MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. San Jerónimo Núm. 369, Piso 8, Col. Tizapán, 01090, México, D.F.
Tels.: 5481-9600 y 5481-9601
www.msd.com.mx



SINGULAIR

Comprimidos masticables
Comprimidos recubiertos
Granulado

MONTELUKAST SÓDICO


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada COMPRIMIDO masticable contiene:

Montelukast sódico equivalente a........................... 4 ó 5 mg
de montelukast

Excipiente, c. s. p. 1 comprimido masticable.

Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:

Montelukast sódico equivalente a........................... 10 mg
de montelukast

Excipiente, c. s. p. 1 comprimido recubierto.

Cada sobre de GRANULADO contiene:

Montelukast sódico equivalente a........................... 4 mg
de montelukast

Excipiente, c. s. p. 500 mg.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
SINGULAIR está indicado en pacientes adultos y niños de 6 meses y mayores para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico.

SINGULAIR está indicado para el alivio de los síntomas diurnos y nocturnos de la rinitis alérgica (rinitis alérgica estacional en adultos y niños de 2 años o mayores, y rinitis alérgica perenne en adultos y niños de 6 meses o mayores).

SINGULAIR (montelukast sódico, MSD) es un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, activo por vía oral, que inhibe específicamente los receptores de cisteinil-leucotrieno (CysLT1).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Propiedades farmacodinámicas: Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos. Estos importantes mediadores de la reacción asmática que se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo-1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatoiras (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides. Se ha correlacionado a los CysLTs con la patofisiología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como broncoconstricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alergeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y estan asociados con los síntomas de la rinitis alérgica. El reto intranasal con CysLTs ha demostrado incrementar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast es un compuesto potente con propiedades antiinflamatorias, activo por vía oral, que mejora significativamente los parámetros de la inflamación asmática. Según los bioensayos bioquímicos y farmacológicos, se une con gran afinidad y selectividad a los receptores CysLT1 (con preferencia respecto a otros receptores farmacológicamente importantes de las vías respiratorias, como los receptores de prostanoides, colinérgicos o ß-adrenérgicos). El montelukast inhibe poten­temente las acciones fisiológicas de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 en los receptores CysLT1, sin ninguna actividad agonista.

En los pacientes asmáticos montelukast causa una potente inhibición de los receptores de cisteinil-leucotrienos de las vías respiratorias, como demuestra su propiedad de inhibir la broncoconstricción causada por la inhalación de LTD4. Dosis tan bajas como 5 mg bloquean considerablemente la broncoconstricción inducida por LTD4. El montelukast provoca broncodilatación en un término de dos horas después de su administración oral; ese efecto fue aditivo a la broncodilatación causada por un ß-agonista.

Estudios clínicos-asma: En los estudios clínicos SINGULAIR es eficaz en pacientes adultos y niños para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de los pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. SINGULAIR es eficaz solo o combinado con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de mantenimiento del asma crónica. SINGULAIR y los corticosteroides inhalados se pueden usar al mismo tiempo, con efectos aditivos, para controlar el asma o para disminuir la dosis del corticosteroide inhalado manteniendo la estabilidad clínica.

Adultos de 15 años o mayores: En dos estudios por el método doble ciego controlados con placebo, de diseño similar y de 12 semanas de duración en pacientes asmáticos adultos de 15 años o mayores, el tratamiento con 10 mg de SINGULAIR una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los parámetros de control del asma en los que se midieron los síntomas de asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria, y el uso de un ß-agonista "según fuera necesario".

En comparación con el placebo, SINGULAIR mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes. También fueron significativamente mejores que con el placebo los resultados finales específicos relativos al asma, como los ataques asmáticos, los tratamientos auxiliares con corticosteroides, las suspensiones del tratamiento por empeoramiento del asma, las exacerbaciones del asma y los días sin asma. Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas de asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores que con el placebo. En comparación con el placebo, SINGULAIR causó mejorías significativas en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) matutino y en el flujo espiratorio máximo matutino y vespertino, y disminuyó significativamente el uso del ß-agonista "según fuera necesario".

