NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
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Tel.: 5549-3000



TEGRETOL

Comprimidos

CARBAMAZEPINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada COMPRIMIDO contiene:

Carbamazepina.......... 200 ó 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Epilepsia.

Crisis complejas o simples (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

Crisis generalizadas tonicoclónicas y formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL® es adecuado tanto para la monoterapia como para el tratamiento asociado.

Generalmente, TEGRETOL® no es efectivo en ausencias (pequeño mal) (véase Precauciones generales) y crisis mio­clónicas.

TEGRETOL® es utilizado para:

Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares para prevenir y atenuar recurrencias.

Síndrome de abstinencia alcohólica.

Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica).

Neuralgia glosofaríngea idiopática.

Neuropatía diabética dolorosa.

Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética:

Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta desde los comprimidos. Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en el plazo de 12 horas, después de una dosis oral única.

Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración inalterada en el plasma es de 4.5 µg/ml, aproxima­da­mente. Cuando son administradas las grageas de liberación prolongada como dosis ­única y repe­tida, proporcionan apro­ximadamente 25% de la concentración pico baja de la sustan­cia activa en el plasma que con los comprimidos convencionales.

Los picos se alcanzan en 24 horas. Las grageas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadísticamente significativa, pero no una disminución significativa Cmín en estado estacionario.

La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodis­­-po­nibilidad de TEGRETOL® LC Grageas es apro­xima­damente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, a pesar de la pre­- sentación de TEGRETOL®.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la carbamazepina se obtienen en 1-2 semanas, dependiendo individualmente de la autoinducción de la carba­mazepina y de la heteroinducción por otros fármacos in­duc­tores de enzimas, así como en el estado pretratamiento, dosis y duración del tratamiento.

Distribución: La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la sustan­cia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no unida a proteínas en el plasma (20-30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equi­valentes a 25-60% de los niveles plasmáticos corres­­pon­dientes.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria; suponiendo absorción completa de carbamazepina, el volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carba­ma­zepina sin cambio es de 36 horas en promedio posterior a una dosis oral única, donde con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático monooxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación promedio del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente 6 horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido. La carbamazepina es metabolizada en el hígado, donde la vía epóxida de biotransforma­ción es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P-450 3A4 ha sido identificado como la iso­forma principal responsable de la formación de carbamazepina 10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-car­bamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbama­zepina.

Características de los pacientes: Las concentra­ciones plasmáticas de estado estacionario de la car­bamazepina considerado como “rango terapéutico” varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes un rango entre 4-12 µg/ml correspondiendo a 17-50 µmol/l ha sido reportado. Concentraciones de carbama­zepina 10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) equivalen a 30% de los niveles de carbamazepina.

Debido a una mayor eliminación de la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbama­zepina (en mg/kg) que los adultos.

No hay ninguna indicación de farmacocinética alte­ra-da de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes. No hay datos disponibles sobre la farmacoci­nética de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o hepática.

Farmacodinamia:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.

Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis par­ciales (simples y complejas) con y sin generalizaciones secundarias; crisis generalizadas toni­coclónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, TEGRETOL® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes reportando ejercer una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad.

Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, desempeño cognoscitivo y la memoria.

Como agente neurotrópico, TEGRETOL® es clínica­mente útil en un número de padecimientos neurológicos; por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino; además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsa­lis, parestesia postraumática y neuralgia post­herpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL® comprobó ser clí­ni­camente eficaz en los padecimientos afectivos, por ­ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tra­ta­miento de mantenimiento para los padecimientos bipo­lares afectivos (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolép­ti­cos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos excitados y en casos de manía excitada en combinación con otros neurolépticos y en episodios cíclicos rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sus­tancia activa de TEGRETOL®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nervio­sas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en ­neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los respon­sables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenaina pueden ser responsables de las propiedades anti­maniacas de la carbamazepina.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula. Pacientes con bloqueo au­riculoventricular, con antece­dentes de depresión de médu­la ósea o antecedentes de porfiria intermitente aguda no deberán ser tratados con TE­GRETOL®. Debido a que es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, el uso de TEGRETOL® no se recomien­da en combina­ción con inhibidores de la monoamino­oxidasa (IMAOs). Los IMAOs deberán ser descon­tinuados por un mínimo de 2 semanas o por más tiempo, si la situación clínica lo permite, antes de administrar TEGRETOL®.

PRECAUCIONES GENERALES
Se han asociado casos de agranu­locitosis y anemia aplásica con TEGRE­TOL®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persis­tente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y son improbables en desencadenar el inicio de anemia ­aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse ­con­teos sanguíneos antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, posibles reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminu­ye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL® deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de médula ósea. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell), TEGRETOL® deberá ser suspendido in­mediata­mente.

