NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Deleg.Coyoacán, 04120 México D.F.
Tel.: 5549-3000



SINTROM

Tabletas

ACENOCUMAROL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:

Acenocumarol................................... 4 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Anticoagulante. Prevención y tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Propiedades farmacocinéticas:

Absorción (y concentración plasmática): El acenocu­marol, una mezcla racé­mi­ca de los enantiómeros ópticos R (+) y S (–), se absorbe rápidamente por vía oral y se dispone sistemáticamente de al menos 60% de la dosis. Las concentraciones máximas en plasma de 0.3 ± 0.05 µg/ml se alcanzan dentro de 1-3 horas después de una dosis simple de 10 mg. Las concentraciones máximas en plasma y las áreas bajo la curva de concentración en sangre (ABC) son proporcionales al tamaño de la dosis en un rango de la misma de 8-16 mg.

Las concentraciones plasmáticas entre pacientes varían a tal grado que no puede establecerse ninguna corre­lación entre las concentraciones plasmáticas del acenocumarol y el nivel aparente de protrombina.

Distribución: El grueso del acenocumarol adminis­trado se encuentra en la fracción plasmática de la sangre, en donde 98.7% se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El volumen de distribución aparente es de 0.16-0.18 l/kg para el enantiómero R (+) y de 0.22-0.34 l/kg para el enantiómero S (–).

El acenocumarol pasa a la leche materna, aunque en muy pequeñas cantidades, las cuales no pueden ser detec­tadas mediante los métodos analíticos usuales. También cruza la barrera placentaria.

Metabolismo: El acenocumarol es ampliamente metabo­lizado. La vía oxidativa resulta en dos metabolitos ­hidroxi y al menos un metabolito más, no identificado, fuertemen­te polar. Mediante la reducción del grupo ceto, se forman dos diferentes metabolitos del carbinol. La reducción del grupo nitro resultado de un metabolito amino. Ninguno de estos metabolitos contribuye a la actividad anticoagu­lante del fármaco original en el hombre, aunque todos son activos en el modelo animal.

Eliminación (excreción): El acenocumarol se excreta del plasma con una vida media de 8-11 horas. La eliminación aparente del plasma llega a 3.65 l/h después de la administra­ción oral.

La depuración total en plasma del enantiómero R (+) del acenocumarol, el cual posee una actividad anticoagulante significativamente más alta, es mucho menor que la del enantiómero S (–).

Sólo del 0.12-0.18% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La excreción acumulada de los metabolitos y del acenocumarol durante una semana llega a 60% de la dosis en orina y a 29% en las heces.

Características en pacientes: En un estudio, las concentraciones plasmáticas del acenocumarol que produ­jeron un nivel dado de protrombina parecieron ser más elevadas en pacientes mayores de 70 años que en pacientes más jóvenes, aunque no se administraron dosis mayores.

Propiedades farmacodinámicas: Los derivados de la cumarina son los antagonistas de la vitamina K. Éstos inhibe la g-carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico que están localizadas en diversos sitios cerca del extremo terminal tanto de los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X, como de la proteína C o de su cofactor la proteína S. Esta g-carboxilación tiene un peso significativo en la interacción de los factores de coagulación mencionados anteriormente con los iones de Ca. Sin esta reacción, no puede iniciarse la coagulación sanguínea. Aún no se ha determinado precisamente cómo los derivados de la cumarina evitan que la vitamina K lleve la g-carboxilación de las moléculas de ácido glutámico en estos factores de coagulación.

Dependiendo del tamaño de la dosis inicial, el acenocu­marol causa la prolongación del tiempo de tromboplastina dentro de aproximadamente 36-72 horas. Después de la suspensión del medicamento, el tiempo de tromboplastina generalmente se revierte a la normalidad después de unos cuantos días.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida al principio activo, derivados similares o a los excipientes. En todos los estado patológicos en donde el riesgo de una hemorragia sea mayor que el beneficio clínico. Embarazo. En pacientes incapaces de cooperar y que no están supervisados (por ejemplo, pacientes seniles sin supervisión, alcohólicos y pacientes con trastornos psiquiátricos). Diátesis hemorrágica o discrasia hemorrágica. Un poco antes o después de una intervención quirúrgica del sistema nerviosos central, así como operaciones oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que involucren una exposición extensa de los tejidos. Úlceras pépticas o hemorragia en el tracto gastrointestinal, tracto urogenital, o sistema respiratorio, así como hemorragias cerebro­vasculares, pericarditis aguda y efusión pericárdica y endocarditis infecciosa. Hipertensión severa, lesiones graves de los parénquimas hepático y renal. Actividad fibrinolítica incrementada, encontrada después de operaciones de pulmón, próstata, útero, etc.

