MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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SINEMET

Tabletas

CARBIDOPA
LEVODOPA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:

Carbidopa............................ 25 mg

Levodopa........................... 250 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

SINEMET es una combinación de carbidopa, MSD, inhibidor de la descarboxilasa de los aminoácidos aromá­ticos, y levodopa, MSD, el precursor metabólico de la do­pamina, para el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson.

Química: La carbidopa, MSD, un inhibi­dor de la descar­bo­xi­lasa de los aminoácidos aromáticos, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244.3. Su nombre químico es monohidrato del ácido (-)-L-a-hi­dracino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxibence­no) propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4•H2O, y su fórmula estructural es:





La levodopa, MSD, aminoácido aromático, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con peso molecular de 197.2.

Su nombre químico es ácido (-)-L-a-amino-ß-(3,4-dihi­dro­xibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4, y su fórmula estructural es:




INDICACIONES TERAPÉUTICAS
SINEMET está indicado en el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson. Alivia muchos de los síntomas del parkinsonismo, en particular la rigidez y la bradicinesia, y en muchos casos ayuda a controlar el temblor, la ­disfagia, la sialorrea y la inestabilidad postural que acompañan a la enfermedad y al síndrome de Par­kinson.

Cuando la respuesta terapéutica a la levodopa sola es irregular y no se logra controlar uniformemente du­rante todo el día los signos y síntomas de la enfermedad de Parkin­son, la sustitución de la levodopa por SINEMET suele ser eficaz para reducir las fluctuaciones de la respuesta terapéutica. Al disminuir algunos de los efectos adversos de la levodopa sola, SINEMET hace posible que más pacientes obtengan un alivio adecuado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

SINEMET también está indicado en pacientes con parkinsonismo que estén tomando preparados vitamínicos que contienen clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacología clínica:

Iniciación del efecto con las dosis usuales: Se ha observado respuesta en el primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo ­ge­-neral, se llega a la dosificación óptima en el transcurso de siete días. El componente carbidopa de SINEMET no disminuye las reacciones adversas debidas a los efectos centrales de la levodopa.

Al hacer posible que llegue más levodopa al cerebro, en particular cuando las náuseas y el vómito no limitan la dosificación, ciertos efectos adversos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, las disci­nesias) pueden ­ocurrir con dosificaciones menores y más pronto con SINEMET que con levodopa sola.

Semivida plasmática: La semivida plasmática de la levodopa es de alrededor de 50 minutos, y cuando se administra junto con carbidopa aumenta a 1.5 horas aproximadamente.

Metabolismo de la carbidopa: Tras la administración oral de una dosis de carbidopa marcada con un isótopo radiactivo a personas sanas y a pacientes con enfermedad de Parkinson, la radiactividad del plasma alcanzó su valor máximo en dos a cuatro horas en los su­jetos normales, y en una y media a cinco horas en los en­fermos.

Las cantidades eliminadas con la orina y las heces fueron aproximadamente iguales en ambos grupos.

La comparación de los metabolitos urinarios de los sujetos sanos con los de los enfermos indicó que el medicamento es metabolizado hasta el mismo grado en unos y otros. La excreción urinaria del medicamento intacto concluyó prácticamente siete horas después de la administración y representó 35% de la radiactividad total de la orina. A partir de ese momento, ésta sólo contenía metabolitos. No se halló ninguna hidracina.

Entre los metabolitos excretados por el hombre se encuentran el ácido a-metil-3-metoxi-4-hidroxifenil­propiónico y el ácido a-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico, que representaron, respectivamente, alrededor de 14% y de 10% de los metabolitos radiactivos excretados. Se encontraron otros dos metabolitos menos importantes.

Uno de ellos fue identificado como 3,4-dihidroxifenil­ace­tona y el otro, tentativamente, como N-metil-carbidopa. Cada uno de ellos representó menos de 5% de los metabolitos urinarios. También hay en la orina carbidopa intacta. No se encontró ningún producto con­jugado.

Metabolismo de la levodopa: La levodopa es absorbida rápidamente del conducto gastrointestinal y se me­taboliza ampliamente. Aunque se pueden formar más de 30 metabolitos, se convierte principalmente en dopamina, epinefrina y norepinefrina, y finalmente en los ácidos dihidroxifenilacético, homovanílico y vanilman­délico. En el plasma y en el líquido cefalorraquídeo aparece 3-O-metildopa, cuyo significado se desconoce. Cuando se administran dosis de pruebas únicas de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson en ayunas, la radiactividad plasmática alcanza su valor máximo en un lapso de media a dos horas, y sigue siendo apreciable durante cuatro a seis horas. Aproximadamente 30% de la radiactividad máxima corresponde a catecolaminas, el 15% a dopamina, y el 10% a dopa.

