NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Deleg.Coyoacán, 04120 México D.F.
Tel.: 5549-3000



TRILEPTAL

Grageas

OXCARBAZEPINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada GRAGEA con capa entérica contiene:

Oxcarbazepina................................. 300 y 600 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Antiepiléptico.

TRILEPTAL® está indicado para el tratamiento de crisis parciales (incluyendo sus diferentes subtipos como lo son el simple, complejo y parcial que evolucionan a crisis secundariamente generalizadas), así como las convulsiones tonicoclónicas generalizadas en niños y adultos.

También está indicado como tratamiento antiepiléptico de primera línea, ya sea como mono­terapéutico o como terapia de adición.

TRILEPTAL® puede reemplazar otros fármacos anti­epilépticos cuando el control de las crisis es insuficiente.

Dolor neuropático: La oxcarbazepina está indicada para el tratamiento de dolor neuropático en pacientes de 18 años y mayores.

Trastorno bipolar: La oxcarbazepina está indicada para el tratamiento del trastorno bipolar y manía aguda.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Posterior a su administración oral de TRILEPTAL®, la oxcar­bazepina es absorbida por completo y metabolizada extensamente a su metabolito farmacológicamente activo (su derivado 10-monohidroxi, MHD).

Después de una dosis única de 600 mg de TRILEPTAL® a voluntarios mascu­linos sanos en ayuno, el valor promedio de Cmáx del MHD fue 34 micromol/l con una correspondiente Tmáx media de 4.5 horas en promedio.

En un estudio de balance de masa en el humano, solamente 2% de la radiactividad total del plasma fue debido a la oxcarbazepina sin cambios, aproximada­mente 70% fue debido al MHD, y 28% restante se atribuyó a metabolitos secundarios menores que fueron rápidamente eliminados.

Los alimentos no tienen influencia alguna sobre la veloci­dad y la extensión de la absorción de la oxcarbazepina, por lo tanto, TRILEPTAL® puede tomarse con o sin alimen­tos.

Distribución: El volumen de distribución aparente del MHD es de 49 litros.

Aproximadamente 40% del MHD se une a proteínas plásmaticas, predominantemente a la albúmina. La unión fue independiente de las concentraciones séricas dentro de los rangos terapéuticamente relevantes. La oxcarbazepina y MHD no se unen a la alfa-1 glicoproteína ácida.

Biotransformación: La oxcarbazepina es rápidamente reducida por las enzimas citosólicas en el hígado a MHD, que es el responsable principal del efecto farmacológico de TRILEPTAL®.

El MHD es metabolizado aún más por su conjugación al ácido glucurónico.

Cantidades menores (4% de la dosis) son oxidadas al metabolito farmacológica­men­te inactivo (el derivado 10, 11-dihidroxi, DHD).

Eliminación: La oxcarbazepina es depurada del cuerpo primordialmente en la forma de sus metabolitos que son excretados predominantemente por los riñones.

Más del 95% de la dosis aparece en la orina, con menos del 1% como oxcarbazepina sin cambios. Su excreción fecal constituye menos del 4% de la dosis administrada.

Aproximadamente 80% de la dosis es excretada por la orina ya sea como glucurónidos del MHD (49%) o como MHD sin cambio (27%), mientras que el DHD inactivo constituye 3% y los conjugados de la oxcar­bazepi- na constituyen 13% de la dosis.

La oxcarbazepina es eliminada rápidamente del plasma con valores de vida media entre 1.3 y 2.3 horas. En contraste, la vida media plasmática aparente del MHD fue en promedio de 9.3 más o menos 1.8 horas.

Proporcionalidad de la dosis: Las concentraciones plasmáticas en estado estable del MHD son alcanzadas en 2-3 días por los pacientes cuando TRILEPTAL® es adminis­trado dos veces al día. En estado estable, la farmaco­cinética del MHD es lineal y muestra dosis de propor­cionalidad que oscilan en el rango de 300 y 2,400 mg/día.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Se valoró la far­macocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHD en voluntarios sanos y sujetos con insuficiencia hepática después de haberles administrado una dosis oral de 900 mg. La insuficiencia hepática leve a moderada no afectó la farmacocinética de la oxcarbazepina y del MHD. TRILEPTAL® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Pacientes con insuficiencia renal: Existe una correlación lineal entre la depuración de la creatinina y la depuración renal del MHD.

