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DOLO-NEUROBION FORTE

Solución inyectable

DICLOFENACO SÓDICO
VITAMINAS B1, B6, B12


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
SOLUCIÓN INYECTABLE:

Cada ampolleta Núm. 1 contiene:

Clorhidrato de tiamina (vitamina B1 ) ....................... 100 mg

Clorhidrato de piridoxina
(vitamina B6 )................................................................. 100 mg

Cianocobalamina (vitamina B12 ) ...................... 5,000 mcg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

Cada ampolleta Núm. 2 contiene:

Diclofenaco sódico....................................................... 75 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Antiinflamatorio con acción analgésica y antineurítico. Lumbalgias, cervicalgias, braquialgias, radiculitis, neuropatías peri­féricas de diversa etiopatogenia: neuralgias faciales, neuralgia del trigé­mino, neuralgia intercostal, neuralgia herpética, neuropatía alcohólica, neuropatía diabética, síndrome del conducto del carpo, fibromialgia, espondilitis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Las vitaminas B1, B6 y B12 participan en el metabolismo de todas las células del organismo, pero su actividad predominante se ejerce sobre las células del sistema nervioso, por lo que se les ha denominado vitaminas neurotropas.

Tiamina (vitamina B1): La absorción gastrointestinal de la tiamina que se ingiere con los alimentos sucede mediante un mecanismo de transporte activo; cuando se administra en grandes dosis, se absorbe por difusión pasiva. El límite de absorción máxima es de 8 a 15 mg al día, pero esta cantidad puede superarse fácilmente cuando se ingiere en dosis fraccionadas con los alimentos.

Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente un mg de tiamina al día. Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la tiamina no se excreta por la orina; pero cuando la ingestión excede dicha cantidad, primeramente se saturan los depósitos tisulares y, posteriormente, aparece sin modificación o como su catabolito: la pirimidina.

La forma funcionalmente activa de la tiamina es el pirofosfato de tiamina, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las hidrogenasas (deshidrogenasa cetoácida de cadena ramificada, complejo piru­vato deshidrogenasa y alfacetoglutarato deshidro­genasa) y transcetolasas.

Entre los procesos metabólicos que resultan afectados durante la deficiencia de tiamina está el aporte energético neuronal al inhibirse la degradación de los carbohidratos, lo que impide la regeneración de la membrana axónica (J Nutr, 1995; 125: 189-194). Además de participar en el proceso de síntesis de la acetilcolina, el pirofosfato de tiamina interviene en la liberación de este neurotransmisor de la membrana pre­sinápti­ca, pues se han encontrado altas concentraciones de tiamina fosforilada en las ter­minaciones nerviosas colinérgicas (Ann Neurol, 1993; 34: 724-726).

Piridoxina (vitamina B6): La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben rápidamente por el aparato gastrointestinal después que son hidrolizadas a sus productos fosforilados. Por lo menos, 60% de la vitamina B6 circulante corresponde al fosfato de piridoxal. Se considera que el piridoxal es la forma primaria que atraviesa membranas celulares. El principal producto de excreción es el ácido 4-piridóxico, formado por la acción de la aldehído oxidasa hepática sobre el pirido- xal libre.

El fosfato de piridoxal actúa como coenzima en varias transformaciones metabólicas de los aminoácidos. La vitamina B6 interviene en la síntesis de los siguientes neurotransmisores: ácido gamma-aminobutírico, dopa­mi­na, serotonina, así como la síntesis de los esfingo­lípidos que constituyen la vaina de mielina.

Cianocobalamina (vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco (glucoproteína con masa molecular de 59,000 Da), en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico situado sobre las células de la mucosa ileal y desde ahí es transportado a la circulación. Además del factor intrínseco, se requieren la presencia de bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. El desarrollo de la deficiencia de vitamina B12, comúnmente, no proviene de una carencia en la dieta sino de un defecto en la absorción gastroin­testinal.

Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a una betaglobu­lina plasmática llamada transcobalamina II, para transportarla a los tejidos. La vitamina B12 unida a la transco­bala­mina II es rápidamente extraída del plasma y almacenada en las células hepáticas, de tal manera que hasta 90% de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal, o sea, 1 a 10 mg están en el hí­gado. La vitamina B12 se almacena como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0.5 a 0.8 mcg por día, dependiendo de la capacidad de los depósitos corporales. El requerimiento mínimo al día de la vitamina es de 1 mcg.

Aproximadamente, tres mcg de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50 a 60% de esa cantidad no está destinada a la reabsorción. Este ciclo enterohepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en un vaciamiento continuo de los almacenes hepáticos de la vitamina.

Las formas metabólicamente activas de la vitamina B12 son la metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobala­mina, las cuales son esenciales para el crecimiento y la replica­ción celular. La metilcobalamina participa en
la transformación de la homocisteína en metionina y su deri­vado, la S-adenosilmetionina, así como en la conversión del N5-metiltetrahidrofolato a tretrahidrofolato. La 5-desoxiadenosilco­balamina interviene en la iso­meri­zación de la L-metilmalo­nil coenzima A a succinil coenzima A, la que favorece la síntesis de ácidos ­grasos.