El efecto terapéutico de SINGULAIR se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo de 24 horas entre las dosis. Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la adminis­tración diaria continua en extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de SINGULAIR después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma.

En comparación con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador), SINGULAIR produjo una respuesta inicial más rápida, aunque en el periodo total de 12 semanas del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la be­clometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con SINGULAIR tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

Niños de 6 a 14 años: En comparación con el placebo, en pacientes de 6 a 14 años un comprimido masticable de 5 mg de SINGULAIR al día por la tarde, disminuyó significativamente las exacerbaciones del asma y mejoró las evaluaciones globales por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma por los niños. SINGULAIR también mejoró signi­ficativamente el VEF1 y disminuyó el uso total del ß-agonista según fuera necesario. El efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

Tasa de crecimiento en niños: Dos estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast no afecta la tasa de crecimiento en pacientes prepuberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 14 años, la tasa de crecimiento medida como un menor crecimiento de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 µg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 58 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de crecimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tratados con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%);-0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve.

Niños de 6 meses a 5 años: En un estudio contro­lado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes de 2 a 5 años, el tratamiento con 4 mg de SINGULAIR una vez al día, en comparación con el placebo, mejoró consistentemente los parámetros de control del asma, independientemente del tratamiento de con- trol utilizado conjuntamente. Sesenta por ciento de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento de control. En comparación con placebo, SINGULAIR mejoró significativamente los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y limitación en las actividades) y nocturnos. SINGULAIR también disminuyó significativamente el uso de ß-agonistas "según fuera necesario" y de corticosteroides de rescate. Los pacientes que recibieron SINGULAIR tuvieron significativamente más días sin asma que aquéllos que recibieron placebo. Se alcanzó efecto al tratamiento después de la primera dosis. Además, las cuenta de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente.

La eficacia de SINGULAIR en pacientes de 6 meses a 2 años es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones.

Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Distintos estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de SINGULAIR de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible la reducción gradual de la dosis de éstos durante su uso concomitante. En un estudio controlado con placebo, los pacientes que inhalaban dosis iniciales de corticosteroides de aproximadamente 1,600 µg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo, y SINGULAIR hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo. En otro estudio, SINGULAIR proporcionó un beneficio clínico adicional en un grupo similar de pacientes tratados, pero no suficientemente controlados, con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona). Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente. En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, SINGULAIR mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En pacientes adultos de 15 años o mayores, la administración de 10 mg de SINGULAIR una vez al día previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. En un estudio de 12 semanas, SINGULAIR redujo significativamente el grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo, el porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo, y el tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo. Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día. En pacientes de 6 a 14 años que tomaron los comprimidos masticables de 5 mg, un estudio cruzado de diseño similar demostró una protección también similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

Efectos sobre la inflamación asmática: En los estudios clínicos SINGULAIR inhibió tanto la broncoconstricción temprana como la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno. Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de SINGULAIR sobre los eosinófilos de la sangre periférica y de las vías respiratorias. En los estudios clínicos de fases IIb/III, SINGULAIR disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica en comparación con un placebo. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años SINGULAIR disminuyó 13% los eosinófilos en la sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas. También disminuyó significativamente los eosinófilos en el esputo en comparación con el placebo. En ese estudio, el tratamiento con SINGULAIR disminuyó los eosinófilos en la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Estudios clínicos-rinitis alérgica: La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tra­tados con SINGULAIR). Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva de al menos un alérgeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, SINGULAIR 10 mg, en comprimidos recubiertos administrados a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus com­ponentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró SINGULAIR una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron SINGULAIR la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con SINGULAIR). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años de edad con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, los comprimidos de SINGULAIR 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con pla­­cebo. SINGULAIR también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la Evaluación Global de la Rinitis Alérgica por el Paciente, y la puntuación total de la Calidad de Vida de la Rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no relacionados con la nariz-no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares y emociones), comparado con placebo.

