SILANES, S.A. DE C.V., LABORATORIOS
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TIAMINAL B12 TRIVALENTE AP

Cápsulas
Solución inyectable

TIAMINA
VITAMINA B12
VITAMINA B6


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada CÁPSULA contiene:

Cianocobalamina (vitamina B12)..................................... 250 mcg

Clorhidrato de tiamina (vitamina B1)................................. 100 mg

Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) .............................. 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE de 2 ml. contiene:

Hidroxocobalamina (vitamina B12)................................ 5000 mcg

Clorhidrato de tiamina (vitamina B1).................................. 200 mg

Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).............................. 100 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
TIAMINAL* B12 TRIVALENTE AP está indicado en la prevención y/o tratamiento de la deficiencia por aumento de los requerimientos diarios o por aumento del gasto metabólico de las vitaminas contenidas en su fórmula. Auxiliar en el manejo de radiculitis; polineuritis, de etiología alcohólica y diabética; neuritis del embarazo, polineuritis por isoniazida, neuralgias periféricas, faciales del trigémino y herpéticas, coadyuvante en el manejo del síndrome de Korsakoff, síndrome de Wernicke. Manejo de la anemia perniciosa y prevención de ella en pacientes gastrectomizados o con atrofia de la mucosa gástrica que cursa con aclorhidria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Las vitaminas B1, B6 y B12 intervienen en el metabolismo de todas las células del organismo, destacándose su actividad principalmente sobre las células del sistema nervioso, de ahí que se les denominen comúnmente vitaminas neurotropas. La deficiencia de alguna de ellas es causa de alteraciones neurológicas y hematológicas; estas deficiencias en la actualidad se presentan en forma múltiple, predominando una de ellas en la expresión clínica, por ello se hace necesario la combinación vitamínica; en ésta no se busca ni se obtiene potencialización farmacológica, se justifica por la deficiencia vitamínica múltiple. Vitamina B12: Hoy se sabe que la vitamina B12 corresponde a una serie de substancias denominadas cobalami­nas mismas que se derivan de una substancia fundamental, la cobamamida que contiene cobalto trivalente. La vitamina B12 propiamente dicha es la cianocobalamina y posee un grupo cianuro unido al cobalto, mientras que la hidroxocobalamina posee un grupo hidroxilo unido al cobalto; tanto la cianocobalamina como la hidroxocoba­lamina poseen la misma actividad terapéutica. El hombre depende de fuentes exógenas de vitamina B12 que obtiene al ingerir subproductos animales en su dieta diaria. Aunque es mucho lo que ya se sabe de las vías metabólicas intracelulares en las que participa esta vitamina, no se ha determinado el papel metabólico exacto de la vitamina B12, pero se sabe que es esencial para el crecimiento y replicación celular, en el metabolismo de lípidos, la formación de ADN, y la maduración normal de los eritrocitos. Asimismo se sabe que se requiere vitamina B12 para la síntesis de mielina y mantener la integridad del tejido neuronal. La cianocobalamina y la hidroxocobalamina se absorben fácilmente cuando se administran por vía intramuscular y subcutánea; cuando se administran por vía bucal su absorción en individuos normales es del 70%, para que ocurra la absorción en el íleon, es necesario la presencia del “factor intrínseco gástrico de Castle”, que al combinarse con la vitamina B12 permite su absorción en forma de un complejo: factor intrínseco-B12. En ausencia de factor intrínseco (anemia perniciosa), dosis altas de cianocobalamina (1,000 mcg o más) han permitido alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos ya que de esta manera se absorbe suficiente cantidad de vitamina, por difusión pasiva. La biodisponibilidad oral de cianocobalamina en anemia perniciosa es de 1.2%. Una vez absorbida, la vitamina B12 pasa al plasma sanguíneo y su nivel normalmente es de 15 a 100 ng/dl en 4 a 5 horas y declina en el transcurso de 72 horas. En el plasma se encuentra entre, 80 a 85% combinada con las globulinas: transcobalamina I y II, esta última es la que sirve especialmente como transporte de la vitamina B12 a los tejidos. Tanto la cianocobalamina como la hidroxocobalamina se transforman en las coenzimas metilcobalamina y 5'-desoxiadenosilcobalamina que son esenciales para el crecimiento, la replicación celular y el mantenimiento de la vaina de mielina de todo el sistema nervioso. La metilcobalamina se requiere para la formación de metionina y su derivado la S-adenosil-metionina a partir de la homocisteína este proceso tiene como objetivo regenerar continuamente el tetrahidrofolato que es indispensable para la síntesis de las purinas y pirimidinas, partes esenciales en la síntesis del ADN indispensable para una eritropoyesis y trofismo normales de las células epiteliales. En presencia de una deficiencia