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ALDARA

Crema

IMIQUIMOD


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada sobre con CREMA al 5% contiene:
Imiquimod..................................... 12.5 mg
Excipiente, c.b.p. 250 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
ALDARA Crema 5% está indicada para el tratamiento tópico de: • Verrugas genitales y perianales externas (condilomas acuminados) en pacientes de 12 años en adelante. • Queratosis actínica en pacientes adultos. • Queratosis actínica en etapa subclínica en pacientes adultos. • Carcinoma de células basales superficial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética: Con la finalidad de evaluar la absorción trascutánea de imiquimod crema al 5%, fue realizado un estudio clínico en voluntarios sanos, en los cuales se les aplicó una dosis tópica de imiquimod (5 mg) radiomarcada con C14. En exámenes posteriores no fue detectada radiactividad en el suero y menos del 0.9% de la dosis aplicada fue excretada por la orina y heces.

En 12 pacientes que padecían de verrugas genitales y perianales externas, tras una dosis tópica promedio de imiquimod de 4.6 mg, solamente se apreció una mínima absorción sistémica ( 0.1 a 0.3 ng/ml).

En un estudio clínico realizado con 58 pacientes que presentaban lesiones de queratosis actínica, se aplicó imiquimod crema al 5% bajo un esquema de dosificación de 3 aplicaciones por semana durante 16 semanas de tratamiento, habiendo encontrado también mínima absorción sistémica. Al término de las 16 semanas, las máximas concentraciones séricas que se encontraron en un lapso de entre 9 y 12 horas fueron: para las zonas de aplicación en cara (dosis de 12.5 mg de imiquimod) 0.1 ng/ml, cuero cabelludo (dosis de 25 mg de imiquimod) 0.2 ng/ml, y en las manos y brazos (dosis de 75 mg, equivalentes a 6 sobres) de 1.6 ng/ml. El cálculo de la vida media aparente de imiquimod en los pacientes en que se les aplicó el medicamento en superficies mucho más extensas en el cuero cabelludo, brazos y manos, fue 10 veces mayor que la vida media de 2 horas observada después de su administración subcutánea.

Lo anterior indica una mayor retención del fármaco en la piel. En estos pacientes la recuperación de imiquimod por vía urinaria fue menor de 0.6% de la dosis aplicada.

Farmacodinamia:

Verrugas genitales externas: Imiquimod no tiene actividad antiviral directa en cultivos celulares. En un estudio clínico realizado con imiquimod crema al 5% vs placebo en 22 pacientes con verrugas genitales y perianales externas, imiquimod demostró que induce citoquinas RNAm codificadoras, incluyendo IFN-• en el sitio del tratamiento. Además del RNAm, disminuyeron significativamente el VPHL1 y el DNA del VPH. Sin embargo, por el momento se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Queratosis actínica: Se ignora cuál sea el mecanismo de acción de ALDARA Crema en el tratamiento de queratosis actínica (QA). Tras 16 semanas de dosificación, los niveles de biomarcadores sensibles a ALDARA Crema se incrementan cerca de 10 veces con respecto a las cifras basales. Estos biomarcadores incluyen: antagonistas de la IL-1, IFN-• y 2’5´ oligoadenilato sintetasa. El incremento de estos biomarcadores no fue asociado con ningún evento adverso sistémico.

Carcinoma de células basales: Imiquomod por ser un modificador de la respuesta inmune local ejerce un efecto sobre el sistema inmune mediante la inducción de IFN-a y otras citoquinas, provocando por lo menos en parte la activación del receptor 7 de tipo toll (TLR7) o proteínas asociadas, localizadas principalmente en las células dendríticas plasmacitoides (CDp). La activación de TLR7 produce la activación del factor nuclear kappa B del facfor de transcripción (NF-kB), mismo que desencadena la transcripción de diversas citoquinas, incluyendo el TNF-a, interleucinas IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12. Estas citoquinas estimulan diversos mecanismos tanto de la inmunidad innata como de la adquirida, particularmente la inmunidad mediada por células (IMC). Es probable que los efectos sobre la lMC estén mediados por la producción de IFN-a, H-12 e IFN-y, mismos que son inducidos tras la aplicación de imiquimod crema al 5%.