PRECAUCIONES GENERALES
Debe darse una estricta supervisión médica en casos en que las condiciones o las enfermedades pueden reducir la unión a proteínas de SINTROM®, por ejemplo: tirotoxicosis, tumores, enfermedades renales, infecciones e inflamación.

Debe tenerse un cuidado particular en pacientes con disfunción hepática, ya que la síntesis de los factores de la coagulación también pueden estar deteriorados o puede haber una disfunción plaquetaria subyacente.

Los trastornos que afectan la absorción gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante de SINTROM®.

En casos de falla cardiaca severa, debe adoptarse un programa muy cauteloso de dosis, debido a la activación o la g-carboxilación de los factores de coagulación puede reducirse en presencia de congestión hepática. Sin embargo, con la inversión de la congestión hepática, puede ser necesario elevar la dosis.

Debe ejercerse precaución en pacientes con sospecha o conocimiento de deficiencia de proteína C o deficiencia de proteína S (por ejemplo, sangrado anormal después de un daño). En pacientes ancianos, el medicamento anticoa­gulante debe monitorearse con especial cuidado.

Durante el tratamiento con anticoagulantes, las inyeccio­nes intramusculares pueden causar hematomas y deben evitarse. Las inyecciones subcutáneas e intravenosas, no llevan a dichas complicaciones.

Debe tenerse un cuidado meticuloso cuando es necesario para acortar el tiempo de tromboplastina para el diagnóstico o intervenciones terapéuticas (por ejemplo, angio­grafía, punción lumbar, cirugía menor, extracciones dentarias, etc).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
SINTROM®, como otros derivados de la cumarina, puede estar asociado con malformación congénita del embrión. Por lo tanto, SINTROM® está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres con potencial de embarazo deben tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento con SINTROM®. SINTROM® pasa a la leche materna de las madres lac­tantes, pero en cantidades tan pequeñas que no son de esperarse efectos indeseables en el infante. Sin embargo, se le debe dar al infante 1 mg de vitamina K1 por semana como profiláctico.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Frecuencia estimada: Muy raro < 0.01%; raro ³ 0.01% a < 0.1%; poco común ³ 0.1% a < 1%; común ³ 1% a < 10%; muy común ³ 10%. Hemorragia: La hemorragia en diversos órganos es un efecto colateral común asociado con SINTROM®, su ocurrencia está relacionada a la dosis del fármaco, la edad del paciente y la naturaleza de la enfermedad subyacente (pero no a la duración del tratamiento). Tracto gastrointestinal e hígado: Raro: pérdida del apetito, náusea, vómito. Muy raro: daño hepático. Piel: Raro: reacciones alérgicas en forma de urticaria y otras erupciones cutáneas, así como pérdida reversible del cabello (alopecia). Muy raro: necrosis hemorrágica, asociada generalmente con deficiencia congénita de proteína C o de su cofactor la proteína S, vasculitis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Hay muchas interacciones posibles entre las cumarinas y otros fármacos. Los mecanismos de estas interacciones incluyen trastorno de la absorción, inhibición o inducción del sistema metabolizador de enzimas y disponibilidad reducida de la vitamina K necesaria para la g-carboxilación de los factores del complejo de protrom­bina. Cualquier forma de terapia puede involucrar el riesgo de una interacción, aunque no todas las interacciones serán significativas.

Por esto, la supervisión cuidadosa es importante y deben realizarse pruebas de coagulación frecuentes (por ejemplo, dos veces a la semana) cuando se prescriba inicialmente cualquier fármaco en combinación con SINTROM® o suspendiendo un fármaco administrado concomitan­temente. Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto anticoagulante de SINTROM®:

Alopurinol, esteroides anabólicos, andrógenos, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarone, quinidina), anti­bió­ticos (por ejemplo, eritromicina, tetraciclinas, neomicina, cloranfe­nicol y amoxicilina), ácido clofíbrico, así como deri­vados y análogos estructurales del ácido clofíbrico, disulfiram, ácido etacrínico, glucagón, cimetidina, derivados del imi­dazol (por ejemplo, metronidazol y aun cuando se administre localmente, miconazol), sulfonamidas incluyendo cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetopri­ma), sulfonilureas como la tolbutamida y la clorproprami­da, hormonas tiroideas (incluyendo la dextrotiroxina), sulfinpirazona, simvastatina y tamoxifeno. Los siguientes fármacos alteran la hemostasis y pueden potenciar la actividad anticoagulante de SINTROM®,y por lo tanto, incre­mentar el riesgo de hemorragia gastroin­testinal.

La heparina, inhibidores de la agregación plaquetaria como el ácido salicílico y sus derivados (por ejemplo, ­ácido acetil­sali­cílico, ácido paraaminosalicílico, diflunisal), fenilbu­tazo­na u otros derivados de la pirazolona (sulfinpi­ra­zona), y otros antiinflamatorios no esteroidales.