de vitamina B12, la síntesis reducida de metionina y de S-adenosilmetionina interfiere con la biosíntesis proteica, con numerosas reacciones de metilación y con la síntesis de poliaminas; además la actividad de la metileno- tetrahidrofolato-reductosa aumenta, lo que determina que los folatos intracelulares se dirijan a los depósitos de metiltetrahidrofolato, el cual es atrapado a falta de sustrato; estos fenómenos generan una base para el desarrollo de anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12. La provisión insuficiente de vitamina B12, la replicación de ADN, se hace muy anormal, el defecto de replicación cromosómica produce incapacidad por parte de las células de maduración y completar las divisiones nucleares en tanto que la maduración citoplasmática continúa en forma relativamente normal. Esto lleva a la producción de células morfológicamente anormales o a la muerte de las células durante la fase de maduración, fenómeno llamado “hematopoyesis ineficiente”. Clínicamente esta anomalía se denomina anemia megaloblástica macrocítica como la anemia perniciosa. La 5'-desoxiadenosilcobalamina, es importante en la transformación (isomerización) de la metilmalonil­coenzima A en succinilcoenzima A producida por la enzima metilmalonilcoenzima A-mutasa con intervención de la 5'-desoxiadenosilcobalamina, aunado a una deficiencia de metionina sintetasa y al bloqueo de la conversión de metionina a S-adenosilmetionina. Normalmente la metilmalonilcoenzima A procede de la propionilcoenzima A que es el metabolito principal de de­gradación de los ácidos grasos con número impar de carbonos; la formación de la succinilcoenzima A con intervención de la 5'-desoxiadenosilcobalamina hace posible la metabolización de los citados ácidos grasos a través del ciclo tricarboxílico, ya sea a su oxidación final o bien en la síntesis de ácidos grasos de la mielina, lipoproteína indispensable para conservar la integridad del sistema nervioso. Una deficiencia de vitamina B12 produce daños, incluso de carácter irreversible al sistema nervioso, se presenta progresiva hinchazón de las neuronas mielínicas, desmie­linización y muerte celular en médula espinal y corteza cerebral. Esto causa gran variedad de signos y síntomas neurológicos, incluyendo parestesias de manos y pies, disminución de la sensación de vibración y posición con la consiguiente pérdida del equilibrio, disminución de reflejos tendinosos profundos y en etapas posteriores, pérdida de la memoria, confusión, depresión, delirio, alucinaciones, psicosis franca y hasta pérdida de la visión central. La vitamina B12 se elimina principalmente por el riñón en forma libre, ocurriendo la máxima eliminación dentro de las primeras 8 horas postadministración. La fracción excretada está en relación con la dosis administrada, siendo de alrededor del 10% con 50 mcg de cianoco­ba­lamina por vía intramuscular y de 85% con 100 mcg de hidroxoco­ba­lamina en 48 a 72 horas; la excreción urinaria en 72 horas es de alrededor del 60%. La vida media de la vitamina B12 es de 5 días. En una escasa cantidad se excreta con la leche materna. Entre 1 a 3 mcg se elimina vía biliar, un poco más del 50% de esta cantidad se reabsorbe por el circuito enterohepático. Vitamina B1 o tiamina: Las reservas de tiamina en los tejidos son escasas y no hay pruebas de que la tiamina sintetizada por bacterias intestinales represente una ­fuente aprovechable de ésta, la ingestión diaria insuficiente es la causa principal de la deficiencia de tiamina. La tiamina en el organismo se transforma en una coenzima, el pirofosfato de tiamina, que es la forma activa, también conocida como cocarboxilasa. Se sabe que el pirofosfato de tiamina interviene en 24 diferentes reacciones bioquímicas, destacándose su papel fundamental en el metabolismo de los carbohidratos, cuya transformación química se produce por acción enzi­mática. Asimismo la tiamina desempeña un importante papel en los mecanismos relacionados con la conducción nerviosa (interviene en la formación de mielina) de los nervios periféricos y en la transmisión neuromuscular, ya que interviene en la síntesis de la acetilcolina (mediador químico neuronal). En el metabolismo de los hidratos de carbono, las transformaciones químicas se producen por acción enzimática; entre ellas la carboxilasa que está constituida por la apocarboxilasa y pirofosfato de tiamina. Dicho sistema enzimático provoca la descarboxilación de los alfacetoácidos que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos que entran en el ciclo de Krebs, en primer lugar el ácido pirúvico y el ácido alfacetoglutárico. La descarboxilación del ácido pirúvico pasa por las etapas de piruvato activo y acetaldehído activo y finalmente mediante la intervención del ácido tióctico o ácido lipoico se llega a la acetilación de la coenzima A para producir la acetilcoenzima A, substancia de gran importancia biológica en el metabolismo oxidativo de los carbohidratos, especialmente en el ciclo de Krebs; en la misma forma el ácido