La eficacia de SINGULAIR en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años se concluye de la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica, así como del supuesto que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son similares entre esas poblaciones.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, los comprimidos de montelukast 10 mg administrados una vez al día demos­traron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de Síntomas Diarios de Rinitis (promedio de la puntuación de los Síntomas Nasales Diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los Síntomas Nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacien­tes y los médicos, también mejoraron significativa­mente, comparadas con placebo.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Tras su administración por vía oral, el montelukast es absorbido rápidamente y casi por completo. Con el comprimido recubierto de 10 mg se llega al promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) tres horas (Tmáx) después de la administración a adultos en ayunas. El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 64%. La biodisponibilidad y la Cmáx por vía oral no son modificadas por una comida estándar. Se demostraron la seguridad y la eficacia de SINGULAIR en estudios clínicos en los que se administraron los compri­midos recubiertos de 10 mg sin tener en cuenta la ingestión de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg se llega a la Cmáx 2 horas después de la administración a adultos en ayunas, y el promedio de biodisponibilidad es de 73%. Durante la administración prolongada la presencia de alimentos no tiene una influencia clínicamente importante.

Con el comprimido masticable de 4 mg se llega a la Cmáx 2 horas después de la administración a pacientes pediátricos de 2 a 5 años en ayunas.

La formulación de granulado de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg cuando se ad­mi­nistra a adultos en ayunas. La coadministración de puré de manzana o una comida estándar con la formulación de granulado no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de montelukast determinada por el ABC (1225.7 vs. 1223.1 ng•hr/ml con y sin puré de manzana, respectivamente, y 1191.8 vs. 1148.5 ng•hr/ml con y sin una comida estándar, respectiva­mente).

La seguridad y eficacia fueron demostradas en estudios clínicos en los cuales el comprimido masticable de 4 mg, el comprimido masticable de 5 mg y el comprimido recu­bierto de 10 mg fueron administrados sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos. La seguridad de SINGULAIR también fue demostrada en un estudio clínico en el cual el granulado oral de 4 mg fue adminis­trado sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos.

Distribución: Más de 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 8 a 11 litros.

Los estudios en ratas con montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, 24 horas después de la administración las concentraciones de montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación: El montelukast es metabolizado extensamente. En los estudios con dosis terapéuticas, en el estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de los metabolitos del montelukast son indetectables en los pacientes adultos y en los niños.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo del montelukast intervienen los citocromos P-450 3A4 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P-450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6.

Eliminación: En los adultos sanos, la depuración plasmática del montelukast es de 45 ml/min como promedio. Después de una dosis oral de montelukast mar­cado con un radioisótopo, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de cinco días y menos de 0.2% en la orina. Junto con la biodisponibilidad calculada del montelukast administrado por vía oral, esto indica que el montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar.

En varios estudios, la vida media plasmática promedio de montelukast fluctuó de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética de montelukast es cercana a la linearidad para las dosis orales hasta 50 mg. No se evidenció diferencia en la farmacocinética entre la dosificación en la mañana o en la noche. Durante la administración de 10 mg de montelukast una vez al día se acumula poco medicamento en el plasma (aproximadamente 14%).

Características en los pacientes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, o con insu­ficiencia hepática leve a moderada. No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

PRECAUCIONES GENERALES
No se ha determinado la eficacia de SINGULAIR por vía oral para tratar los ataques asmáticos agudos, por lo que SINGULAIR oral no se debe usar para tratar dichos ataques. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible la medicación de urgencia apropiada.

Aunque se puede disminuir gradualmente bajo super­visión médica la dosis del corticosteroide inhalado concomitante, no se deben sustituir bruscamente con SINGULAIR los corticosteroides inhalados o por vía oral.