No se recomienda el uso de SINTROM® junto con estas sustancias. Cuando SINTROM® es prescrito en combinación con estos fár­macos, deben llevarse a cabo pruebas de coagulación con más frecuencia.

Los siguientes medicamentos pueden disminuir el efecto anticoagulante de SINTROM®: aminoglutetimida, bar­bituratos, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, anticon­cepti­vos orales y rifampicina.

Otras interacciones: Durante el tratamiento concomitante con derivados de la hidantoína, puede elevarse la concentración de hidantoína sérica.

SINTROM® puede potencializar el efecto hipoglucémico de los derivados de la sulfonilurea.

Como no pueden predecirse ni la severidad ni las pri­meras señales de interacciones, los pacientes que toman SIN­TROM®, especialmente si sufren de disfunción hepática, deben limitar su ingestión de alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Toxicidad en la reproducción, teratogenicidad: No se realizó ningún experimento en animales con ­ace­no­cu-­­marol. Sin embargo, la interferencia placentaria y tras­placen­taria con los factores de la coagulación depen­dientes de la vitamina K puede dar lugar a anomalías embriona­rias o fetales y a hemorragias neonatales tanto en anima­les como en humanos.

Mutagenicidad: A partir de investigaciones en sistemas celulares bacterianos y de mamíferos in vitro, incluyendo un ensayo de reparación del ADN en hepatocitos, puede concluirse que el acenocumarol y/o sus metabolitos no ejercieron ningún efecto mutagénico.

Un estudio in vitro en linfocitos humanos ha demostrado una leve actividad mu­tagénica.

Sin embargo, en este experimento las concentraciones efectivas del acenocumarol ³ 188 y ³ 250 µg/ml (con y sin activación metabólica, respectivamente), fueron de 500 a 1,000 veces más elevadas que las concentraciones determinadas en plasma humano después de la medicación con acenocumarol.

Carcinogenicidad: No se realizó ningún estudio de expo­sición de por vida en animales con acenocumarol.

La cumarina, en dosis que exceden claramente la dosis máxima tolerada (DMT), indujo un incremento en la incidencia de tumores en hígado en ratas, sin impacto en la sobrevida. No se registró ninguno de estos hallazgos en ratones. La inducción del hepatoma observada en ratas con anticoagulantes de la clase de la cumarina no indica probablemente un riesgo carcinogénico aumentado en humanos. La hepatotoxicidad de la cumarina y sus derivados en la rata se entiende que está asociada con la inducción enzimática y la vía metabólica de la cumarina y/o sus metabolitos, peculiar para esta especie de ­roedores.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

Lineamientos generales: La sensibilidad a los anticoa­gulantes varía de paciente a paciente y también puede fluctuar en el curso del tratamiento. Por lo tanto, es esencial llevar a cabo pruebas de coagulación de manera regular y ajustar la dosis del paciente con base a esto. Si esto no es posible, no debe utilizarse SINTROM®.

La dosis diaria siempre debe prescribirse como dosis ­única y tomarse a la misma hora del día.

Para la adaptación de la dosis a diversas condiciones clíni­cas, véase Precauciones generales e Interacciones medi­camentosas y de otro género.

Dosis inicial: Si el tiempo de tromboplastina antes del inicio del tratamiento está dentro del rango normal, se recomienda el siguiente esquema de dosis:

Primer día: 4-12 mg.

Segundo día: de 4-8 mg.

Si el tiempo de tromboplastina inicial es anormal, debe instituirse el tratamiento con precaución.

Terapia de mantenimiento y pruebas de coagulación: La dosis de mantenimiento varía de paciente a paciente y debe determinarse con base en los resultados de las pruebas del tiempo de coagulación sanguínea del paciente. El ajuste exacto de la dosis de mantenimiento indi­vidual sólo puede lograrse monitoreando cuidadosa­mente los valores Quick o los valores de la Relación Normalizada Internacional (INR) a intervalos regulares, por ­ejemplo, una vez al mes, de manera que la dosis permanezca dentro del rango terapéutico.

Dependiendo del valor Quick (o del valor INR), así como del paciente individual y de la naturaleza de su enfermedad, la dosis de mantenimiento generalmente se encuentra entre 4 y 8 mg diarios.

Antes del inicio del tratamiento y hasta el momento en que el estado de la coagulación esté estabilizado dentro del rango óptimo, debe llevarse a cabo la medición del tiempo de tromboplastina diariamente en el hospital. El intervalo entre las pruebas puede extenderse posteriormente. Se recomienda que las muestras de sangre para las pruebas de laboratorio siempre se tomen a la misma hora del día. La Relación Normalizada Internacional (INR) se introdujo con el propósito de estandarización, y con la ayuda de tromboplastinas estandarizadas se hace posible la comparación internacional.

