteogénesis deteriorada post-natal en huesos largos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
FOSAMAX PLUS se debe tomar por lo menos media hora antes del primer alimento, bebida o medicación del día, y únicamente con un vaso lleno con agua simple.

Otras bebidas (incluyendo el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden disminuir la absorción de alendronato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y así reducir la posibilidad de irritación esofágica, FOSAMAX PLUS sólo debe deglutirse al levantarse en la mañana con un vaso lleno con agua.

Los pacientes no deben recostarse por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día.

FOSAMAX no debe administrarse a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana. La omisión de estas instrucciones puede provocar la aparición de problemas esofágicos (véase Precauciones generales).

La dosificación recomendada es un comprimido de 70 mg/2,800 U.I. una vez a la semana.

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y/o vitamina D si su ingesta en la dieta es insuficiente (véase Precauciones generales).

Los médicos deben con­siderar la ingesta de vitamina D obtenida de las vita­minas y los suplementos alimen­ticios.

FOSAMAX PLUS proporciona el equivalente de una semana de vitamina D de acuerdo con una dosis diaria de 400 U.I.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de 35 a 60 ml/min).

No se recomienda administrar FOSAMAX PLUS a pacientes con insuficiencia renal más severa (depuración de creatinina menor a 35 ml/min) debido a la falta de información.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Alendronato sódico: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con alendronato. La sobredosificación por vía oral puede ocasionar hipocalcemia, hipofosfatemia y reacciones adversas gastrointestinales superiores como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera.

Se debe administrar leche o antiácidos para fijar el alendronato. Debido al riesgo de irritación esofágica no se debe inducir el vómito y el paciente debe permanecer completamente er­guido.

Colecalciferol: No se ha registrado toxicidad por vitamina D durante el tratamiento crónico en adultos generalmente saludables a una dosis menor a 10,000 U.I./día.

En un estudio clínico con adultos saludables, no se asoció la dosis diaria de 4,000 U.I. de vitamina D3 por un periodo de hasta cinco meses con hipercalciuria o hipercalcemia.


PRESENTACIÓN
Caja con 4 comprimidos de 70 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30º C, en lugar seco y protegido de la luz. Conserve los comprimidos en el empaque original del blister hasta su uso.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO, S. A. de C. V.

FOSAMAX es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N. J. , U. S. A.

WPC-FSP-T-112004

Reg. Núm. 094M2005, SSA


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA
Estudios clínicos:

Tratamiento de la osteoporosis:

Estudio con FOSAMAX PLUS:

El efecto de FOSAMAX PLUS en el estatus de vita­mina D se demostró en un estudio multicéntrico, doble ciego, de quince semanas de duración, en 717 mujeres pos-me­­nopáusicas y hombres con osteoporosis (25-hidroxi­vi­tamina D en suero inicial: promedio 22.2 ng/ml [56 nmol/l]; variedad, 9-90 ng/ml [22.5-225 nmol/l]). Los pacientes recibieron FOSAMAX PLUS (alendronato 70 mg/vitamina D3 2,800 U.I.) (n = 350 mujeres, 10 hombres) o FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n = 332 mujeres, 25 hombres) una vez a la semana; se prohibió la administración de suplementos adicionales de vitamina D.

El porcentaje de pacientes con 25-hidroxivitamina D en suero ³ 15 ng/ml (37.5 nmol/l) fue significativamente mayor con FOSAMAX PLUS en comparación con alendronato solamente (89% vs. 68%, respectivamente). El porcentaje de pacientes con 25-hidroxivitamina D en suero ³ 9 ng/ml (22.5 nmol/l) fue significativamente mayor con FOSAMAX PLUS en comparación con alendronato solamente (99% vs. 87%, respectivamente).

No hubo diferencias en los niveles séricos de calcio y fosfato promedio o urinarios de calcio de 24 horas entre los grupos de tratamiento.