Gracias al potencial que tiene imiquimod crema al 5% para estimular la respuesta inmune innata local es potencialmente útil en el tratamiento del CCBs. El IFN-a tiene el potencial para provocar la expresión del receptor CD95 en las células BC, facilitando la apoptosis. La respuesta inmune Th-1 inducida por imiquimod también tiene el potencial para reforzar la respuesta inmune parcial ya desencadenada en un CBC, o de facilitar la regresión completa de un CBC que no tenga actividad inmune permanente. Si bien no hay antígenos específicos identificados para CCB, la evidencia sugiere que el organismo reconoce algún antígeno anormal, y que esto produce el crecimiento lento y las raras metástasis que se observan con el CCB. Los efectos de imiquimod sobre las células dendríticas también pueden aumentar el reconocimiento de CBC. Estas células dendríticas activadas podrían viajar a los ganglios linfáticos, provocando la prolifereción de las células T que pueden mediar la muerte del tumor CCB.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES
Precauciones generales para su uso: Dado que ALDARA Crema posee potencial para exacerbar las condiciones inflamatorias en la piel y no existen experiencias clínicas de su uso concomitante con otros fármacos o bien de su aplicación inmediatamente después de haber empleado otro tipo de terapias tópicas o quirúrgicas en la piel, no se recomienda su aplicación hasta que la piel se encuentre cicatrizada.

Durante la aplicación del medicamento, deben evitarse: el contacto con los ojos y la oclusión de las lesiones en donde se aplicó el medicamento.

Debe instruirse a los pacientes para que transcurridas de 6 a 10 horas de la aplicación del medicamento, se remueva el medicamento con agua y jabón neutro.

Precauciones en pacientes bajo tratamiento por verrugas genitales externas: Debe advertirse a los pacientes sobre las reacciones cutáneas que se pueden presentar en las zonas de aplicación de medicamento y áreas circundantes (eritema, erosión, excoriación, descamación y edema). Dichas reacciones habitualmente son de leves a moderadas, por lo que se recomienda al médico tratante instruya a su paciente para que le avise inmediatamente cuando las reacciones sean severas. En estos casos se recomienda que el paciente se lave inmediatamente con agua y jabón la zona de aplicación, pudiendo reanudar el tratamiento cuando la reacción en la piel haya desaparecido.

Debe evitarse el contacto sexual por cualquier vía, mientras la crema de imiquimod permanezca sobre la piel.

Los pacientes masculinos con verrugas genitales localizadas por debajo del prepucio, deberán de retraerlo antes de proceder a la aplicación del medicamento y también para lavarse.

En mujeres debe evitarse la aplicación interna del medicamento. Por lo que debe tenerse especial cuidado con la aplicación de la crema en el introito vaginal, esto puede desencadenar reacciones cutáneas locales en los sitios húmedos de la vagina, dolor, inflamación y dificultad para realizar la micción.

Se recomienda que el médico tratante, informe a su paciente sobre la posibilidad del desarrollo de nuevas verrugas aun durante el tratamiento.

La crema de imiquimod puede debilitar el látex de los preservativos y diafragmas vaginales, por lo que no es recomendable su uso concomitante.

Precauciones en pacientes bajo tratamiento por queratosis actínica y carcinoma de células basales: Es recomendable advertir a los pacientes que se encuentren bajo tratamiento de queratosis actínica y carcinoma de células basales con ALDARA Crema al 5% que es muy probable que presenten eritema, descamación, sequedad y costras en los sitios de aplicación del medicamento. Habitualmente estas reacciones locales de la piel disminuyen hasta desaparecer cuando se suspende el producto.

Durante el tratamiento y hasta la completa remisión de las lesiones, cabe la posibilidad de que el aspecto de la piel afectada sea diferente del aspecto de la piel normal.

Durante el tratamiento, los pacientes deberán evitar al máximo la exposición a los rayos solares naturales o artificiales (camas de foto bronceado).

Se debe instruir al paciente sobre la posibilidad de la aparición de lesiones subclínicas de queratosis actínicas en las áreas de tratamiento.

Se recomienda que el médico tratante instruya a su paciente para que lo consulte cuando exista algún signo o un síntoma que limite o dificulte la continuidad del tratamiento.