Cuando TRILEPTAL® es administrado como dosis única de 300 mg en pacientes con insuficiencia renal (depura­ción de la creatinina menor a 30 ml/min), la vida media de eliminación del MHD es pro­longada por hasta 19 horas con una duplicación en el ABC.

Niños: Después de una dosis única de 5 ó 15 mg/kg de TRILEPTAL®, los valores de ABC ajustados a dosis del MHD fueron 30% menores en niños de 2 a 5 años que en niños mayores de 6 a 12 años. En general, en niños con funcionamiento renal normal, la depuración renal del MHD, normalizado de acuerdo con el peso corporal, es mayor que en los adultos.

En niños, se observó una disminución del 10 al 50% de la vida media de eliminación del MHD (5 a 9 horas) en comparación con los adultos (10 horas).

Ancianos: Posterior a la administración de una dosis única de 300 mg o de dosis múltiples de 600 mg/día de TRILEPTAL® en voluntarios ancianos (60 a 82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de ABC del MHD fueron del 30-60% mayores que en voluntarios jóvenes (18 a 32 años).

Las comparaciones entre la depuración de creatinina en voluntarios jóvenes y ancianos indican que la diferencia se debió a la disminución de la depuración de la creatinina relaciona­da con la edad. No existen recomendaciones especiales de dosis, ya que las dosis terapéuticas son ajustadas individualmente.

Género: No se han observado diferencias farmaco­cinéticas relacionadas con el género en niños, adultos o ancianos.

Propiedades farmacodinámicas: La actividad farma­cológica de TRILEPTAL® (oxcarbazepina) se ejerce primordialmente por su metabolito (MHD). El mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHD se cree está basa­do en el bloqueo de canales de sodio sensibles al vol­taje, por lo tanto, resulta en la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, la inhibición de los disparos neuronales repetitivos y una disminución de la pro­pagación de los impulsos sinápticos. Además, una mayor conductancia del potasio y la modulación de los canales de calcio de alto voltaje también pueden contribuir a los efectos anticonvulsivos. No se observaron interacciones con sitios de neurotrans­misión cerebral o de receptor modulador.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) son anti­convulsivos potentes y eficaces en animales. Prote­gie­ron a roedores contra las crisis convulsivas tonicoclónicas generalizadas y, en un menor grado, a las clónicas, así como abolir o disminuir la frecuencia de convulsiones parcia­les recurrentes crónicas en monos Rhesus con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (por ejemplo, atenuación de la acti­vidad anticonvulsiva) contra las convulsiones tonicoclónicas cuando los ratones y las ratas fueron tratadas diariamente por 5 días o 4 semanas, respectivamente, con oxcarbaze­pina o MHD.

Las propiedades antineurálgicas de la oxcarbazepina, pueden ser parcialmente derivadas de su efecto en los canales de calcio de alto voltaje tipo N y P.

También se ha observado un aumento de la corriente en los canales de potasio.

Oxcarbazepina ha demostrado eficacia similar a la del haloperidol y litio cuando se ha estudiado en manía aguda. Estudios clínicos han indicado que la oxcarbazepina no sólo proporciona mejoría sustancial en los síntomas y escalas de medición, sino que el uso de oxcarbazepina permite el uso de bajas dosis de otras medicaciones.

La oxcarbazepina puede tener un amplio papel en el tratamiento del trastorno bipolar y trastornos esqui­zo­afectivos.

Estudios clínicos: Fueron realizados un total de 10 estudios doble ciego bien controlados, dos con terapia de adición y 8 con monoterapía en pacientes con crisis parciales los cuales incluyeron los subtipos de crisis simples, complejas y crisis parciales secundariamente generalizadas.