TEGRETOL® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.

TEGRETOL® debe utilizarse con precaución en pa­cientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TE­GRE­TOL® puede exacerbar las convulsio­nes.

En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse TEGRETOL®.

Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepáti­ca, particularmen­te en pacientes con antecedentes de enfer­medad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL®. El fár­maco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como fiebre, dolor de ­garganta, rash, úlceras bucales, equimosis, petequias o hemorra­gia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconse­jado de consultar a su médico de inmediato.

TEGRETOL® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacien­tes con antecedentes cardiaco, hepático o renal, reac­ciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL®.

Se recomienda realizar exámenes generales de orina y determinaciones de BUN en la basal y periódicamente.

Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas; generalmente, desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo super­visión estrecha.

TEGRETOL® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento. Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agi­tación.

Han habido reportes aislados de disfunción de la fertilidad masculina y/o de espermatogénesis anormal. No se ha establecido una relación causal.

Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL®.

Por inducción enzimática TEGRETOL® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción).

En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina. Asímimo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fe­nitoína.

Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, ­podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente, durante el embara­zo, cuando se están tratando niños o adoles­centes, en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente, en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco.

La suspensión abrupta de TEGRETOL® puede preci­pitar convulsiones.

Si el tratamiento con TEGRETOL® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam I.V.; rectal o fenitoína I.V.).

Han habido algunos casos de convulsiones neonatales y/o depresión respiratoria asociados con TEGRETOL® mater­no y el uso concomitante de otros fármacos anticonvulsi­vos. También se han reportado casos de vómito, diarrea y/o de alimentación deficiente en neonatos en asociación con el uso de TEGRETOL® materno. Estas reacciones pueden representar un síndrome de retiro o suspensión en neonatos.

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causados por TEGRETOL®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis.

Los pacientes deben ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maqui­naria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Uso durante el embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos), la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad embriónica a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo, 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario.

Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos principalemnte dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

En mujeres que se encuentran en edad reproductiva debe­rán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL® como mono­terapia, ya que la incidencia de anormalidades congé­nitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como mono­terapia.

Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.

Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TE­GRETOL®, o si el problema de iniciar tratamiento con TE­GRETOL® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente du­rante los primeros tres meses del embarazo.

Los productos de madres epilépticas se conocen son más pro­pensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antie­pilépticos, aumentan este riesgo, aunque se carece de evi­den­cia conclusa de estudios controlados con el uso de carba­maze­pina como monoterapia.

Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo, en asociación con TEGRE­TOL®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Se conoce que durante el embarazo ocurre la deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antie­pi­lépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta de­­­fi­­ciencia podría contribuir a una mayor incidencia de defec­tos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas.

Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

También se ha recomendado la administración de vitami­na K1 durante las últimas semanas del embarazo a la ma­dre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

Uso durante la lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de las concentraciones plasmáticas).

Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL® pueden alimentar a sus pro­duc­tos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somno­lencia excesiva, reacciones alérgicas de piel).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL®, o si la dosis inicial es muy alta o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), así como reacciones alér­gicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis general­mente ceden en pocos días, ya sea de manera es-pontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobre­dosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos.

En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Cálculo de la frecuencia: Muy común ³ 10%; común ³ 1% a < 10%; poco común ³ 0.1% a < 1%; raro ³ 0.01% a < 0.1%; muy raro < 0.01%.

Sistema nervioso central:

Neurológico: Muy común: mareo, ataxia, somnolencia, fatiga; común: cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); poco común: movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblores, asterixis, dis­tonía, tics); nis­tagmus; raro: discinesia orofacial, altera­cio­nes oculo­motoras, trastornos del lenguaje (por ejemplo, disar­tria, habla mal articulada), alteraciones coreoatetósicas, neuritis periférica, parestesias, debilidad muscular y sín­tomas paréticos. La causa por la cual la carbamazepina induce o contribuye al desarrollo de síndromes neuroma­lignos, en especial en conjunto con neurolépticos, no es clara.

Psiquiátrico: Rara: alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida del apetito, inquietud, comportamiento agresivo, agitación, confusión; muy raro: activación de psicosis.

Piel y anexos: Muy común: reacciones dermatológicas, urticaria, que puede ser severa; poco común: dermatitis exfoliativa y eri­trodermia; raro: síndrome similar al lupus eritematoso, pru­rito; muy raro: síndrome de Stevens-John­son, necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones en la pigmentación de la piel, púrpura, acné, diaforesis, caída del cabello; rara vez: se han reportado casos de hirsu­tismo, aunque la relación causal no es clara.