Precauciones de uso en pacientes pediátricos: Se recomienda tener precaución del uso de ALDARA en pacientes menores de 12 años y, en caso de queratosis actínica, no se tienen experiencias clínicas en menores de 18 años. Por lo anterior, el médico especialista deberá valorar el riesgo beneficio del tratamiento, en pacientes con edades menores a las recomendadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Precauciones de uso durante el embarazo: Por razo­nes éticas, no se cuenta con estudios clínicos de ALDARA en mujeres embarazadas. Sin embargo, estudios realizados en animales de experimentación con ALDARA Crema al 5% han demostrado su ausencia de teratogenicidad. En las ratas preñadas en las que se utilizaron dosis altamente tóxicas (28 veces la dosis recomendada para el humano con base en mg/m2 de superficie corporal) solamente se observó una reducción de peso en las crías al nacimiento y retardo en la osificación. En otros estudios clínicos realizados con hembras preñadas, se aplicaron dosis 8 veces mayores que las recomendadas para el humano, no habiéndose encontrado efectos adversos en el desarrollo de las crías. No obstante lo anterior, el médico deberá de valorar el riesgo beneficio de la aplicación de ALDARA Crema en mujeres embarazadas. Madres en periodo de lactancia: Se desconoce, si la aplicación de imiquimod crema al 5% se excreta, a través de la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Verrugas genitales y perianales externas: Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con verrugas genitales y perianales externas bajo tratamiento con imiquimod crema al 5% con una dosis de 3 aplicaciones por semana, suelen ser reacciones cutáneas locales leves y moderadas en el sitio de aplicación; éstas incluyen: eritema, erosión, excoriación/descamación, prurito y ardor. Existen reportes aislados de probables eventos adversos sistémicos del tipo de rigidez. En general en los pacientes bajo un esquema de tratamiento de 3 aplicaciones de imiquimod 5% crema por semana (lunes, miércoles y viernes o martes, jueves y sábado), solamente se ha reportado 1.2% de abandonos de tratamiento debido a reacciones cutáneas locales en el sitio de la aplicación del medicamento.

Queratosis actínica: En estudios clínicos doble ciego controlados contra vehículo en donde se aplicó imiquimod crema al 5% en pacientes con edades de entre 37 y 88 años con lesiones de queratosis actínica a la dosis de 2 aplicaciones por semana durante 16 semanas, con piel clasificada como Fitzpatrick tipo I y II (55% de la población estudiada) se observaron las siguientes reacciones adversas en comparación con la aplicación de vehículo:





Los eventos adversos posibles o probablemente relacionados con la aplicación de ALDARA, únicamente se presentaron durante los ciclos de su aplicación. No se encontraron eventos adversos sistémicos relacionados con su uso. En el total de los estudios clínicos realizados con imiquimod crema al 5% en pacientes con lesiones de queratosis actínica, solamente 2% de los pacientes discontinuaron el tratamiento por eventos adversos inherentes al producto.

Carcinoma de células basales: Los eventos adversos mas frecuentemente encontrados en el sitio de aplicación de ALDARA Crema al 5% son muy parecidos a los encontrados en los pacientes bajo tratamiento de queratosis actínicas. Sin embargo, existe una relación directa entre los eventos adversos y el número de aplicaciones de ALDARA Crema al 5% por semana. En un estudio clínico bien controlado para evaluar la seguridad y eficacia de la aplicación de ALDARA Crema al 5% en un esquema de dosificación de una aplicación al día, durante 13 semanas en promedio de tratamiento se encontraron los siguientes eventos adversos en comparación con el grupo tratado con vehículo.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
No se han estudiado las interacciones con otros medicamentos, incluidos los fármacos inmunosupresores. No obstante, se cree que las posibles interacciones medicamentosas con los fármacos sistémicos, debe ser limitada debido a la mínima absorción transcutánea de ALDARA Crema.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Ninguna conocida hasta la fecha.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Imiquimod fue negativo en los ocho diferentes sistemas de ensayo, incluyendo: Ames, linfoma de ratón, aberración cromosómica de células de hámster, de linfocitos humanos, transformación de células (SHE) y citogenética de la médula ósea de hámster. La administración oral diaria de imiquimod en ratas, a dosis hasta 8 veces mayores que la dosis recomendada para el humano con base en mg/m2 de superficie corporal, durante el apareamiento, gestación, parto y lactancia, demostró no afectar la reproducción. Por otra parte, la aplicación tópica de imiquimod en ratones demostró no tener efectos carcinogénicos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Esquema de ALDARA 5% Crema en pacientes con verrugas genitales y perianales externas.

Previo aseo con agua y jabón neutro de las áreas a tratar, el pacientes deberá esperar a que las zonas sequen perfectamente bien. La crema de ALDARA debe aplicarse en una capa delgada, frotándola hasta que la crema desa­parezca. ALDARA Crema debe aplicarse tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes o martes, jueves y sábado) por la noche antes de ir a dormir. Transcurridas aproximadamente 6 a 10 horas de la aplicación de la crema, ésta deberá de ser removida con agua y jabón neutro. El tratamiento debe continuarse hasta la completa eliminación de las verrugas genitales/perianales o por un máximo de 16 semanas. Se recomienda lavarse las manos posterior a la aplicación de la crema. Las reacciones locales (eritema) en la piel bajo tratamiento son comunes. Cuando el caso lo amerite por el malestar del paciente, podrá permitirse un periodo de descanso de varios días y podrá reanudarse el tratamiento una vez que la reacción local haya cedido. Es recomendable que el médico tratante instruya a su paciente sobre la técnica de aplicación de la crema de ALDARA a su paciente.