La INR es la relación del tiempo de protrombina del plasma anticoagulado del paciente con respecto al tiempo de protrombina del plasma normal, utilizando la misma tromboplastina en el mismo sistema de prueba, elevado a la potencia de un valor definido por el índice de Sensibilidad Internacional, el cual es determinado para una trom­boplastina de referencia utili­zando el procedimiento de la OMS. Mientras más bajo el valor Quick, más alto el tiempo de tromboplastina del paciente y la INR.

Dependiendo del cuadro clínico o la indicación, la intensidad óptima de la anticoagulación o el rango terapéutico que se pretende, generalmente cae entre los valores INR de 2.0 y 4.5. Dentro de este rango, la mayoría de los pacientes tratados no desarrollan ni recurrencia de la trombosis ni cualquier complicación hemorrágica severa.

Después de la suspensión de SINTROM® generalmente no hay peligro de hipercoagulabilidad reactiva y por lo tanto, no es necesario reducir el medicamento cuando se suspende el tratamiento.

Sin embargo, se ha encontrado que en casos extremadamente raros y en ciertos pa­cientes de alto riesgo (por ejemplo, después de infarto al miocar­dio) puede ocurrir “hiper­coagulabilidad de rebote”. En dichos pacientes, el retiro de la terapia con anticoagulante debe ser gradual.

Uso en niños: La experiencia con anticoagulantes, incluyendo el acenocumarol en niños permanece limitada. Se recomienda precaución y un monitoreo más frecuente del tiempo de protrombina y la INR.

Uso en ancianos: Los pacientes ancianos con terapia con anticoagulantes deben ser monitoreados con especial cuidado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Mientras que las dosis únicas, aún si son muy grandes, generalmen­te no han demostrado ser peligrosas, las manifestaciones clínicas de sobredosis pueden establecerse durante el uso prolongado de dosis diarias mayores de lo que es necesario para el tratamiento.

Señales y síntomas: El resultado y severidad de los síntomas son dependientes de la sensibilidad del individuo a los anticoagulantes orales, la severidad de la sobredosis y la duración del tratamiento. El sangrado es la señal principal de envenenamiento con fármacos anticoagulan­tes orales. Los síntomas más frecuentes observados son: sangrado cutáneo (80%), hematu­ria (52%), hematomas, sangrado gastrointestinal, hema­temesis, sangrado ­uterino, epistaxis, sangrado gingival y sangrado dentro de las articulaciones. Las pruebas de laboratorio revelan un valor Quick extremadamente bajo (o un valor alto del INR), prolongación pronunciada del tiempo de recalcificación o tiempo de tromboplastina y g-carboxilación alterada de los factores II, VII, IX y X.

Tratamiento: Si el paciente no ha estado recibiendo anti­coagulantes previamente y presenta sobredosis dentro de 1 hora de la ingestión, no está obtundente (sensibilidad embotada) comatoso o convulsionado y no tiene evidencia de sangrado en ningún lado, puede intentarse la emesis con jarabe de ipecacuana y lavado gástrico con un tubo orogástrico de diámetro ancho. El lavado gástrico también puede provocar sangrado. Después del lavado gástrico, puede administrarse carbón activado.

En pacientes que ya estaban anticoagulados, no debe indu­cirse la emesis. La inversión de la anticoagulación por medio de vitamina K puede ser peligrosa para pacientes que requieren anticoagulaciones constantes (por ejemplo, para válvulas cardiacas). La colestiramina puede incrementar marcadamente la eliminación del fármaco inhibiendo la circulación entero­hepática.

Medidas de emergencia y de apoyo: En situaciones de emergencia de hemorragia severa, los factores de la coagulación pueden regresarse a la normalidad administrando sangre completa fresca o plasma congelado fresco.

Antídoto: La vitamina K1 (fitomenadiona) puede antago­nizar el efecto inhibitorio de SINTROM® sobre la g-car­boxilación hepática de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K dentro de 3-5 horas.

En caso de hemorragias clínicamente insignificantes, como un sangrado nasal escaso o pequeños hematomas ­aislados, es con frecuencia suficiente una reducción temporal de la dosis de SINTROM®.

En casos de hemorragia moderada, dar de 2-5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si hay ­evidencia de anticoagulación significativa, dar de 5-10 mg de vitamina K1 muy lentamente por vía I.V. (a una velocidad que no exceda de 1 mg por minuto).

PRESENTACIONES
Caja con 20 tabletas de 4 mg para venta al público.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459. Hecho en México por: NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V. Reg. Núm. 46951, S. S. A. IV HEAR-107773/RM2001 BPI: 17/12/96 PDI:25/07/01