Sangre: Muy común: leucopenia; común: trombocito­pe­nia, eosi­nofilia; raro: leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy raro: agranulocitosis, anemia aplásica, aplasia pura de eritrocitos, anemia megaloblás­tica, porfi­ria intermitente aguda, reticulocitosis y posiblemente ane­mia hemolítica.

Hígado: Muy común: elevación de gamma-GT (debido a inducción de enzimas hepáticas), generalmente no es clínicamente rele­vante; común: fosfatasa alcalina aumenta­da; poco común: transaminasas elevadas; raro: hepatitis por ictericia colestásica, parenquimatosa (hepatocelular) o mixto; muy raro: hepatitis granulomatosa, falla hepática.

Tracto gastrointestinal: Muy común: náusea, vómito; común: sequedad de boca; poco común: diarrea o estreñimiento; raro: dolor abdominal; muy raro: glositis, estomatitis, pancreatitis.

Reacciones de hipersensibilidad: Raro: padeci­miento de hipersensibilidad retrasada multi­orgánica con fiebre, rash, vasculitis, linfadenopatía, pade­cimientos imitando linfoma, artralgia, leucopenia, eosino­filia, hepatospleno­megalia y pruebas de funcionamiento hepático anormal, ocurriendo en diversas combinaciones. También pueden encontrarse afectados otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon); muy raro: meningitis aséptica; con mioclonos y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema.

El tratamiento deberá desconti­nuarse cuando ocurren reacciones de hipersensibilidad.

Sistema cardiovascular: Raro: alteraciones de la conducción cardiaca, hipertensión o hipotensión; muy raro: bradicardia, arritmias, bloqueo AV con síncope, colapso, falla cardiaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad coronaria, tromboflebitis, tromboembo­lismo.

Sistema endocrino y metabolismo: Común: edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto por la hormona antidiurética (ADH), conllevando en casos raros a intoxicación por agua acompañado de letargia, ­vómi­to, cefalea, confusión mental, anormalidades neuroló­gicas; muy raro: aumento de la prolactina con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea, gineco­mastia, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales: disminución de la L-tiroxina (FT4, T4, T3) e incremento de TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio plas­mático y de 25-=H-colecalciferol), conllevando a la osteo­malacia, aumento de los niveles de colesterol, incluyendo el colesterol HDL y los triglicéridos.

Sistema urogenital: Muy raro: nefritis intersticial, insuficiencia cardiaca, disfunción renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria y aumento del BUN/azoemia), frecuencia urinaria, retención urinaria, alteraciones sexuales/impotencia.

Órganos de los sentidos: Muy raro: alteraciones del gusto, opacidades de los lentes, conjuntivitis, trastornos auditivos, por ejemplo, tinnitus, hiperacusia, hipoacusia, cambios en la percepción de tono.

Sistema musculosquelético: Muy raro: artralgia, dolor muscular o calambres.

Tracto respiratorio: Muy raro: hipersensibilidad pul­mo­nar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
El citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) es la en­zi­ma principal que cataliza la formación del compuesto car­bamazepina 10,11-epóxido. La coadministración de in­hi­­bi­dores de la CYP3A4 puede resultar en mayores con­cen­traciones plasmáticas que a su vez podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP3A4 puede in­crementar la tasa de metabolismo de TEGRETOL®, por lo tanto, puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carba­ma­zepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. Similarmente, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de car­ba­mazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plas­má­ticos de carbamazepina.

Agentes que aumentan el nivel plasmático de TEGRETOL®: Isoniacida, verapamil, diltiazem, dextropro­po­­xifeno, viloxacina, fluoxetina, fluvoxamina, posible­men­te la cimeditina, acetazolamida, danasol, posiblemente la desipramina, nicotinamida (en adultos, solamente en dosis altas), nefazodona, antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol), terfe­nadina, loratadina, jugo de uva, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH (por ejemplo, ritonavir). Ya que el aumento del nivel plasmá­tico de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL® debe ajustarse de acuerdo con los niveles plasmáticos monitoreados.

Agentes que disminuyen los niveles plasmáticos de TEGRETOL®: Fenobarbital, fenitoína, primidona, progabida o teofilina, metsuximida, fensuximida, rifampicina, cisplatino o doxorrubicina y, aunque los datos son parcial­mente contradictorios, posiblemente también el clona­ze­pam, ácido valproico o valpromida.

Por otro lado, el ácido valproico, la valpromida y la pri­-mi­do­na han sido reportados que aumentan el nivel plas­má­tico del metabolito farmacológicamente activo de la carba­­ma­ze­pina 10,11-epóxido, por lo que la dosis de TE­GRE­­TOL® quizá tenga que ser ajustada.