Los compuestos radiactivos son excretados rápidamente con la orina, de tal modo que a las dos horas ésta contiene la tercera parte de la dosis administrada. Del 80 al 90% de los metabolitos urinarios son ácidos fenil­carboxílicos, principalmente ácido homovanílico. De 1 a 2% de la radiactividad recuperada en 24 horas es dopa­mina, y menos de 1% epinefrina, norepinefrina y levodopa intacta.

Efecto de la carbidopa sobre el metabolismo de la levodopa: En personas sanas, la carbidopa aumentó sistemáticamente las concentraciones plasmáticas de levodopa, en cantidades estadísticamente significativas en comparación con un placebo, tanto cuando se administró antes que la levodopa como cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo. En un estudio, el tratamiento previo con carbidopa aumentó aproximadamente cinco veces las concentraciones plasmáticas producidas por una sola dosis de levodopa, y prolongó la duración de las concentraciones plasmáticas apreciables de levodopa de cuatro horas a ocho horas. En otros estudios se obtuvieron resultados similares cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo.

En un estudio en el que se administró una sola dosis de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Par­kinson previamente tratados con carbidopa, se observó un aumento de la semivida de la radiactividad plasmática total proveniente de la levodopa de tres horas a 15 horas. La carbidopa aumentó por lo menos al triple la proporción de la radiactividad que permaneció como levodopa no metabolizada. El tratamiento previo con carbidopa disminuyó la dopamina y el ácido homovanílico del plasma y de la orina.

CONTRAINDICACIONES
La administración de inhibi­dores de la monoaminooxidasa (MAO) con SINEMET está contraindicado. La administración de estos inhibidores se debe suspender por lo menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con SINEMET. Se puede administrar SINEMET concomitantemente con las dosis recomendadas por los fabricantes de inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B (por ejemplo, clorhi­drato de sele­gilina) (véase en Interacciones medicamentosas y de otro género, Otros medicamentos).

SINEMET está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes o con ­glaucoma de ángulo estrecho. Como la levodopa puede activar un melanoma maligno, no se debe administrar SINEMET a pacientes con lesiones cutáneas sospechosas o con antecedentes de melanoma.


PRECAUCIONES GENERALES
No se recomienda emplear SINEMET para tratar reacciones extrapirami­dales causadas por medicamentos.

Se puede administrar SINEMET a pacientes que ya ­están recibiendo levodopa sola, pero se debe suspender la administración de esta última por lo menos 12 horas antes de iniciar la de SINEMET. Se debe emplear una ­dosificación de SINEMET que proporcione aproxima­damente 20% de la dosificación anterior de levodopa (véase Dosis y vía de administración).

En los pacientes tratados previamente con levodopa sola pueden aparecer discinesias, porque la carbidopa permite que llegue al cerebro más levodopa y, por lo tanto, que se forme más dopamina. La aparición de discinesias ­puede hacer necesario reducir la dosificación.

Como la levodopa sola, SINEMET puede causar movi­mientos involuntarios y trastornos mentales. Se cree que estas reacciones son debidas a un aumento de dopamina en el cerebro tras la administración de levodopa, y el uso de SINEMET puede provocar una recurrencia. Pue­de ser necesario reducir la dosificación. En todos los pacientes se debe vigilar cuidadosamente la posible aparición de de­presión con tendencias suicidas concomitantes. Se debe tratar con precaución a los pacientes con psicosis pasadas o presentes.

Se debe tener precaución si se administran al mismo tiempo medicamentos psicoactivos y SINEMET (véase Inte­racciones medicamentosas y de otro género).

SINEMET debe ser empleado con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, trastornos renales, hepáticos u hormonales, o antecedentes de úlcera péptica (por la ­posibili­dad de hemorragia gastrointestinal superior) o de ­con­vul­siones.

Como sucede con la levodopa sola, se debe tener precaución al administrar SINEMET a pacientes con an­tecedentes de infarto del miocardio que tengan arritmias residuales auriculares, nodales o ventriculares. En ­estos pacientes se debe vigilar con especial cuidado la función cardiaca durante el periodo inicial de adminis­tración y ajuste de la dosificación.