Esquema de tratamiento de ALDARA 5% Crema en pacientes con queratosis actínica: Previo aseo con agua y jabón neutro de las áreas a tratar, el paciente deberá esperar a que las zonas sequen perfectamente bien. La crema de ALDARA debe aplicarse por las noches dos veces por semana (por ejemplo, lunes y jueves o martes y viernes) de preferencias antes de conciliar el sueño. La crema deberá de frotarse en el área a tratar hasta que desaparezca, transcurridas aproximadamente 8 horas de la aplicación de la crema, ésta deberá de ser removida con agua y jabón neutro. Durante la aplicación del medicamento debe evitarse en contacto con los ojos. El tratamiento debe continuarse durante 16 semanas. Se re­comienda lavarse las manos posterior a la aplicación del fármaco. Las reacciones locales en la piel bajo tratamiento son comunes, por lo que debe recomendarse a los pacientes que si experimentan cualquier síntoma o malestar que limite la aplicación del medicamento, deberán contactar de inmediato a su médico tratante. En estos casos se recomienda, si el paciente lo requiere, otorgarle un periodo de descanso de varios días hasta que se reduzca el malestar o severidad de la reacción local de la piel y posteriormente reiniciar el tratamiento. Se recomienda que el médico tratante le muestre la técnica de aplicación a su paciente.

Lesiones subclínicas de queratosis actínica: Durante el tratamiento de las lesiones de queratosis actínica con ALDARA Crema al 5% pueden aparecer en el área tratada nuevas lesiones de queratosis, mismas que se encontraban en etapa subclínica. En un estudio clínico, durante el curso de tratamiento con ALDARA Crema al 5%, 52% (50/97) de los pacientes presentaron un incremento de las lesiones, habiendo quedado con eliminación completa de las mismas a las 8 semanas post ­tratamiento. En estos pacientes durante la evaluación de las propiedades cosméticas de la piel que se les realizó a las 8 semanas post tratamiento, se encontró que ALDARA produjo una reducción importante de la aspereza, sequedad y descamación de la piel en el área tratada.

Estudios clínicos fase 1, no mostraron evidencia de que ALDARA Crema al 5% cause irritación acumulada, fotoirritación, fototoxicidad, fotoalergenicidad o sensibilización por contacto en la piel sana.

Esquema de ALDARA 5% crema en pacientes con carcinoma de células basales superficial: Previo aseo con agua y jabón neutro de las áreas a tratar, el paciente deberá esperar a que las zonas sequen perfectamente bien. La crema de ALDARA debe aplicarse por las noches cinco días consecutivos por semana durante 6 semanas consecutivas (por ejemplo, de lunes a viernes y descansar sábado y domingo) de preferencias antes de conciliar el sueño. La crema deberá de frotarse hasta que desaparezca en el área a tratar y 1 cm alrededor de la lesión; transcurridas aproximadamente 8 horas de la aplicación de la crema, ésta deberá de ser removida con agua y jabón neutro. Durante la aplicación del medicamento debe evitarse el contacto con los ojos. Se recomienda lavarse las manos posterior a la aplicación del fármaco. Las reacciones locales en la piel bajo tratamiento son comunes, por lo que debe recomendarse a los pacientes que si experimentan cualquier síntoma o malestar que limite la aplicación del medicamento, deberán de contactar de inmediato a su médico tratante.

En estos casos se recomienda, si el paciente lo requiere, otorgarle un periodo de descanso de varios días hasta que se reduzca el malestar o severidad de la reacción local de la piel y posteriormente reiniciar el tratamiento. Se recomienda que el médico tratante, le muestre la técnica de aplicación a su paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Es poco probable que se produzca una sobredosis de ALDARA Crema al 5% en humanos, debido a que la absorción trascutánea es mínima. Los estudios en animales muestran una dosis letal dérmica de más de 1,600 mg/m2 de superficie corporal en conejos. Una sobredosis tópica persistente de ALDARA Crema al 5% podría provocar reacciones cutáneas locales severas. La complicación clínica más grave que se ha descrito luego de múltiples dosis orales de imiquimod de más de 200 mg, fue hipotensión que revirtió con la administración de soluciones intravenosas.

PRESENTACIONES
ALDARAMR (imiquimod) crema al 5%, se presenta en sobres para una única aplicación, conteniendo 12.5 mg de imiquimod en 250 mg de crema. Se encuentra disponible en cajas con 12 sobres.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda a criterio del médico. No se deje al alcance de los niños. No usarse en el tratamiento de verrugas genitales intemas. Hecho en Inglaterra por: 3M Health Care Ltd. Para: 3M Pharmaceuticals Bajo licencia de: 3M Company, Minnesota, E.E.U.U. Distribuido en México por: 3M MÉXICO, S. A. de C. V. Reg Núm. 524M98, S. S. A. IV 03361202172