La reducción de la dosis de corticosteroides sisté­micos en pacientes que reciben agentes antiasmáticos incluyendo a los antagonistas de receptores de leuco­trienos ha sido seguida en raros casos por la ocurrencia de uno o más de lo siguiente: Eosinofilia, erupción cutánea vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas, y/o neuropatía diagnosticada algunas veces como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de receptores de leucotrienos, se recomienda cautela y la adecuada supervisión clínica cuando se considere la re-ducción de corticosteroides sistémicos en pacientes que estén recibiendo SINGULAIR.

Empleo en niños: SINGULAIR ha sido estudiado en pacientes de 6 meses a 14 años (véase Dosis y vía de administración). No se han estudiado su seguridad y su eficacia en pacientes menores de seis meses. Los es­tudios han demostrado que SINGULAIR no afecta la tasa de crecimiento en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes en los perfiles de efi­cacia y seguridad de SINGULAIR.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Empleo durante el embarazo: SINGULAIR no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar durante el embarazo si es claramente necesario. Riesgo desconocido.

Madres lactantes: No se sabe si SINGULAIR es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados con la leche, se debe tener precaución cuando se administre SINGULAIR a una mujer que está amamantando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
SINGULAIR ha sido generalmente bien tolerado. En general, los efectos colaterales, que usualmente fueron leves, no hicieron necesario suspender el tratamiento. La inci­dencia total de efectos colaterales reportada con SINGULAIR fue similar a la observada con un placebo.

Adultos de 15 años o mayores con asma: En los estudios clínicos SINGULAIR ha sido evaluado en aproximadamente 2,600 pacientes adultos de 15 años o mayores. En dos estudios clínicos de diseño similar, de 12 semanas de duración y controlados con placebo, las únicas experiencias adversas reportadas como efectos re­lacionados con el medicamento en 1% o más de los pa- cientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fueron dolor abdominal y cefalea. La diferencia entre las incidencias de esos efectos en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, en los estudios clínicos fueron tratados con SINGULAIR 544 pacientes durante 6 meses por lo menos, 253 durante un año, y 21 durante 2 años. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 6 a 14 años con asma: También se ha evaluado SINGULAIR en aproximadamente 475 pacientes de 6 a 14 años. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos generalmente es similar al perfil de seguridad en adultos y al del placebo.

En un estudio clínico de ocho semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fue cefalea. La diferencia entre las incidencias de cefalea en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En estudios que evaluaron la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito con SINGULAIR.

En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 263 pacientes de 6 a 14 años durante tres meses por lo ­menos, y 164 durante 6 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 2 a 5 años con asma: Se evaluó SINGULAIR en 573 pacientes de 2 a 5 años. En un estudio clínico de 12 semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medi­camento en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fue sed. La diferencia entre las incidencias de sed en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 426 pacientes de 2 a 5 años de edad durante tres meses por lo menos, 230 durante 6 meses o más y 63 durante 12 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de experiencias adversas.

Niños de 6 meses a 2 años con asma: SINGULAIR ha sido evaluado en 175 pacientes de 6 meses a 2 años. En un estudio clínico de 6 semanas, controlado con placebo, las experiencias adversas reportadas como re­lacionadas con el medicamento en más del 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fueron diarrea, hipercinesia, asma, dermatitis eccematosa y erupción cutánea. La incidencia de estas experiencias adversas no fue signi­ficativamente diferente en los dos grupos de tra­tamiento.

Adultos de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional:

En los estudios clínicos SINGULAIR ha sido evaluado en 2,199 pacientes adultos de 15 años o mayores para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SINGULAIR, administrado una vez al día por la mañana o por la tarde, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En estudios clínicos controlados con placebo, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo. En un estudio clínico controlado con placebo y con una duración de 4 semanas, se obser­vó que el perfil de seguridad fue consistente con lo observado en los estudios clínicos de 2 semanas. La in­cidencia de somnolencia fue similar a placebo en todos los estudios clínicos.