La coadministración de felbamato puede disminuir la concentración sérica de carbamazepina asociada con un aumento en la concentración de carbamazepina-epóxido y puede disminuir la concentración sérica de felbamato.

Se ha reportado que la isotretinoina altera la biodisponibilidad y/o depuración de la carbamazepina y la carba­mazepina 10,11-epóxido por lo que se deberán monitorear los niveles plasmáticos de carbamazepina.

Oxcarbamazepina; preparaciones herbolarias que contengan raíz de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de TEGRETOL® en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes: La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos. Es probable que la dosis de los siguientes fármacos tenga que ser ajustada a los reque­rimientos clínicos: clobazam, clonazepam, etosuxi­mida, primidona, ácido valproico, al­prazolam, corticoste­roides (por ejemplo, prednisolona, dexame­tasona), ciclosporina, digoxina, doxiciclina, felodipina, haloperidol, imipramina, metadona, anticonceptivos orales (deberán considerarse métodos anticonceptivos alternos), teofilina, anticoagulantes orales (warfarina, fenprocoumona, dicumarol), felba­mato, lamotrigina, zonisamida, tiagabina, topira­ma­to, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imi­pra­mina, ami­triptilina, nortriptilina, clomipramina), clo­za­pina, oxcar­bazepina; inhibidores de proteasa por trata­miento de VIH, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saqui­navir, bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina), por ejemplo, felodipina; itraconazol, levotiroxina, midazolam, olan­za­pina, productos que contengan estró­ge­nos y/o pro­ges­terona, prazicuantel, rispe­ridona, tra­madol, ziprasi­dona.

Los niveles plas­máticos de fenitoí­na pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina y ra­ramente se ha reportado que los niveles plasmá­ticos de mefenitoína aumenten.

Combinaciones a considerarse: La coadministración de carbamazepina y el paracetamol puede disminuir la biodisponibilidad del paracetamol/acetaminofén.

Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aun en presencia de “niveles plas­máticos terapéuticos”).

La medicación concomitante con TEGRETOL® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL®, al igual que muchos otros fármacos psico­activos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Hiponatremia, posible acido­sis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó.

Actualmente, el significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce.

Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

Los comprimidos pueden ingerirse durante, después o entre las comidas, con algo de líquido.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRE­TOL® en pacientes de edad avanzada.

Epilepsia: TEGRETOL® debe prescribirse, siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico.

El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo. Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima.

Cuando se agrega TEGRETOL® a un tratamiento anti­epiléptico en curso, esto deberá llevarse a cabo paula­tinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o de los otros antiepilépticos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos: Iniciar con 100 a 200 mg una vez al día; se aumentará lentamente la dosis hasta que ejerza efec-to óptimo, que en general es de 400 mg dos o tres veces al día. En algunos pacientes pueden ser apropiados 1,600 mg o incluso 2,000 mg al día.

Neuralgia del trigémino: Se incrementa lentamen-te la posología inicial de 200-400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente, reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en pacientes ancianos.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis pro­medio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día).

Cuando se comience el tratamiento de las manifes­taciones graves de supresión, TEGRETOL® se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido). Una vez que se haya remitido el estado agudo, puede continuar administrándose TEGRETOL® en monote­rapia.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Manía y tratamiento de mantenimiento en los trastornos bipolares:

Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios dis­tribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis de los trastornos bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presenta­ción de una sobredosis generalmente invo­lucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respira­torio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; deso­rientación, agitación, alucinación, coma; visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discine­sia; inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia; convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción con ampliación del complejo QRS; síncope en asociación con arresto cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto similar a ADH por la carbamazepina.

Manejo: No hay antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo con la condición clínica del paciente con su hospitalización. Se deben realizar mediciones de los niveles plasmáticos de car­ba­ma­zepina para confirmar el envenenamiento por ello y valorar la magnitud de la sobre­dosis. Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe realizar atención médica de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales:

Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina I.V.

Alteraciones del ritmo cardiaco: Manejo indivi­dua­­­-li­za­­do.

Convulsiones: Administrar una benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) u otro antiepiléptico, por ejemplo, fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paralde­hído.

Hiponatremia (intoxicación por agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral. Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectivos la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sinto­matología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

PRESENTACIONES
Caja con 10, 20, 30, 50 y 100 comprimidos de 200 mg con instructivo anexo.

Caja con 10, 20, 30, 50 y 100 comprimidos de 400 mg con instructivo anexo.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 64445, SSA IV

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BPI: 19/05/98 17 Dic. 01

NPI: 10/May/05