Todos los estudios comparativos también incluyeron pacientes con crisis generalizadas tónico-clónicas. Dos estudios con control de dosis con monoterapia de sustitución en los cuales los pacientes recibieron una variedad de medicamentos antiepilépticos concomitantes los cuales incluyeron carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína, y valproato, confirman la eficacia cuando estos fármacos antiepilépticos fueron sustituidos por Trileptal®.

Dos estudios clínicos fueron realizados en niños, uno con terapia de adición versus placebo, el otro una comparación en monoterapia con fenitoína. La eficacia fue demostrada con el rango de dosis de 600 mg/día a 2,400 mg/día en todos los parámetros de eficacia primaria, los cuales incluyeron cambio en el promedio o porcentaje en la frecuencia de las crisis en comparación con la visita basal en los estudios con terapia de adición y el tiempo para cumplir con los criterios de salida pre­definidos o el porcentaje de pacientes que cumplieron los criterios de salida en los estudios de monoterapia.

Se ha demostrado que Trileptal® tiene eficacia similar a otros fármacos antiepilépticos de primera línea (por ejemplo, ácido valproico, fenitoína y carbamazepina), con un mejor perfil de tolerabilidad estadísticamente significativo que fenitoína, juzgado por las descontinuaciones debido a los eventos adversos y, a una tasa mayor de retención estadísticamente significativa (por ejemplo, proporción de pacientes que permanecieron en tratamiento). Proporciones similares de pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas y parciales quienes fueron tratados con Trileptal® estuvieron libres de crisis por un periodo de tratamiento de más de doce meses en estos estudios.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES
Aquellos pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad a la carba­mazepina deben ser informados que aproximadamente del 25-30% de estos pacientes pueden tener reacciones de hipersensibilidad con TRI­LEPTAL®.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir también en pacientes sin antecedentes de hipersen­sibilidad a la carbamazepina. En general, si llegan a ocurrir signos y síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibi­li­dad, TRILEPTAL® debe ser suspendido de inmediato.

En aproximadamente 2.7% de los pacientes tratados con TRILEPTAL® se han observado niveles séricos de sodio por debajo de 125 mmol/l, generalmente siendo asintomá­ticos y que no requieren ajustes de la terapia. La experiencia obtenida de los ensayos clínicos muestra que los niveles séricos de sodio se normalizan cuando la dosis de TRILEPTAL® es disminuida, descontinuada o el paciente es tratado de manera conservadora (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos). En aquellos pacientes con problemas renales preexistentes asociados a una hipona­tremia o en pacientes tratados concomitantemente con fár­macos que disminuyen el sodio sérico (por ejemplo, diuréticos, fármacos asociados con la secreción inapropiada de HAD), se deben medir los niveles de sodio previo al inicio del tratamiento. De ahí en adelante, los niveles de sodio deben ser medidos después de aproximadamente dos semanas y a intervalos mensuales durante los primeros tres meses del tratamiento, o de acuerdo con las necesidades clínicas de cada paciente.

Estos factores de riesgo se aplican especialmente a los pacientes ancianos. Para aquellos pacientes que están tomando TRILEPTAL® y que inicien el tratamiento con fármacos para disminuir el sodio, se les debe hacer revisiones periódicas de los niveles de sodio. En general, si ocurren síntomas sugerentes de hi­ponatremia durante el tratamiento con TRILEPTAL®, debe considerarse valorar el nivel de sodio sérico. Los de­más pacientes deben medirse los niveles de sodio sérico como parte de sus estudios de rutina del laboratorio.

Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca y falla cardiaca y secundaria tendrán que ser pesados regularmente para determinar si existe retención de líquidos.

En caso de retención de líquidos o el empeoramiento del padecimiento cardiaco, debe revisarse el nivel de sodio sérico. Si se observa hiponatre­mia, la restricción de líquidos es otra medida a seguir.

Aunque no existe evidencia alguna proveniente de estudios clínicos que demuestren que la oxcarbazepina está asociada con deterioro de la conducción cardiaca, teóricamente, los pacientes con alteraciones preexistentes de conducción (por ejemplo, bloqueo AV, arritmias) deben ser vigilados cuidadosamente.

Se han reportado casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de las veces se resuelven favorablemente. En casos de sospecha de hepatitis, se debe descontinuar el uso de TRILEPTAL®.

