MERCK, S.A. DE C.V.
 
Calle 5 Núm. 7, Fracc. Industrial Alce Blanco, 53370, Naucalpan de Juárez, Edo. de México
Tel.: 2122-1600 - Lada sin costo: 01 800-713-4839
www.merck.com.mx



DOLO-NEUROBION

Solución inyectable

DICLOFENACO SÓDICO
TIAMINA
VITAMINA B6


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
SOLUCIÓN INYECTABLE:

Cada ampolleta Núm. 1 contiene:

Clorhidrato de tiamina
(vitamina B1)................. 100.000 mg

Clorhidrato de piridoxina
(vitamina B6)................. 100.000 mg

Cianocobalamina
(vitamina B12)........... 1,000.000 mcg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

Cada ampolleta Núm. 2 contiene:

Diclofenaco sódico......... 75.000 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Antiinflama­torio con acción analgésica y antineurítica. Lumbalgias, cervi­calgias, braquialgias, radiculitis, neuropatías perifé­ricas de diversa etiopatogenia: neuralgias faciales, neuralgia del trigémino, neuralgia intercostal, neuralgia herpética, neuropatía alcohólica, neuropatía diabética, síndrome del conducto del carpo, fibromialgia, espondilitis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Las vitaminas B1, B6 y B12 participan en el metabolismo de todas las células del organismo, pero su actividad predominante se ejerce sobre las células del sistema nervioso, por lo que se les ha denominado vitaminas neurotropas.

Tiamina (vitamina B1): La absorción gastrointestinal de la tiamina que se ingiere con los alimentos sucede me­diante un mecanismo de transporte activo; y cuando se administra en grandes dosis, se absorbe por difusión pasiva. El límite de absorción máxima es de 8 a 15 mg al día, pero esta cantidad puede ser superada fácilmente cuando se ingiere en dosis fraccionadas con los alimentos.

Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente, un mg de tiamina al día. Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la tiamina no se excreta por la orina; pero cuando la ingestión excede dicha cantidad, primeramente se saturan los depósitos tisulares y posteriormente, aparece sin modificación o como su catabolito: la pirimidina.

La forma funcionalmente activa de la tiamina es el pirofosfato de tiamina, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las deshidrogenasas (deshidrogenasa cetoácida de cadena ramifi­cada, complejo piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidro­genasa) y transcetolasas. Entre los procesos me­tabólicos que resultan afectados durante la deficiencia de tiamina está el aporte energético neuronal al inhibir­se la degradación de los carbohidratos, lo que impide la regeneración de la membrana axónica (J. Nutr, 1995; 125: 189-194). Además de participar en el proceso de síntesis de la acetilcolina, el pirofosfato de tiamina interviene en la liberación de este neurotrans­mi­sor de la membrana presináptica, pues se han encontrado altas concentraciones de tiamina fosforilada en las terminaciones nerviosas colinérgicas (Ann Neurol, 1993; 34: 724-726).

Piridoxina (vitamina B6): La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina son rápidamente absorbidas por el sistema gastrointestinal después que son hidrolizadas a sus productos fosforilados. Por lo menos, 60% de la vitamina B6 circulante corresponde al fosfato de piridoxal. Se considera que el piridoxal es la forma primaria que atraviesa membranas celulares. El principal producto de excreción es el ácido 4-piridóxico, formado por la acción de la aldehído oxidasa hepática sobre el piridoxal libre.

El fosfato de piridoxal actúa como coenzima en varias transformaciones metabólicas de los aminoácidos. La vitamina B6 interviene en la síntesis de los siguientes neurotransmisores: ácido gamma-aminobutírico, dopami­na, serotonina; así como en la síntesis de los esfingo­lípidos que constituyen la vaina de mielina.

Cianocobalamina (vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco (glucoproteína con masa molecular de 59,000 Da), en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico situado sobre las células de la mucosa ileal y desde ahí, es transportado a la circulación. Además del factor intrínseco, se requieren la presencia de bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. El desarrollo de la deficiencia de vitamina B12, comúnmente, no proviene de una carencia en la dieta sino de un defecto en la absorción gastroin­testinal.

Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a una beta-globulina plasmática llamada transcobalamina II, para transportarla a los tejidos. La vitamina B12 unida a la transcobalamina II es rápidamente extraída del plasma y almacenada en las células hepáticas; de tal manera que hasta 90% de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal, o sea, uno a 10 mg están en el hígado. La vitamina B12 es almacenada como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0.5 a 0.8 mcg por día, dependiendo de la capacidad de los depósitos corporales. El requerimiento mínimo al día de la vitamina es de 1 mcg.

Aproximadamente, tres mcg de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50 a 60% de esa can­tidad no está destinada a la reabsorción. Este ciclo entero­hepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en un vaciamiento continuo de los almacenes hepáticos de la vitamina.

Las formas metabólicamente activas de la vitamina B12 son la metilcobalamina y la 5-desoxiadeno-silcobalamina, las cuales son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. La metilcobalamina participa en la transformación de la homocisteína en metionina y su derivado, la S-adenosilmetionina; así como en la conversión del N5-metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. La 5-deso­xiadenosilco­balamina interviene en la isomeriza­ción de la L-metilmalo­nil coenzima A a succinil coenzima A, a la que favorece la síntesis de ácidos grasos.