Niños de 2 a 14 años con rinitis alérgica esta­cional: En un estudio clínico de dos semanas, controlado con placebo, SINGULAIR fue evaluado en 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 años para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SINGULAIR, administrado una vez al día a la hora de acostarse, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En ese estudio, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³1% de los pacientes tratados con SINGULAIR ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo.

Adultos de 15 años o mayores con asma y rinitis alérgica estacional: Los comprimidos recubiertos de SINGULAIR 10 mg han sido evaluados en aproximadamente 400 pacientes asmáticos de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional. El perfil de seguridad en los pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional fue consistente con el observado en pacientes con asma.

Adultos de 15 años o mayores con rinitis alérgica perenne: En dos estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, SINGULAIR fue evaluado en 3,235 pacientes adultos y adolescentes de 15 años o mayores con rinitis alérgica perenne. SINGULAIR se administró una vez al día y fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al del placebo. En estos dos estudios, se observó que no se reportaron eventos adversos relacionados con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de somnolencia fue similar a la del placebo.

Experiencia después de la comercialización: Los siguientes efectos colaterales se han reportado después de la comercialización: Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea, prurito, urticaria y, muy rara vez, infiltración eosi­nofí­lica hepática); trastornos del sueño y alucinaciones, somnolencia, irritabilidad, agitación incluyendo comportamiento agresivo, inquietud, insomnio, parestesia/hipoestesia y rara vez convulsiones; náusea, vómito, dispepsia, diarrea, incremento en ALAT y ASAT, y rara vez hepatitis colestática; artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares, aumento en la incidencia de sangrado, contusión, palpitaciones y edema.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
SINGULAIR puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada y el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. En los estudios del sobre de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

Aunque no se hicieron otros estudios específicos sobre interacciones farmacológicas, en los estudios clínicos se usó SINGULAIR al mismo tiempo que una amplia variedad de medicamentos de prescripción común, sin ningún indicio de interacciones clínicas adversas. Esos medicamentos incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes antiinflamatorios no esteroides, benzodiazepinas y descongestionantes.

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiem­po de montelukast disminuyó 40% aproximadamente durante la coadministración de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de
SINGULAIR.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor del CYP 2C8. Montelukast puede inhibir el metabolismo de fármacos metabolizados principalmente por el CYP 2C8 (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida); sin embargo, no se han realizado estudios in vivo que demuestren esta interacción.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
En los estudios clínicos en pacientes adultos y pacientes pediátricos, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con montelukast y placebo en las pruebas adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Toxicología animal:

Toxicidad aguda: No ocurrió ninguna muerte tras la administración oral a ratones y ratas de dosis únicas de montelukast sódico de hasta 5,000 mg/kg (15,000 mg/m² en los ratones y 29,500 mg/m² en las ratas), que fue la mayor dosis ensayada (DL50 por vía oral, > 5,000 mg/kg). Esas dosis son 25,000 veces mayores que la dosis diaria recomendada en humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Toxicidad crónica: Se evaluó el potencial tóxico del montelukast sódico en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas durante hasta 53 semanas en monos y ratas y hasta 14 semanas en crías de monos y en ratones. El montelukast sódico fue bien tolerado a dosis que ofrecen un amplio margen de seguridad basándose en la dosis total administrada. En todas las especies ensayadas el nivel de dosis sin ningún efecto sobre todos los parámetros toxicológicos fue por lo me­nos 125 veces mayor que la dosis recomendada en los humanos (basándose en un paciente adulto de 50 kg de peso). No se encontró ningún dato que impidiera la administración a las dosis terapéuticas tanto a pacientes adultos como a niños.