Para aquellas mujeres en edad reproductiva, deben ser avisadas que el uso concomitante de TRILEPTAL® con anticonceptivos hormonales puede quitar la inefectividad de uso de este último. Se recomienda el uso de métodos no-hormonales de anticoncepción cuando se está utilizando TRILEPTAL®.

Debe tenerse cuidado especial de no tomar bebidas alcohólicas cuando se está utilizando TRILEPTAL® ya que se produce un efecto sedante aditivo.

Así como todos los fármacos antiepilépticos, TRILEP­TAL® debe disminuirse de manera gradual para minimizar el potencial de aumento en la frecuencia de crisis.

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Se han observado mareo y somnolencia con el uso de TRILEPTAL®. Los pacientes deben ser aconsejados que pueden ser deterioradas sus habilidades físicas y/o mentales necesarias para el manejo de maquinaria o de automóviles.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Resultados sobre un número limitado de embarazos indican que la oxcarbazepina puede causar defectos de nacimiento muy serios (por ejemplo, paladar hendido) cuando es administrado durante el embarazo. Si se embarazan las mujeres que se encuentran recibiendo TRILEPTAL®, o si se requiere iniciar TRILEP­TAL® durante el embarazo, se tendrán que valorar los beneficios potenciales del fármaco vs sus riesgos potenciales en causar malformaciones fetales. Esto es particularmente importante durante los primeros tres meses del embarazo.

Se deben administrar dosis mínimas efectivas. En mujeres en edad reproductiva, TRILEPTAL® debe ser administrado como monoterapia siempre que sea posible. Los pacientes deben ser aconsejados sobre la posibilidad de un riesgo incrementado para desarrollar malformaciones y deben recibir la oportunidad de vigilancia prenatal.

En estudios de animales, se observaron una incrementada mortalidad embrionaria, retraso en el crecimiento y malformaciones utilizando niveles de dosis tóxicas del fármaco en la madre.

Los antiepilépticos pueden producir deficiencia de ácido fólico, una causa posible de anormalidades fetales. Se recomienda el uso de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo.

Se han reportado enfermedades hemorrágicas en los recién nacidos causadas por fármacos antiepilépticos. Como precaución, se debe administrar vitamina K1 como una medida de prevención primaria en las últimas semanas del embarazo y también al recién nacido.

La oxcarba­zepina y su me­tabolito activo (MHD) cruzan la barrera placentaria.

Las concentraciones plasmáticas neonatales y maternas de MHD fueron similares en un caso.

Uso durante la lactancia: La oxcarbazepina y su me­ta­bolito activo (MHD) son excretados en la leche humana. Se encontró un radio de concentración de 0.5 de plasma a leche para ambos.

Los efectos en los lactantes expues­tos a TRILEPTAL® por esta vía se desconocen. Por lo tanto, TRILEPTAL® no debe utilizarse durante la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Las reacciones adversas más comúnmente reportadas son: somnolencia, cefalea, mareo, diplopía, náusea, vómito y fatiga que ocurre en más de 10% de los pacientes. En ensayos clínicos, los eventos adversos (EA) fueron generalmente de leves a moderados en severidad, y de naturaleza transitoria que ocurrieron primordialmente al inicio del tratamiento.

El análisis del perfil de los efectos indeseados por sistema corporal se basa en los EAs de los ensayos clínicos evaluados de acuerdo con TRILEPTAL®. Además, se tomaron en cuenta reportes significativos sobre las experiencias adversas de programas renombrados de pacientes y de estudios de poscomercialización.

Estimación de la frecuencia: Muy común ³ 10%; común ³ 1% a ³ 10%; poco común ³ 0.1% a < 1%; raro ³ 0.01% a £ 0.1%; muy raro < 0.01%.