alfa-cetoglutárico, metabolito importante en el citado ciclo de Krebs, es transformado en succinato activo y luego en ácido succínico, pivote fundamental en dicho ciclo. La tiamina se absorbe fácil y completamente cuando se administra por vía subcutánea e intramuscular, no así por vía bucal, perdiéndose entre el 20 y 75% en las heces. Absorbida la tiamina pasa a la sangre alrededor de 0.06 a 6.0 mcg/dl. Se almacena principalmente en hígado, cerebro, riñón y corazón en forma de pirofosfato de tiamina. El pirofosfato de tiamina se destruye parcialmente en el organismo y el resto se excreta. Del 20 al 40% de la dosis dada, se excreta con la orina principalmente, así como también en pequeñas cantidades con el sudor y la leche. Esta eliminación depende de la dosis y del estado de deficiencia del organismo, si tal es el caso, el organismo retiene cantidades importantes de tiamina. Se comprende pues que una deficiencia de tiamina ocasionará deficiencia en la oxidación de los carbohidratos, que conlleve a trastornos funcionales de diversos tejidos, especialmente en el corazón y sobre todo en el sistema nervioso, cuyo metabolismo depende casi exclusivamente del consumo de glucosa; además a nivel de los nervios mielínicos, se presentan alteraciones tanto en la conducción como en la velocidad de conducción, debido a una desmielinización que ocasiona las neuritis y polineuritis del diabético, del alcohólico y del embarazo. Vitamina B6: Los compuestos naturales de la vitamina B6 son: piridoxina, piridoxal y piridoxamina. Los tres compuestos poseen las mismas propiedades biológicas y por ello se les denominan, a cualquiera de ellas, vitamina B6, sin embargo el Consejo de Farmacia y Química únicamente reconoce como vitamina B6 a la ­piridoxina. La vitamina B6 se absorbe rápidamente a nivel yeyunal postadministración oral, disminuye en pacientes con síndrome de mala absorción post-resección gástrica. El fosfato de piridoxal es la forma activa de la vitamina B6 en el cuerpo humano. La vitamina B6 se concentra más en los tejidos que en el plasma sanguíneo, a través de defosforilación extracelular del fosfato de piridoxal, seguida de difusión facilitada y subsecuente fosforilación intracelular. La fosforilación del fosfato de piridoxal plasmático es muy intensa hacia el tejido, siendo catalizada por la fosfatasa alcalina. Su metabolismo se lleva a cabo principalmente por el hígado. El primer paso puede ser: la fosforilación a fosfato de piridoxina o la oxidación a piridoxal, ambos metabolitos activos, así como al metabolito ácido 4-piridóxico (inactivo). En los eritrocitos la piridoxina es convertida a fosfato de piridoxal. La forma activa de la vitamina es el fosfato de piridoxal y es el mayor metabolito liberado a la circulación, sin embargo, el fosfato de piridoxina también es biológicamente activo. Es necesario mencionar que la isoniazida tiene la propiedad de inhibir a la enzima piridoxalquinasa, que transforma el piridoxal en fosfato de piridoxal por lo que tal fármaco antituberculoso provoca carencia de vitamina B6. Normalmente ocurre un rápido equilibrio entre la fosforilación y defosforilación de piridoxal. El piridoxal no fosforilado es rápidamente metabolizado a ácido 4-piridóxico, el cual no es biológicamente activo. El piridoxal y el fosfato de piridoxal son las principales formas presentes en sangre, están altamente ligadas a las proteínas. La riboflavina es requerida para la conversión de fosfato de piridoxina a fosfato de piridoxal. La vitamina B6 se almacena principalmente en hígado y en menos cantidad en músculo estriado y cerebro. Su vía de eliminación es renal (en total un 70% de la ­dosis en 5 horas y el resto más lentamente), en forma principalmente de ácido 4-piridóxico (35-63%) y otra parte como vitamina sin cambio (piridoxina), piridoxal o piridoxa­mina. La vitamina eliminada sin cambio, se incrementa cuando las dosis administradas son mayores a 100 mg. Se elimina también a través de la leche materna, por lo que diversos autores recomiendan dosis por arriba de 25 mg al día para proporcionar al lactante el aporte adecuado de vitamina B6. La vida media biológica de la piridoxina, se estima en 15 a 20 días. Acciones: El metabolismo del triptofano a niacina y de metionina a cisteína, depende del fosfato de piridoxal. Esta coenzima está involucrada en numerosas transforma­ciones metabólicas de proteínas y aminoácidos (tirosina, histidina, lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina y treonina), incluyendo transaminación, decarboxilación, desulfuración, síntesis y racemización. La transaminación y otras reacciones catalizadas por el piridoxal, son importantes para el total metabolismo del nitrógeno. Juega también un papel como cofactor para la glucógeno-fosforilasa y está envuelto en el metabolismo de aminas cerebrales (serotonina, histamina, dopamina y nore­pinefrina), ácidos grasos poli-insaturados y fosfolípidos. También parece ser un modulador de la acción de hormonas esteroideas, vía interacción con complejos receptores esteroidales.