Los pacientes que sufren glaucoma crónico de ángulo abierto pueden ser tratados con SINEMET con precaución, siempre y cuando se controle bien la presión intraocu­lar y se vigilen cuidadosamente los cambios de dicha presión durante el tratamiento.

Se ha observado la aparición de un conjunto de síntomas semejante al síndrome neuroléptico maligno, con rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la fosfocinasa de la creatina en el suero, al suspender bruscamente la administración de medicamentos antiparkinsonianos. Por lo tanto, si se reduce o se suspende bruscamente la administración de SINEMET, se debe vigilar cuidadosamente al paciente, en especial si éste está recibiendo neurolépticos.

Como sucede con la levodopa sola, durante el trata­miento prolongado se recomienda evaluar periódicamente las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal.

Si es necesario aplicar anestesia general, se puede conti­nuar la administración de SINEMET mientras el pa­ciente pueda tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si se interrumpe temporalmente el tratamiento, se puede ­volver a administrar la dosificación diaria usual tan pronto como el paciente pueda ingerir el medi­camento.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de SINEMET en lactantes y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo: Aunque se desconocen los efectos de SINEMET en el embarazo, tanto la levodopa como combinaciones de carbidopa y levodopa han causado malfor­maciones viscerales y esqueléticas en conejos (véase Precauciones en relación con efectos de carcino­génesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Terato­logía y estudios sobre la reproducción).

Por lo tanto, el empleo de SINEMET en mujeres que pue­den embarazarse requiere comparar los beneficios que se espera obtener del medicamento con los posibles riesgos, si la paciente se embaraza.

Madres lactantes: No se sabe si la carbidopa es excretada con la leche humana. En un estudio con una madre lactante con enfermedad de Parkinson, se reportó que la levodopa fue excretada en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos sí son excreta­dos por esa vía y a la posibilidad de reacciones adver­sas gra­ves en los lactantes, se debe decidir si la madre deja de amamantar o de tomar SINEMET, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para ella.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los efectos colaterales frecuentes en los pacientes tratados con SINEMET son los debidos a la acción neurofar­maco­ló­gica central de la dopamina. Generalmente, estas reacciones se pueden reducir disminuyendo la dosifi­cación. Las más comunes son discinesias, como movimientos coreiformes, distónicos y otros movimientos de carácter involuntario, y náuseas. Las fibrilaciones musculares y el blefarospasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la conveniencia de reducir la dosificación.

Otros efectos colaterales reportados en los ensayos clínicos o después de la salida del producto al mercado han sido:

Generales: Dolor en el pecho, síncope, anorexia.

Cardiovasculares: Irregularidades cardiacas y/o palpitaciones, efectos ortostáticos (incluyendo episodios de hipotensión, hipertensión, flebitis).

Gastrointestinales: Vómito, sangrado gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, oscurecimiento de la saliva.

Hemotológicos: Leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

Hipersensibilidad: Edema angioneurótico, urticaria, prurito, púrpura Henoch-Schonlein.

Neurológicos/psiquiátricos: Síndrome neuroléptico maligno (véase Precauciones generales), episodios bradici­néticos (fenómeno on-off), disnea, somnolencia, pares­tesia, episodios psicóticos (incluyendo ilusiones, alucinaciones e ideación paranoide), depresión (con o sin desarrollo de tendencias suicidas), demencia, trastornos del sueño, agitación, confusión, aumento de la libido.

Respiratorios: Disnea.

Cutáneos: Alopecia, erupción, oscurecimiento del ­sudor.

Genitourinario: Orina oscura.

En raros casos han ocurrido convulsiones, pero no se les ha encontrado relación causal con SINEMET.

Otros efectos colaterales que se han observado con levodopa sola o con combinaciones de levodopa/carbidopa y pueden ser efectos colaterales potenciales de SINEMET son:

Gastrointestinales: Dispepsia, sequedad de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y molestias abdominales, constipación, flatulencia, sensación de ardor en la lengua.

Metabólicos: Aumento o pérdida de peso, edema.

Neurológico/psiquiátricos: Astenia, disminución de la agudeza mental, ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, fibrilaciones y calambres musculares, trismo, activación de síndrome de Horner latente, insomnio, ansiedad, euforia, caídas y anormalidades de la marcha.

Piel: Rubefacción, aumento de la sudación.

Órganos de los sentidos: Diplopía, visión borrosa, midriasis, crisis oculógiras.

Urogenitales: Retención urinaria, incontinencia, priapismo.