Hiponatremia muy raramente clínicamente significativa (sodio < 125 mmol/l), puede desarrollarse durante el empleo de TRILEPTAL®. Esto generalmente ocurre durante los primeros tres meses de tratamiento con TRILEPTAL®, aunque hubo pacientes quienes presentaron un nivel de sodio sérico < 125 mmol/l a más de un año después de haber iniciado la terapia.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Inhibición enzimática: La oxcarbazepina fue estudiada en los microsomas hepáticos humanos para medir su capacidad de inhibir las enzimas principales del citocromo P-450, responsable del metabolismo de otros fármacos. Los resultados mostraron que la oxcarbazepina y su me­tabolito farmacológicamente activo (el derivado mono­hi­droxi, MHD) inhiben el CYP2C19. Por lo tanto, pueden ocurrir interacciones cuando se coad­ministran altas dosis de TRILEPTAL® con fármacos que son metabolizados por el CYP2C19 (por ejemplo, fenobarbital, feni­toína, véase siguiente tabla).

En algunos pacientes tratados con TRILEPTAL® y fármacos metabolizados vía el CYP2C19, puede ser que sea necesaria una disminución de los fármacos coadmi­nistrados.

En los microsomas hepáticos humanos, la oxcarbazepina y el MHD tienen poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidores de las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11.

Inducción de enzimas: La oxcarbazepina y el MHD inducen in vitro e in vivo a los citocromos CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de los antagonistas de calcio de la dihidropiridina, contraceptivos orales y los FAE (por ejemplo, carbamazepina) resultando en una menor concentración plasmática de estos productos medicinales.

In vitro, el MHD es un inductor débil de la glucuroniltransferasa UDP, y por lo tanto, es poco probable que in vivo tenga un efecto en los fármacos que son eliminados primordialmente por la conjugación a través de la glucuroniltransferasa UDP (por ejemplo, ácido valproi­co, lamotrigina). Aún en vista de un débil potencial de inducción de la oxcarbazepina y el MHD, una mayor dosis de fármacos concomitantes que son metabolizados por el CYP3A4 o por vía de conjugación pueden llegar a ser necesarios. En aquellos casos que se suspende el uso de TRILEPTAL®, es posible que se requiera de un medicamento con­co­mitante.

Los estudios de inducción realizados con hepatocitos humanos confirmaron que la oxcarbazepina y el MHD como inductores leves de las isoenzimas del 2B y la sub­familia 3A4 CYP. La inducción potencial de la oxcarba­zepina/MHD en sus isoenzimas CYP se desconoce.

Fármacos antiepilépticos: Se evaluaron interacciones potenciales entre TRILEPTAL® y otros fármacos antiepilépticos (FAE) en varios estudios clínicos. El efecto de estas interacciones en las ABC promedio y Cmín se resumen en la siguiente tabla:





In vivo, los niveles plasmáticos de la fenitoína aumentaron por hasta 40% cuando TRILEPTAL® fue administrado a dosis por arriba de 1,200 mg/día. Por lo tanto, cuando se utilizan dosis de TRILEPTAL® mayores a 1,200 mg/día durante la terapia conjunta, puede requerirse una dis­minución de la dosis de fenitoína. Sin embargo, el aumen­to del nivel de fenobarbital es pequeño (15%) cuando es administrado con TRILEPTAL®. Los inductores fuertes de las enzimas del citocromo P-450 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) han mostrado disminuir los niveles plasmáticos de MHD (29/40%).

No se ha observado una autoinducción con TRILEPTAL®.

Anticonceptivos hormonales: Se mostró que TRILEP­TAL® tiene influencia de un etinilestradiol (EE) y el levonorgestrel (LNG) componentes de un anticonceptivo oral. Los valores promedio de ABC del EE y LNG disminuyeron por 48-52% y 32-52%, respectivamente. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos o con anti­conceptivos de implante. Por lo tanto, el uso concomitante de TRILEPTAL® con anticonceptivos hormonales puede hacer que éstos pierdan eficacia.

Antagonistas del calcio: Después de la coadministra­ción de TRILEPTAL®, los valores del ABC de la felodipina disminuyeron 28%.

Sin embargo, los niveles plasmá­ticos permanecieron dentro de los límites terapéuticos recomendados.

Por otro lado, el verapamil produjo una disminución del 20% en los niveles plasmáticos del MHD. Esta disminución en los niveles plasmáticos de MHD no es considerado como de importancia y relevancia clínica.