Carcinogenicidad: El montelukast sódico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día a ratas durante 106 semanas o de hasta 100 mg/kg/día a ratones durante 92 semanas. Esas dosis son, respectivamente, 1,000 y 500 veces mayores que la recomendada en humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Mutagénesis: Se encontró que el montelukast sódico no es genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro y en el ensayo de mutagénesis en células de mamífero V-79, con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de genotoxicidad en el ensayo in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata ni en los ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con y sin activación enzimática microsómica. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,200 mg/kg (3,600 mg/m2) (6,000 veces más que la dosis diaria recomendada en humanos adultos basándose en un peso corporal de 50 kg).

Reproducción: El montelukast sódico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductora en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 800 mg/kg/día y en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día. Esas dosis son respectivamente 4,000 y 500 veces mayores que la recomendada en los humanos adultos (basán­dose en un peso corporal de 50 kg).

Desarrollo: En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis de hasta 400 mg/kg/día en ratas y de hasta 100 mg/kg/día en conejos. En las ratas y en los conejos sí ocurre exposición fetal al montelukast sódico, y se encontraron concentraciones significativas del medicamento en la leche de las ratas lactantes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
SINGULAIR se debe tomar una vez al día. En el tratamiento del asma, la dosis se debe tomar en la tarde. En el tratamiento de la rinitis alérgica, el tiempo de administración puede ser ajustado a las necesidades del paciente.

Los pacientes con asma y rinitis alérgica sólo deben tomar una tableta al día en la tarde.

Adultos de 15 años o mayores con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para adultos de 15 años o mayores es de un comprimido de 10 mg al día.

Niños de 6 a 14 años con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para niños de 6 a 14 años es de un comprimido masticable de 5 mg al día.

Niños de 2 a 5 años con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para niños de 2 a 5 años es de un comprimido masticable de 4 mg al día o un sobre con 4 mg de montelukast en graulado al día.

Niños de 6 meses a 2 años con asma o rinitis alérgica perenne: La dosificación para niños de 6 meses a 2 años es un sobre con 4 mg de montelukast en granulado al día.

Administración del granulado: SINGULAIR en granulado puede ser administrado directamente en la boca, puede mezclarse con una cucharada de comida suave (ejemplo, puré de manzana) fría o a tempertaura ambiente, disolverse en una cucharada (5 ml) de fórmula infantil o leche materna fría o a temperatura ambiente. El sobre no debe ser abierto hasta que esté listo para usarse. Después de abrir el sobre, se debe administrar inmediatamente la dosis completa de SINGULAIR granulado (dentro de los siguientes 15 minutos). Si se mezcla con alimento, o se disuelve en fórmula infantil o leche materna, SINGULAIR granulado no debe guardarse para uso futuro.

SINGULAIR granulado no está hecho para ser disuelto en ningun líquido para su administración que no sea fórmula infantil o leche materna. Sin embargo, puede tomarse líquidos después de la administración.

Recomendaciones generales: SINGULAIR produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. SINGULAIR comprimidos recubiertos, comprimidos masticables y granulado se puede tomar con o sin alimentos. Se debe recomendar a los pacientes que sigan tomando SINGULAIR tanto mientras su asma está controlada como durante los periodos de empeoramiento del asma.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes pediátricos, de edad avanzada, con insuficiencia renal o con deterioro hepático leve a moderado, ni según el sexo del paciente.

Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos del asma: Se puede añadir SINGULAIR al tratamiento antiasmático actual de un paciente.

Reducción del tratamiento concomitante:

Tratamientos broncodilatadores: Se puede añadir SINGULAIR al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerancia del paciente.

Corticosteroides inhalados: El tratamiento con SINGULAIR proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalados. Se puede disminuir la dosis del corticosteroide de acuerdo con la tolerancia del paciente. Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos casos es posible ir disminuyendo la dosis del corticosteroide inhalado hasta suspenderlo por completo. No se deben sustituir bruscamente los corticosteroides inhalados con SINGULAIR.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de SINGULAIR. En estudios de asma crónica, se ha administrado SINGULAIR a pacientes adultos a dosis de hasta 200 mg diarios durante 22 semanas y, en estudios de corta duración hasta 900 mg diarios durante una semana aproximadamente, sin reacciones adversas de importancia clínica.