Estudios con FOSAMAX:

Mujeres posmenopáusicas:

Efectos sobre la densidad mineral ósea: La eficacia de FOSAMAX 10 mg una vez al día en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis fue demostrada en cuatro estudios clínicos por el método doble ciego, controlados con placebo, de dos o tres años de duración, que incluyeron dos estudios multicéntricos extensos de tres años, de diseño casi idéntico, uno realizado en Estados Unidos (E.U.A. ) con 478 pacientes y el otro en 15 países diferentes (multinacional) con 516 pacientes.

La siguiente tabla muestra los aumentos promedio en la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar, cuello femoral y trocánter en las pacientes que recibieron FOSAMAX 10 mg, en comparación con las que recibieron placebo, a los tres años en cada uno de esos estudios.





Al cabo de tres años, en los estudios combinados la DMO de columna lumbar, cuello femoral y trocánter había disminuido significativamente entre el 0.65% y el 1.16% en las pacientes tratadas con placebo, mientras que en cada estudio las que recibieron FOSAMAX 10 mg diarios tuvieron aumentos sumamente significativos en la DMO en cada sitio en que se midió, tanto respecto a los valores iniciales como a los obtenidos con placebo. La DMO corporal total también aumentó significativamente en los dos estudios, lo cual sugiere que los aumentos en la masa ósea de la columna vertebral y de la cadera no ocurrieron a expensas de otros sitios del esqueleto. Los aumentos en la DMO ya fueron evidentes a los tres meses de tratamiento, y continuaron durante los tres años del tratamiento. En la extensión de dos años de esos estudios, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg/día resultó en un incremento continuo en la DMO de columna y trocánter (incrementos adicionales absolutos entre los años tres y cinco; columna lumbar, 0.94%; trocánter, 0.88%). Se conservó la DMO del cuello femoral, antebrazo y cuerpo en general. Así pues, FOSAMAX invierte la progresión de la osteoporosis. FOSAMAX tuvo una eficacia similar independientemente de la edad, la raza, el grado inicial de recambio óseo, la función renal y el uso de una amplia variedad de medicamentos concomitantes.

En otro estudio, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios durante dos años indujo aumentos sumamente significativos en la DMO de columna vertebral, cuello femoral, trocánter y de todo el cuerpo en comparación con la administración de calcitonina de salmón (100 U.I./día) por vía intranasal o de placebo.

Se evaluaron los efectos de la suspensión del tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios en pacientes con osteoporosis posmenopáusica tratadas por uno o dos años. Después de la suspensión del tratamiento el recambio óseo gradualmente regresó a los valores anteriores al tratamiento y la DMO no continuó aumentando, aunque no se observó una pérdida ósea acelerada. Estos datos indican que el tratamiento con FOSAMAX debe ser continuo para producir aumentos progresivos en la masa ósea.

En un estudio de un año de duración, doble ciego, multicéntrico, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, se demostró la equivalencia terapéutica de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana (n = 519) y FOSAMAX 10 mg una vez al día (n = 370). Al año, el aumento promedio en la DMO de columna respecto al inicio fue del 5.1% (4.8%, 5.4%; 95% IC) en el grupo que recibió FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y del 5.4% (5.0%, 5.8%; 95% IC) en el grupo de FOSAMAX 10 mg diarios. El incremento en la DMO de otros sitios del esqueleto fue similar en ambos grupos. Estos datos sustentan la expectativa de que FOSAMAX 70 mg una vez a la semana tendrá efectos similares al tratamiento diario en la reducción de la incidencia de fracturas (véase abajo).

Efectos en la incidencia de fracturas: Para evaluar los efectos de FOSAMAX sobre la incidencia de fracturas vertebrales, se combinaron los estudios estadounidense y multinacional en un análisis en el que se compararon el grupo placebo con el conjunto de los grupos de dosificación de FOSAMAX (5 ó 10 mg durante tres años o 20 mg durante dos años seguidos de 5 mg durante otro año). Hubo una disminución estadística y clínicamente significativa del 48% en la proporción de pacientes tratadas con FOSAMAX que sufrieron una o más fracturas vertebrales (3.2%) en comparación con las tratadas con placebo (6.2%). También se observó una reducción aún mayor en el número total de fracturas vertebrales (4.2 y 11.3 por cada 100 pacientes, respectivamente). Además, entre las pacientes que sufrieron fracturas vertebrales, la disminución de la estatura fue menor en las tratadas con FOSAMAX (5.9 mm en comparación con 23.3 mm), debido a una reducción tanto del número como de la gravedad de las fracturas.