Estas acciones metabólicas, en el seno del sistema nervioso, conducen a la generación de ATP que es necesario para: a) la síntesis de ADN mitocondrial de las neuronas, b) para la formación de la vaina de mielina axónica, c) para proporcionar los componentes bioquí­micos de la neurotransmisión y d) para mantener la constancia del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis (Neurology, 1995; 45: 11-16).

La combinación de las vitaminas B1, B6 y B12 posee ac­tividad anticonceptiva, de acuerdo a observaciones clínicas recientes, lo que se traduce en efectos analgésicos sustanciales (Klin Wochenschr, 1990; 68: 103-148).

Diclofenaco sódico: Veinte minutos después de la aplicación intramuscular de 75 mg de diclofenaco se alcan­zan concentraciones plasmáticas máximas de 2.5 mcg/ml (8 micromoles/l). Las concentraciones plasmáticas son directamente proporcionales a la dosis. El área bajo la curva de concentración que se obtiene al administrarse la misma dosis, corresponde aproximadamente al doble de la que se obtiene al aplicarla por vía rectal u oral, ya que el principio activo se metaboliza hasta casi al 50% durante su primer paso por el hígado (efecto de primer paso), cuando se administra por las vías mencionadas.

El fármaco se une ampliamente a las proteínas plas­máticas (99.7%), principalmente a la albúmina y su vida media en el plasma es de una a dos horas. El diclofenaco se distribuye ampliamente en el organismo de tal manera que su biodisponibilidad sistemática es sólo cerca del 50%, encontrándose las mayores concentraciones en hígado y riñón. El fármaco es metabolizado en el hígado por una isoenzima citocromo P-450 de la subfamilia CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco como metabolito principal y otras formas hidroxiladas. Después de la glucuronización y sulfatación, los metabolitos son excre­tados por la orina (65%) y por la bilis (35%). Las dosis repetidas de diclofenaco no producen acumulación en el adulto normal. La vida media de su excreción es de 1.2 a 2.0 horas.

El diclofenaco es un inhibidor de la ciclooxigenasa, que es la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas. Su potencia es sustancialmente más grande que la indometacina, naproxeno y otros antiin­flama­torios. Las prostaglandinas cuya síntesis es inhibi­da, son la PGE2 (50%), el tromboxano TXB1 (60%) y la PGF (30%). Además, el fármaco parece reducir las concentraciones intracelulares de araquidonato libre en los leucocitos, posiblemente modificando la liberación o la captación de ese ácido ­graso.

Además de su efecto periférico, el diclofenaco y otros anal­gésicos antiinflamatorios no esteroideos pueden tener un efecto antinociceptivo (antálgico) en el sistema nervioso central, actuando sobre la liberación de las prostaglandinas y/o a través de los sistemas neuronales que utilizan a las catecolaminas y a la serotonina como neurotransmisores (Pain, 1994; 57: 197-205).


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Policitemia vera. La vitamina B12 no debe ser utilizada en la enfermedad de Leber (atrofia hereditaria del nervio óptico). Úlcera acidopéptica gastro­duodenal. En pacientes cuyos ataques de asma bronquial, urticaria o rinitis aguda son precipitados por el ácido acetilsalicílico o sus derivados.

PRECAUCIONES GENERALES
Diclofenaco: Antecedentes de sangrado, úlcera o perforación gastrointestinal, insuficiencia renal, hipertensión arterial no controlada o cardiopatías que cursen con retención hídrica y/o edema. Insuficiencia hepática, infecciones graves concomitantes, asma, porfiria, trastornos de la coagulación.

Tiamina: Antecedentes de alergia a las preparaciones que contiene tiamina.

Piridoxina: Convulsiones neonatales, tratamiento simultáneo con levodopa.

Cianocobalamina: El tratamiento con ­cianocobalamina puede enmascarar la deficiencia de ácido fólico, el ácido fólico en grandes dosis puede corregir la megaloblastosis causada por la deficiencia de vitamina B12, pero no previene las complicaciones neurológicas las cuales pueden ser irreversibles. Los pacientes con anemia perniciosa o deficiencia de vitamina B12 secundaria a un defecto irreversible de la absorción requieren terapia con cianocoba­lamina de por vida. Puede presentarse una respuesta clínica inadecuada a la cianocobala­mina en presencia de infección, enfermedad renal, tumores o deficiencia concomitante de ácido fólico o hierro.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
No se administre durante el em­ba­razo y la lactancia. Antes de administrar este medicamento, se deberá investigar el estado del aparato digestivo, hígado y riñón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Se han publicado informes aislados de reacciones por la ad­ministración parenteral a largo plazo de tiamina y vi­tamina B12, lo que puede deberse, probablemente, a casos raros de hipersensibilidad.

La administración de megadosis de piridoxina pueden producir ciertos síndromes neuropáticos sensoriales; sin embargo, los estudios histopatológicos no han demos­trado que tales síndromes estén relacionados con algún grado de degeneración neuronal.

Cuando se suspende la piridoxina mejora paulatinamente la disfunción neuronal, hasta que los pacientes se recuperan por completo.

Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Policitemia vera.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, dispepsia, flatulencia, anorexia.

Rara vez: hemorragia gastroduodenal, melena, hematemesis, ulceración, perforación, diarrea sanguinolenta. Ocasionalmente: colitis ulcerativa o proctocolitis de Crohn, gingivoestoma­titis, lesiones esofágicas, glositis, estreñimiento.

Sistema nervioso central: Vértigo, aturdimiento, cefalalgia, fatiga. Rara vez: parestesias, trastornos de la sensibilidad y de la visión, trastornos de la memoria, desorientación, tinnitus, insomnio, irritaciones psicóti­cas, alteraciones del gusto.

Piel (casos aislados): Erupciones vesiculares, eccema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia (dermatitis exfoliativa), alopecia, reacciones de fotosensibilidad, púrpura.

Riñón (rara vez): Hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda.

Hígado (rara vez): Elevación de la actividad de las aminotransferasas (transaminasas glutamicopirúvica y glutamicooxalacética), hepatitis con o sin ictericia.

Sangre (casos aislados): Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis.

Hipersensibilidad (rara vez): Hipotensión arterial, edema, reacciones anafilácticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se ha informado que la tiamina puede aumentar el efecto de agentes bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica.

El fosfato de piridoxal refuerza la descarboxilación periférica de levodopa y reduce su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración concomitante de carbidopa con levodopa previene este efecto. El clorhidrato de piridoxina no debe ser administrado en dosis superiores a 5 mg al día, a pacientes que reciben levodopa sola.

La administración de 200 mg al día, durante un mes, de clorhidrato de piridoxina produce disminución en las concentraciones séricas de fenobarbital y fenitoína hasta un 50%. La cicloserina y la hidralacina son antago­nistas de la vitamina B6 y la administración de la piridoxina reduce los efectos secundarios neuronales rela­cionados con el uso de estos compuestos. La utilización prolongada de penicilamina puede causar deficiencia de la vitamina B6. Cuando se administra simultáneamente
la piridoxina y la ciclosporina, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de esta última.

La absorción de la vitamina B12 en el aparato gastrointestinal puede reducirse por la administración de los fármacos siguientes: aminoglucósidos, colchicina, preparados a base de potasio de liberación prolongada, ácido aminosa­licílico y sus sales, anticonvulsivantes (fenitoína, feno­bar­­bi­tal, primidona), irradiación con cobalto en el intestino delgado y por ingesta excesiva de alcohol por más de 2 semanas. La administración concomitante de neomi­cina y colchicina incrementa la mala absorción de la vitamina B12.

El ácido ascórbico puede destruir cantidades importantes de la vitamina B12 y del factor intrínseco, en condiciones in vitro, por lo que esta posibilidad deberá considerarse cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante a la vitamina B12 por vía oral.

Se ha informado que la predni­sona incrementa la absor­ción de vitamina B12 y la secreción del factor intrínseco, en algunos pacientes con anemia perniciosa, pero no en pacientes con gastrectomía parcial o total. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. La administración concomitante de clo­ran­­­­fe­­nicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina. La administración simultánea del diclofenaco con preparados a base de litio o digoxina o con diuréticos ahorradores de potasio, puede elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Se reco­mienda practicar la farmacovigilancia correspondiente.

La utilización concomitante con otros antiinflamatorios no esteroideos pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos. Se debe practicar vigilancia estrecha en pacientes tratados con anticoagulantes. Se deben suspender los antiinflamatorios no esteroideos 24 horas antes de administrar un tratamiento con metotrexato, para evitar que se eleve la concentración plasmática del citostático y se produzcan los efectos tóxicos del mismo.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Al igual que con otros medicamentos, se aconseja efectuar controles del cuadro hemático, así como de la función hepática y renal.

Trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica y aplási­ca; agranulocitosis.

Se ha informado que con la piridoxina se puede observar una reacción falsa positiva al urobilinó­geno utilizando reactivo de Ehrlich.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No existen eviden­cias de efectos carcinogénicos, mutagénicos, terato­génicos y sobre la fertilidad, en el ser humano y en los animales de experimentación.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Intramuscular profunda.

Mezclar la ampolleta núm. 1 con una ampolleta núm. 2, en una jeringa estéril. Aplicar una vez al día.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se han descrito casos de sobredosificación por tiamina o por vitamina B12. La neuropatía sensorial y los otros sín­dromes neuropáticos sensoriales producidos por la administración de megadosis de piridoxina mejora paulatinamente al descontinuar la vitamina, y al cabo de un tiempo prolongado se obtiene la recuperación completa.

En caso de intoxicación aguda con diclofenaco se deben aplicar medidas de apoyo y sintomáticas. Se desconoce un cuadro específico.

Las medidas a tomar son; lavado de estómago y administración de carbón activado. Se efectuarán medidas de apoyo contra hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, irritación gastrointestinal y depresión respiratoria.


PRESENTACIÓN
Caja con una ampolleta número 1 con 1 ml y una ampolleta número 2 con 2 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y la lactancia ni en menores de 12 años.

MERCK, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 84415, SSA IV

KEAR-03390702219/RM2003