Estas acciones metabólicas, en el seno del sistema nervioso, conducen a la generación de ATP que es necesario para: a) la síntesis de ADN mitocondrial de las neuronas, b) para la formación de la vaina de mielina axónica, c) para proporcionar los componentes bioquímicos de la neurotransmisión y d) para mantener la constancia del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis (Neurology, 1995; 45: 11-16).

La combinación de las vitaminas B1, B6 y B12 posee actividad antinociceptiva, de acuerdo con observaciones clínicas recientes, lo que se traduce en efectos analgésicos sustanciales (Klin Wochenschr, 1990; 68: 103-148).

Diclofenaco sódico: Veinte minutos después de la aplicación intramuscular de 75 mg de diclofenaco se alcan­zan concentraciones plasmáticas de 2.5 mcg/ml (8 micromoles/l). Las concentraciones plasmáticas son directamente proporcionales a la dosis. El área bajo la curva de concentración que se obtiene al administrarse la misma dosis, corresponde aproximadamente al doble de la que se obtiene al aplicarla vía rectal u oral, ya que el principio activo se metaboliza hasta casi al 50% durante su primer paso por el hígado (efecto de primer paso), cuando se administra por las vías mencionadas. El fármaco se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (99.7%), principalmente a la albúmina y su vida media en el plasma es de una a dos horas.

El diclofenaco se distribuye ampliamente en el organismo de tal manera que su biodisponibilidad sistemática es sólo cerca del 50%, encontrándose las mayores concentraciones en hígado y riñón. El fármaco es metabolizado en el hígado por una isozima citocromo P-450 de la subfamilia CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco como meta­bolito prin­cipal y otras formas hidroxiladas. Después de la glucuroni­dación y sulfatación, los metabolitos son excretados por la orina (65%) y por la bilis (35%). Las dosis repetidas de diclofenaco no producen acumulación en el adulto normal. La vida media de su excreción es de 1.2 a 2.0 horas.

El diclofenaco es un inhibidor de la ciclooxigenasa, que es la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas. Su potencia es sustancialmente más grande que la indometacina, naproxeno y otros antiinflamatorios. Las pros­taglandinas cuya síntesis es inhibida, son la PGE2 (50%), el tromboxano TXB1 (60%) y la PGF (30%). Además, el fármaco puede reducir las concentraciones intracelulares de ara­quidonato libre en los leuco­citos, posiblemente modifi­can­do la liberación o la captación de ese ácido graso.

Además de su efecto periférico, el diclofenaco y otros anal­gési­cos antiinflamatorios no esteroideos pueden tener un efecto antinociceptivo (antiálgico) en el sistema nervioso central, actuando sobre la liberación de las prostaglandinas y/o a través de los sistemas neuronales que utilizan a las catecolaminas y a la serotonina como neurotransmisores (Pain, 1994; 57: 197-205).


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los compo­nentes de la fórmula. Policitemia vera. La vi­tamina B12 no debe ser utilizada en la enfermedad temprana de Leber (atrofia hereditaria del nervio óptico). Úlcera acidopéptica gastroduodenal. En pacientes cuyos ataques de asma bronquial, urticaria o rinitis aguda son precipitados por el ácido acetilsalicílico o sus derivados, discrasias sanguíneas, estados hemorrágicos o lesiones hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES
Diclofenaco: Antecedentes de sangrado, úlcera o perforación gastrointestinal, insuficiencia renal, hipertensión arterial no controlada o cardipatías que cursen con retención hídrica y/o edema. Insuficiencia hepática, infecciones graves concomitantes, asma, porfiria, trastornos de la coagulación.

Tiamina: Antecedentes de alergía a las preparaciones que contiene tiamina.

Piridoxina: Convulsiones neonatales, tratamiento simultáneo con levodopa.

Cianocobalamina: El tratamiento con cianocobalamina puede enmascarar la deficiencia de ácido fólico, el ácido fólico en grandes dosis puede corregir la megaloblastosis causada por la deficiencia de vitamina B12 pero no previene las complicaciones neurológicas las cuales pueden ser irreversibles. Los pacientes con anemia perniciosa o deficiencia de vitamina B12 secundarias a un defecto irreversible de la absorción requieren terapia con cianocobala­mina de por vida. Puede presentarse una respuesta clínica adecuada a la cianocobalamina en presencia de infección, enfermedad renal, tumores o deficiencia concomitante de ácido fólico o hierro.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
No se administre durante el embarazo y la lactancia. Antes de administrar este medicamento, se deberá investi­gar el estado de los sistemas digestivo, hígado y riñón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Se han publicado informes aislados de reacciones por la administración parenteral a largo plazo de tiamina y vitamina B12; lo que puede deberse, probablemente, a casos raros de hipersensibilidad. La administración de megadosis de piridoxina pueden producir ciertos síndromes neuropáticos sensoriales; sin embargo, los estudios histopatológicos no han demostrado que tales síndromes estén relacionados con algún grado de degeneración neuronal. Cuando se suspende la piridoxina mejora paulatinamente la disfunción neuronal, hasta que los pacientes se recuperan por completo.

Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensi­bilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Policitemia vera.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, dispepsia, flatulencia, anorexia, rara vez: hemorragia gastroduodenal, melena, hema­temesis, ulceración, perforación, diarrea sanguinolenta. Ocasionalmente: colitis ulcerativa o proctocolitis de Crohn, gingivoesto­ma­titis, lesiones esofágicas, glositis, estreñimiento.

Sistema nervioso central: Vértigo, aturdimiento, cefalalgia, fatiga. Rara vez: parestesias, trastornos de la sensibilidad y de la visión, trastornos de la memoria, desorientación, tinnitus, insomnio, irritaciones psicó­ticas, alteraciones del gusto.

Piel (casos aislados): Erupciones vesiculares, eccema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia (dermatitis exfoliativa), alopecia, reacciones de fotosensibilidad, púrpura.

Riñón (rara vez): Hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda.

Hígado (rara vez): Elevación de la actividad de las ami­no­transferasas (transaminasas glutamicopirúvica y glutamicooxalacética), hepatitis con o sin ictericia.

Sangre (casos aislados): Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis.

Hipersensibilidad (rara vez): Hipotensión arterial, edema, reacciones anafilácticas.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se ha informado que la tiamina puede aumentar el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica.

El fosfato de piri­doxal refuerza la descarboxilación periférica de levodopa y reduce su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración concomitante de car­bidopa con levodopa, previene este efecto.

El clorhidrato de piridoxina no debe ser administrado en dosis superiores a 5 mg al día, a pacientes que reciben levodopa sola. La administración de 200 mg al día, durante un mes, de clorhidrato de piridoxina produce disminución en las concentraciones séricas de fenobarbital y fenitoína hasta 50%.

La cicloserina y la hidralacina son antagonistas de la vitamina B6 y la administración de la piridoxina reduce los efectos secundarios neuronales relacionados con el uso de estos compuestos. La utilización prolongada de pe­nicilamina puede causar deficiencia de la vitamina B6. Cuando se administra simultáneamente la piridoxina y la ciclosporina, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de esta última.

La absorción de la vitamina B12 en el sistema gastrointestinal, puede reducirse por la administración de los fármacos siguientes: aminoglucósidos, colchicina, preparados a base de potasio de liberación prolongada, ácido aminosalicílico y sus sales, anticonvulsivantes (fenitoína, fenobar­bital, primidona), es irradiación con cobalto en el intestino delgado y por ingesta excesiva de alcohol por más de 2 semanas. La administración concomitante de neomicina y colchicina incrementa la mala absorción de la vitamina B12.

El ácido ascórbico puede destruir cantidades importantes de la vitamina B12 y del factor intrínseco, en condiciones in vitro; por lo que esta posibilidad deberá ser considerada cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante a la vitamina B12 vía oral. Se ha informado que la prednisona incrementa la absorción de vitamina B12 y la secreción del factor intrínseco, en algunos pacientes con anemia perniciosa, pero no en pacientes con gastrectomía parcial o total. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina.

La administración simultánea del diclofenaco con preparados a base de litio o digoxina o con diuréticos aho­rradores de potasio, puede elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Se recomienda practicar la farmacovigilancia correspondiente. La utilización concomitante con otros antiinflamatorios no esteroideos, pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos.

Se debe practicar vigilancia estrecha en pacientes tratados con anticoagulantes. Se deben suspender los antiinflamatorios no esteroideos 24 horas antes de administrar un tratamiento con metotrexa­to, para evitar que se eleve la concentración plasmática del citostático y se produzcan los efectos tóxicos del mismo.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Al igual que con otros medicamentos se aconseja efectuar controles del cuadro hemático, así como de la función hepática y renal.

Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica y aplásica; agranulocitosis.

Se ha informado que con la piridoxina se puede observar una reacción falsa-positiva al urobilinógeno utilizando reactivo de Ehrlich.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No existen evidencias de efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos y sobre la fertilidad, en el ser humano y en los animales de experimentación.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Intramuscular profunda. Una ampolleta Núm. 1 y una ampolleta Núm. 2, mezcladas en la misma jeringa, una vez al día, por 2 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se han descrito casos de sobredosificación por tiamina o por vitamina B12.

La neuropatía sensorial y los otros síndromes neuropáticos sensoriales producidos por la administración de megadosis de piridoxina mejora paulatinamente al descontinuar la vitamina y al cabo de un tiempo prolongado se obtiene la recuperación completa. En caso de intoxicación aguda con diclofenaco se deben aplicar medidas de apoyo y sintomáticas. Se desconoce un cuadro específico.

Las medidas a tomar son las siguientes: lavado de estómago y administración de carbón activado. Se efectuarán medidas de apoyo contra: hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, irritación gastrointestinal y depresión respiratoria.


PRESENTACIÓN
Caja con tres ampolletas Núm. 1 y tres ampolletas Núm. 2.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo y lactancia ni en menores de 12 años.

MERCK, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 79717, SSA IV

KEAR-03390702218/RM2003