Otros: Debilidad, desmayos, fatiga, cefalea, ronquera, malestar general, bochornos, sensación de estimulación, ritmo respiratorio peculiar, melanoma maligno (véase Contraindicaciones).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se debe tener precaución al emplear SI­NEMET al mismo tiempo que los siguientes medicamentos:

Agentes antihipertensivos: Al añadir SINEMET al tratamiento con algunos medicamentos antihipertensivos han aparecido síntomas de hipotensión postural, por lo tanto, al iniciar el tratamiento con SINEMET puede ser necesario rea­justar la dosificación del medicamento antihipertensivo.

Antidepresivos: Ha habido raros casos de reacciones adversas, incluyendo hipertensión y discinesia, al usar al mismo tiempo antidepresivos tricíclicos y SINEMET. (Respecto a los pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa, véase Contraindicaciones).

Hierro: Hay estudios que demuestran que la biodispo­nibi­lidad de la carbidopa o de la levodopa disminuye cuando se toma junto con sulfato o gluconato ferroso.

Otros medicamentos: Los antagonistas de los receptores D2 de dopamina (por ejemplo, fenotiacinas, butirofe­nonas y risperidona) y la isoniacida pueden disminuir los efectos terapéuticos de la levodopa, y se ha informado que la fenitoína y la papaverina anulan los efectos beneficiosos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente la pérdida de respuesta terapéutica en los pacien­tes que reciban esos medicamentos al mismo tiempo que SINEMET.

El tratamiento simultáneo con selegilina y carbidopa-levodopa se puede asociar con hipotensión ortostática intensa, no atribuible a la carbidopa-levodopa sola (véase Contraindicaciones).

Dado que la levodopa compite con ciertos aminoácidos, su absorción puede resultar disminuida en algunos pacientes que estén recibiendo una dieta rica en proteínas.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Durante el empleo de combinacio­nes de carbidopa y levodopa se han observado anormalidades en diversas pruebas de laboratorio, que ­también pueden ocurrir con SINEMET.

Esas anormalidades han incluido aumentos en las ­pruebas de funcionamiento hepático como la fosfatasa ­alcalina, las transaminasas glutámica oxalacética (aspartato-aminotransferasa, ASAT) y glutámica pirúvi­ca (alanina-ami­notransferasa, ALAT), la deshidrogena­sa láctica, la bilirrubina, el nitrógeno ­ureico, la creatinina, el ácido úrico, y prueba de Coombs positiva.

También se han observado disminuciones de la hemo­globi­na y el hematócrito, aumento de la glucosa sérica, y leuco­citos, bacterias y sangre en la orina.

Las combinaciones de carbidopa y levodopa pueden causar una reacción falsa positiva en la determinación de cuerpos cetónicos en la orina (ceto­nuria) mediante cinta reactiva. Hervir la muestra de orina no evitará dicha reacción. También se pueden obtener resultados falsos negativos en las pruebas de glucosuria por métodos basados en la oxidasa de la glucosa.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Teratología y estudios sobre la reproducción: A dosis de 120 mg/kg/día, la carbidopa no mostró ningún indicio de teratogenicidad en ratones ni en conejos.

La levodopa produjo malformaciones viscerales y esqueléticas en los conejos a dosis de 125 y 250 mg/kg/día.

Con las combinaciones de carbidopa y levodopa, a dosi­ficaciones variables entre 25/250 y 100/500 mg/kg/día, no se observó ningún efecto teratogénico en los ratones, pero en los conejos hubo malformaciones viscerales y esqueléticas cuantitativa y cualitativamente similares a las observadas con levodopa sola.

La carbidopa no tuvo ningún efecto sobre la actividad reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de las crías de las ratas que recibieron 30, 60 ó 120 mg/kg/día por vía oral. La mayor de esas dosificaciones redujo moderadamente el aumento de peso corporal de los machos.

Las combinaciones de carbidopa y levodopa a dosis de 10/20, 10/50 ó 10/100 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto perjudicial sobre la fertilidad ni la actividad reproductora de las ratas machos o hembras ni sobre el crecimiento y la supervivencia de sus crías.

Carcinogénesis: En un estudio de 96 semanas con dosi­fica­ciones orales de carbidopa de 25, 45 ó 135 mg/kg/día, no hubo ninguna diferencia significativa en la ­mortalidad ni en las neoplasias entre las ratas tratadas y las ­testigos.