Además, el análisis de los datos conjuntos sobre las dosis de 2.5 mg o más en cinco estudios controlados con placebo de dos o tres años de duración, incluyendo los estudios estadounidense y multinacional (FOSAMAX n = 1,012; placebo n = 590), reveló una disminución significativa del 29% en la incidencia de fracturas no vertebrales (con FOSAMAX 9.0%, con placebo 12.6%). Al igual que el efecto sobre la incidencia de fracturas vertebrales, estos resultados del tratamiento con alendronato concuerdan con los aumentos observados en la masa ósea.

El estudio de intervención de fracturas (FIT) consistió en dos estudios con mujeres posmenopáusicas: el estudio de tres años en pacientes que tenían al menos una fractura vertebral (por compresión) al inicio del estudio y el estudio de cuatro años en pacientes que tenían masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del estudio.

Estudio de intervención de fracturas: Estudio de tres años (pacientes con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio).

Este estudio con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo, en 2,027 pacientes (FOSAMAX n = 1,022; placebo n = 1,005) demostró que el tratamiento con FOSAMAX produjo reducciones estadística y clínicamente significativas en la incidencia de fracturas a tres años, tal como se muestra en la tabla que aparece abajo. Asimismo, se observaron reducciones proporcionalmente similares en las fracturas de cadera y muñeca en los resultados combinados de los cinco estudios de tratamiento de la osteoporosis (véase arriba).





Más aún, en esta población de pacientes con fractura vertebral al inicio, el tratamiento con FOSAMAX redujo significativamente el número de hospitalizaciones por cualquier causa (25.0% vs. 30.7%, una reducción del 20%). Esta diferencia parece estar relacionada, al menos en parte, con la reducción de la incidencia de fracturas.

Estudio de intervención de fracturas: Estudio de cuatro años (pacientes con masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del estudio)

Este estudio con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo en 4,432 pacientes (FOSAMAX n = 2,214; placebo n = 2,218), demostró aún más la reducción en la incidencia de fracturas lograda con FOSAMAX. La intención del estudio fue reclutar mujeres con osteoporosis, es decir, con DMO del cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven. Sin embargo, debido a subsecuentes revisiones de los valores normativos para la DMO de cuello femoral, se encontró que el 31% de las pacientes no cumplían con el criterio de inclusión y, a razón de ello, este estudió incluyó tanto a mujeres con osteoporosis como a mujeres sin osteoporosis.

Los resultados para las pacientes con osteoporosis se muestran en la tabla de abajo.






En todos los pacientes (incluyendo aquéllos con osteoporosis), las reducciones en la incidencia de fracturas fueron: ³ 1 fractura con dolor, 14% (p = 0.072); ³ 1 fractura vertebral, 44% (p = 0.001); ³ 1 fractura vertebral con dolor, 34% (p = 0.178) y fractura de cadera, 21% (p = 0.44). La incidencia de fracturas de muñeca en todos los pacientes fue de 3.7% con FOSAMAX y de 3.2% con placebo (diferencia no significativa).

Combinación de los estudios del FIT: A continuación se muestran en la tabla las reducciones en la incidencia de fracturas al combinar los resultados de los estudios de tres y cuatro años del FIT.





Consistencia de los resultados de fractura: Las reducciones en la incidencia de fracturas vertebrales (FOSAMAX vs. placebo) en los estudios de tres y cuatro años del FIT fueron consistentes con lo observado en los estudios de tratamiento estadounidense y multinacional (E.U.A./Mult), véase líneas arriba, en los cuales el 80% de las mujeres no tenían fractura vertebral al inicio. Durante estos estudios, el tratamiento con FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron al menos una nueva fractura vertebral en aproximadamente el 50% (estudio de tres años del FIT: 47% de reducción, p < 0.001; estudio de cuatro años del FIT: 44% de reducción, p = 0.001; E.U.A./Mult: 48% de reducción, p = 0.034). Además, FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron nuevas fracturas vertebrales múltiples (dos o más fracturas) en aproximadamente el 90% en los estudios E.U.A./Mult y de tres años del FIT (p < 0.001). Así, FOSAMAX reduce la incidencia de fracturas vertebrales independientemente de que los pacientes hayan experimentado o no una fractura vertebral previa.