Otras interacciones farmacológicas: La cimetidina, eri­tromicina y dextropropoxifeno no tienen efecto en la farma­cocinética del MHD, mientras que la viloxacina produce cambios menores en los niveles plasmáticos del MHD (alrededor de 10% mayor después de la coadministración repetida). Los resultados con warfarina no mostraron evidencia de interacción alguna con dosis únicas o repetidas de TRILEPTAL


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
En aproximadamente 2.7% de los pacientes tratados con TRILEPTAL® se han observado niveles séricos de sodio por debajo de 125 mmol/l, generalmente siendo asintomáticos y que no requieren de ajustes de la terapia.

La experiencia obtenida de los ensayos clínicos muestra que los niveles séricos de sodio se normalizan cuando la dosis de TRILEPTAL® es disminuida, descontinuada o el paciente es tratado de manera conservadora (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos).

En aquellos pacientes con problemas renales preexistentes asociados a una hiponatremia o pacientes tratados concomitan­temente con fármacos que disminuyen el sodio sérico (por ejemplo, diuréticos, fármacos asociados con la secreción inapropiada de HAD), se deben medir los niveles de sodio previo al inicio del tratamiento.

De ahí en adelante, los niveles de sodio deben ser medidos después de aproximadamente dos semanas y a in­tervalos mensuales durante los primeros tres meses del tratamiento, o de acuerdo a las necesidades clínicas de cada paciente. Estos factores de riesgo aplican especialmente a los pacientes ancianos. Para aquellos pacientes que están tomando TRILEPTAL® y que iniciarán el tratamiento con fármaco que disminuyan el sodio, se les debe hacer revisiones periódicas de los niveles de sodio.

En general, si ocurren síntomas sugerentes de hiponatremia durante el tratamiento con TRILEPTAL®, debe considerarse valorar el nivel de sodio sérico. Los demás pacientes deben medirse los niveles de sodio sérico como parte de sus estudios de rutina del laboratorio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Datos preclínicos en humanos no indicaron daños especiales basados en estudios de dosis repetidas de toxicidad, seguridad farmacológica y genotoxicidad con oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo mono-hidroxiderivado (MHD).

Evidencia de nefroto­xicidad fue reportada en estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas, pero no en perros ni en ratones. Debido a que no hay reportes que muestran cambios en pacientes, la relevancia clínica de este hallazgo en ratas permanece desconocido.

Las pruebas inmunoestimulantes en ratones demostraron que el MHD (y en menor grado la oxcarbazepina) puede inducir una hipersensibilidad retardada.

Los estudios en animales revelaron efectos que incluyen aumento en la incidencia de mortalidad embrionaria y retraso en el crecimiento prenatal y/o posnatal con niveles maternos tóxicos. Hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales de la rata en uno de los ocho estudios de toxicidad en embriones, que fueron realizados con oxcarbazepina o su metabolito farmacológicamente activo (MHD), a una dosis que fue mostrado ser tóxica para la madre.

En estudios de carcinogenicidad se indujeron tumores  en hígado (ratas y ratones), y células granulares del tracto testicular y genital femenino (ratas) en animales tratados. La ocurrencia de tumores hepáticos fue probablemente debido a una consecuencia de la inducción de las enzimas microsomales hepáticas; un efecto inductor que aunque no puede ser excluido, es débil o se encuentra ausente en pacientes tratados con TRILEPTAL®.

Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por concentraciones elevadas de hormonas luteinizantes. Debido a la ausencia de dicho aumento en humanos, estos tumores no son de relevancia clínica. Un incremento en la incidencia de tumores de células granulares del tractor genital femenino (cérvix y vagina), relacionados con la dosis fue observado en un estudio de carcinogenicidad en ratas con MHD. Estos efectos ocurrieron en la exposición de niveles comparables con la exposición clínica anticipada. El mecanismo para el desarrollo de estos tumores no ha sido esclarecido. Por lo tanto, la relevancia clínica de estos tumores es desconocida.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

TRILEPTAL® puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos.