CONTRAINDICACIONES
Personas hipersensibles a los componentes de la fórmula, así como hipersensibilidad al cobalto o cianuro y en la policitemia vera.

PRECAUCIONES GENERALES
La administración de B12 puede enmascarar la deficiencia de ácido fólico, asimismo la administración de ácido fólico puede corregir la megalo­blastosis de la deficiencia de B12, pero no previene la progresión de las complicaciones neurológicas hasta hacerse irreversibles. Puede ocurrir hipocaliemia durante el tratamiento de anemia megaloblástica severa. El potasio debe ser monitoreado durante las primeras 48 horas de terapia. El riesgo de cáncer gástrico es alto en pacientes con anemia perniciosa, por lo que se recomienda evaluación a intervalos regulares para su adecuada detección.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Estudios en animales y mujeres embarazadas no han demostrado efecto nocivo, para la madre ni el producto. Las 3 vitaminas, se han encontrado en muy pequeñas cantidades en la leche materna. Por lo tanto su uso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia queda a criterio del médico tratante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
En personas hipersensibles a la tiamina y/o cianocobalamina puede provocar reacciones de hipersensibilidad o alergia y en algunas personas shock anafiláctico. Por su contenido en tiamina se puede presentar enrojecimiento en cara, náusea, vómito, rash y diarrea, que son transitorios y no obligan a suspender el medicamento. Por su contenido de vitamina B6, se ha reportado neuropatía periférica con administración prolongada; a dosis altas disturbios gastrointestinales, deficiencia de ácido fólico, sedación, hipotensión y reacciones dérmicas. Puede presentarse dolor en el sitio de la inyección.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
El cloramfenicol disminuye la respuesta hematopoyética de la vitamina B12. La vitamina C puede inactivar a la vitamina B12. Los bloqueadores H2, el omeprazol, la colchicina, la neomicina, preparaciones de potasio de liberación prolongada y ácido aminosalicílico y sus sales pueden disminuir la absorción de la vitamina B12. La vitamina B6 disminuye la efectividad de la levadopa, dado que aumenta su metabolismo, evitándose tal efecto si se administra concomitantemente carbidopa (inhibidor periférico de carboxilasa). La cicloserina, isoniazida y penicilamina inhiben la acción de la vitamina B6. La administración de hidralazina o anticonceptivos orales concomitantemente con vitamina B6 incrementan los requerimientos de esta última. Altas dosis de vitamina B6 (más de 200 mg) disminuyen las concentraciones séricas de fenitoína y fenobarbital. El alcohol disminuye la absorción de las vitaminas B6 y B12. Se ha reportado que la tiamina puede aumentar el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares, su importancia clínica es desconocida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Por su contenido en piridoxina se ha reportado una reacción falsa positiva al urobilinógeno, utilizando el reactivo de Ehrlich.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se han reportado anomalías en estos rubros causadas por la administración de este grupo de fármacos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Cápsulas: Se administra por vía oral. Es recomendable la administración de 3 a 4 cápsulas al día, repartidas antes de los alimentos. Solución inyectable: Se administran por vía intramuscular profunda, 1-2 ml diarios o cada 2 a 3 días según la intensidad y evolución del cuadro clínico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Respecto a la tiamina y a la cianocobalamina no hay peligro por sobredosificación. Con relación a la piridoxina, ésta es considerada como no tóxica a largo plazo (2 ó más meses). Dosis altas (2,000-6,000 mg) pueden causar neuropatía sensorial o síndromes neuropáticos, y aún cuando no está aclarada su pato­gé­nesis, se presume una vulnerabilidad de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Este cuadro se manifiesta por un deterioro del sentido de posición y vibración de los miembros distales, ataxia sensorial progresiva, aunque la incidencia de este cuadro, es muy pequeña. Al descontinuar la piridoxina, la disfunción neurológica mejora gradualmente y después de un periodo ­prolongado, hay en la mayoría de los casos, recuperación total.

PRESENTACIONES
Caja con 30 cápsulas. Caja con 3 ampolletas de 2 ml, 3 jeringas y 3 agujas estériles desechables.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Cápsulas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Solución inyectable: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V. Regs. Núms. 63741 y 63767, S. S. A. IV FVAR-304726/RM2002 y FVAR-305876/R2002 IPPA-Familia: 120411