En general, estos resultados demuestran la consistencia de la eficacia de FOSAMAX para reducir la inci­dencia de fracturas, incluyendo las de cadera y columna, que son los sitios de fractura osteoporótica que se asocian con mayor morbilidad.

Histología ósea: La histología ósea en 270 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con FOSAMAX a dosis de 1 a 20 mg diarios durante uno, dos o tres años reveló mineralización y estructura normales, así como la esperada disminución en el recambio óseo en comparación con placebo. Estos datos, aunados a la histología ósea normal y al aumento de la consistencia ósea observados en ratas y mandriles bajo tratamiento prolongado con alendronato, indican que el hueso formado durante el tratamiento con FOSAMAX es de calidad normal.

Hombres: La eficacia de FOSAMAX en hombres con osteoporosis ha sido demostrada en dos estudios clí­nicos.

Un estudio multicéntrico con FOSAMAX 10 mg una vez al día, controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración, incluyó a 241 hombres de 31 a 87 años (media, 63 años). A los dos años, los aumentos promedio en la DMO relacionados con placebo en los hombres que recibieron FOSAMAX 10 mg/día fueron: columna lumbar, 5.3%; cuello femoral, 2.6%; trocánter, 3.1%; cuerpo total, 1.6% (todos p £ 0.001). En forma consistente con los estudios grandes en mujeres posmenopáusicas, en estos hombres, FOSAMAX 10 mg/día redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (confirmada por radiografía cuantitativa) respecto a placebo (0.8% vs. 7.1%, respectivamente; p = 0.017) y, en consecuencia, también redujo la pérdida de estatura (-0.6 vs. -2.4 mm, respectivamente; p = 0.022).

Un estudio multicéntrico con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana, controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración, incluyó a 167 hombres entre 38 y 91 años de edad (media, 66 años). Al año los aumentos promedio en la DMO relacionados con placebo fueron significativos en los siguientes sitios: columna lumbar, 2.8% (p = 0.001); cuello femoral, 1.9% (p = 0.007); trocánter, 2.0% (p = 0.001) y cuerpo total, 1.2% (p = 0.018). Estos aumentos en la DMO fueron similares a los observados al año en el estudio con 10 mg diarios.

En ambos estudios FOSAMAX fue eficaz independientemente de la edad, la función gonadal o la DMO al inicio (de cuello femoral y columna lumbar).

Uso concomitante con estrógenos/terapia hormonal de reemplazo (THR): Los efectos sobre la DMO del tratamiento con FOSAMAX 10 mg una vez al día y estrógenos conjugados (0.625 mg al día), solos o en combinación, se evaluaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración en mujeres histerec­tomizadas con osteoporosis posmenopáusica (n = 425). A los dos años, los aumentos en la DMO de columna lumbar respecto al inicio fueron significativamente mayores con la combinación (8.3%) que con FOSAMAX o estrógenos solos (ambos 6.0%).

Los efectos de FOSAMAX sobre la DMO cuando se añadió durante al menos un año a la dosis establecida de THR (estrógenos ± progestina) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n = 428) fueron evaluados en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración. La adición de FOSAMAX 10 mg una vez al día a la THR produjo, en un año, incrementos significativa­mente mayores en la DMO de columna lumbar (3.7%) vs. THR (1.1%).

En estos estudios, respecto a THR sola, se observaron incrementos significativos o tendencias favorables para el tratamiento combinado en la DMO de cadera, cuello femoral y trocánter. No se observó ningún efecto significativo sobre la DMO de todo el cuerpo.