En la monoterapia y terapia de adición, el tratamiento con TRILEP­TAL® se inicia con una dosis clínicamente efectiva di­vidida en dos tomas. La dosis se puede incrementar de­pendiendo de la respuesta clínica del paciente. Cuando otros fármacos antiepilép­ticos son reemplazados por TRILEP­TAL®, la dosis de los fármacos antiepilépticos concomitantes de­ben disminuirse gradualmente una vez que se inicie la terapia con TRILEPTAL®.

En la terapia de adición, ya que aumenta la carga total de fármacos antiepilépticos, la dosis de fármacos antiepilépticos concomitantes quizá necesiten ser disminuidos y/o la dosis de TRILEPTAL® incrementarse más lentamente.

TRILEPTAL® puede ser administrado con o sin los alimentos. Las siguientes recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes en ausencia de deterioro de la función renal. No es necesario el monitoreo de los niveles plasmáticos del fármaco para optimizar la terapia con TRILEPTAL®. La gragea es divisible, por lo tanto puede ser fraccionada en dos mitades para facilitar la deglución de las grageas por el paciente.

Adultos y ancianos:

Monoterapia: TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día) administrado en dos dosis divididas. Se observan buenos efectos terapéuticos con dosis que oscilan entre 600 mg/día y 2,400 mg/día. Si está clínicamente indicado, la dosis puede incrementarse a un máximo de 600 mg/día con intervalos semanales desde la dosis inicial para lograr la respuesta clínica deseada.

En un ambiente hospitalario controlado, incrementos de dosis hasta 2,400 mg/día han sido alcanzados durante 48 horas.

Terapia de adición: TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día) administrado en dos dosis divididas. Se observan buenos efectos terapéuticos con dosis que oscilan entre 600 mg/día y 2,400 mg/día. Si está clínicamente indicado, la dosis puede incrementarse a un máximo de 600 mg/día con intervalos semanales desde la dosis inicial para alcanzar la respuesta clínica deseada.

Las dosis diarias por arriba de 2,400 mg/día no han sido estudiadas sistemáticamente en estudios clínicos. Hay muy poca experiencia con dosis de hasta 2,400 mg/día.

Niños: En la monoterapia y la terapia de adición concomitante, TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 8-10 mg/kg/día dividida en dos tomas.

En la terapia de adición concomitante, se han observado buenos efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento promedio de aproximadamente 30 mg/kg/día.

Si está clínicamente indicado, la dosis puede aumentarse por un máximo de 10 mg/kg/día en intervalos se­manales partiendo de la dosis de inicio, a una dosis máxima de 46 mg/kg/día, para lograr la respuesta clínica deseada.

TRILEPTAL® no ha sido estudiado en niños menores de 2 años.

Dolor neuropático en adultos: La dosis inicial es de 150 mg dos veces al día con incrementos en la titulación de la dosis de 300 mg cada 3 a 5 días con base en dosis-respuesta. Dosis promedio de oxcarbazepina 600-900 mg/día. Dosis máxima 1,200 mg/día.

Trastorno bipolar y manía aguda: En la manía aguda el tratamiento puede iniciarse con dosis de 150 mg dos veces al día para pacientes con síndromes maníacos. Las dosis óptimas frecuentemente van del rango 900-2,400 mg/día.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. TRILEPTAL® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo tanto, debe tenerse precaución en la dosificación de pacientes con insuficiencia severa.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (niveles de depuración de creatinina menores a 30 ml/min), se debe iniciar el tratamiento con TRI­LEPTAL® a la mitad de la dosis usual de inicio (300 mg/día) y aumentar la dosis lentamente hasta lograr la respuesta clínica deseada.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Se han reportado casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 24,000 mg. Todos los pacientes se recuperan con tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náusea, vómito, hipocinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmus. No hay un antídoto específico. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Se debe evitar la absorción del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación con administración de carbón activado.

PRESENTACIONES
 Caja con 10, 20 y 50 grageas de 300 y 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños.
El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia, queda bajo la responsabilidad del médico.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Suiza por:
Novartis Pharma Stein, AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 236M90, SSA IV
LEAR-04330020510052/RM2005
BPI: 16/06/03      NPI: 10/Nov/04