En ratas que recibieron combinaciones de carbidopa y levodopa por vía oral de hasta 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día por vía oral durante 106 semanas no se observó ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre la frecuencia y el tipo de neoplasias en comparación con las ratas tes­tigos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La dosificación diaria óptima de SINEMET tiene que ser determinada en cada paciente mediante un cuidadoso ajuste.

SINEMET se presenta en tabletas con una proporción carbidopa: levodopa de 1:10 (SINEMET 25/250).

Las tabletas de SINEMET se pueden partir muy fácilmente por la mitad.

Consideraciones generales: La dosificación se debe ajustar a las necesidades individuales de cada paciente, tanto respecto a las dosis empleadas como a la frecuencia de su administración. Los estudios muestran que la dopa­descarboxilasa periférica es saturada por la carbidopa a dosis de aproximadamente 70 a 100 mg diarios. Con dosis de carbidopa menores que ésas es más probable la aparición de náusea y vómito.

Durante el empleo de SINEMET se pueden seguir administrando otros medicamentos antiparkinsonianos usuales distintos de la levodopa, aunque es posible que haya que ajustar su dosificación.

Dosificación inicial usual: Si se empieza el tratamiento con SINEMET 25/250, la dosificación inicial es de ­media tableta una o dos veces al día. Es posible que esta dosificación no proporcione la cantidad óptima de carbidopa que muchos pa­cientes necesitan. Si es necesario, añádase media tableta cada día o cada dos días hasta obtener la respuesta óptima.

Se ha observado respuesta en el primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo general, se llega a la dosificación óptima en un término de siete días, en comparación con las semanas o meses necesarios con la levodopa sola.

Pacientes que ya están tomando levodopa: Dado que tanto la respuesta terapéutica como las reacciones adversas ocurren más rápidamente con SINEMET que con levodopa sola, se debe vigilar estrechamente a los ­pacientes durante el periodo de ajuste de la dosificación. Específicamente, pueden aparecer movimientos involun­tarios más pronto con SINEMET que con levodo­pa sola, y en ese caso puede ser necesario reducir la dosificación. El blefaros­pasmo puede ser un útil signo temprano de dosificación excesiva en algunos pacientes. Se debe suspender la administración de levodopa por lo menos 12 horas antes de iniciar la de SINEMET (24 horas antes en el caso de los productos de liberación prolongada).

Se debe escoger una dosificación diaria de SINEMET que proporcione aproximadamente 20% de la cantidad anterior de levodopa.

La dosificación inicial sugerida para la mayoría de los pacientes que estén tomando más de 1,500 mg de levo­dopa al día es de una tableta de SINEMET 25/250 tres o cuatro veces al día.

Mantenimiento: Se debe individualizar y ajustar el tra­tamiento según la respuesta terapéutica que se desea obtener. Para una inhibición óptima de la descarboxilación extracerebral de la levodopa, hay que proporcionar por lo menos 70 a 100 mg de carbidopa por día.

Si es necesario, se puede aumentar a la dosificación de SINEMET 25/250 media o una tableta cada día o cada dos días, hasta un máximo de ocho tabletas al día.

La experiencia con dosificaciones diarias totales de carbi­dopa de más de 200 mg es limitada.

Dosificación máxima recomendada: Ocho tabletas de SINEMET 25/250 al día (200 mg de carbidopa y 2 g de levodopa), que equivalen aproximadamente a 3 mg/kg de carbidopa y 30 mg/kg de levodopa en un paciente de 70 kg de peso.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
El tratamiento de la sobredosificación aguda de SINEMET es básicamente el mismo que el de la sobredosificación agu­da de levodopa; sin embargo, la piridoxina no es eficaz para contrarrestar las acciones de SINEMET.

Se debe instalar un monitor electrocardio­gráfico y vigilar cuidadosamente la posible aparición de arritmias; si es necesario, adminístrese el tratamiento antiarrítmico apropiado. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de SINEMET.

Hasta ahora, no se ha notificado ninguna experiencia con el empleo de la diálisis, por lo que se ignora su va­lor en el tratamiento de la sobredosificación de ­SINE­MET.


PRESENTACIONES
SINEMET 25/250 se presenta en cajas con 50 ó 100 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a no más de 25°C, se permiten variaciones entre 15°C-30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Producto perteneciente al grupo III.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO, S. A. de C. V.

®Marca registrada por Merck & Co., Inc.,

Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

IPC-SEM-T-072004

Reg. Núm. 82297, SSA III

04361203843