Han habido reportes de sobredosificación aguda con SINGULAIR hasta 150 mg diarios o más en niños en la expe­riencia después de la comercialización y en estudios clí­nicos. Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 14 años. En la mayoría de los casos de sobredosificación no se han reportado efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentemente observados han sido sensación de sed, somnolencia, midriasis, hipercinesia y dolor abdominal.

No se sabe si el montelukast es dializable por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.


PRESENTACIONES
Caja con 20 comprimidos recubiertos de 10 mg o comprimidos masticables de 5 mg.

Caja con 10 ó 30 comprimidos masticables de 4 mg.

Caja con 10 ó 30 sobres con 4 mg de montelukast gra­nulado.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvense los comprimidos recubiertos de 10 mg, los comprimidos masticables de 4 mg y de 5 mg y los sobres de granulado de 4 mg a temperatura ambiente (15-30°C) y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A de C. V.

SINGULAIR es marca registrada por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N. J. , E. U. A.

WPC-SGA-MF-012005

Reg. Núm. 356M97, 357M97 y 057M2002, SSA

FEAR-05330020510129/RM2005


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA
Estudios clínicos-asma:

Adultos de 15 años o mayores: Se demostró la eficacia de SINGULAIR en el tratamiento crónico del asma en adultos de 15 años o mayores en dos estudios (estadounidense y multinacional) de diseño similar, de 12 semanas de duración, por el método doble-ciego y controlados con placebo en 1,325 pacientes (795 tratados con SINGULAIR y 530 tratados con el placebo). Los pacientes tenían síntomas y estaban haciendo aproximadamente cinco inhalaciones de un ß-agonista al día, según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) previsto era de 66% (rango aproximado, 40 a 90%). Se midieron los síntomas del asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso del ß-agonista según fuera necesario. Se analizaron los puntos finales en cada estudio y en un análisis combinado siguiendo un plan predeterminado de análisis de los datos, y se obtuvieron los resultados clínicos siguientes:

Síntomas del asma y resultados finales relacionados con el asma: En comparación con el placebo, el tratamiento con 10 mg de SINGULAIR una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes en cada estudio y en el análisis combinado. En los pacientes con interrupciones del sueño por lo menos dos noches por semana, en el análisis combinado SINGULAIR disminuyó 34% el número inicial de esas interrupciones, significativamente mejor que la disminución de 14% obtenida en el grupo del placebo.

En comparación con el placebo, SINGULAIR mejoró significativamente los parámetros relacionados con el asma. Comparado con placebo en el análisis combinado, SINGULAIR disminuyó los ataques asmáticos en 37%, la necesidad de tratamiento auxiliar con corticosteroides en 39%, la suspensión del tratamiento por empeoramiento del asma en 65%, las exacerbaciones del asma en 38% y los días sin asma aumentaron en 42%.

Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores con SINGULAIR que con el placebo en cada estudio y en el análisis combinado.

Función respiratoria: En comparación con el placebo, SINGULAIR causó mejorías significativas en los parámetros de la función respiratoria (VEF1 y flujo espiratorio máximo, FEM), tanto en cada estudio como en el análisis combinado:





Uso del ß-agonista: SINGULAIR disminuyó significativamente 26. 1% el uso anterior del ß-agonista según fuera necesario, en comparación con la disminución de 4.6% con el placebo en el análisis combinado. La disminución también fue significativa en cada uno de los estudios (p £ 0.001).

Inicio de la acción y mantenimiento de los beneficios: En cada estudio y en el análisis combinado, el efecto terapéutico de SINGULAIR (medido por los parámetros de la tarjeta-diario de cada paciente, que incluían la puntuación de los síntomas, el uso del ß-agonista según fuera necesario y las mediciones del FEM) se inició después de la primera dosis y se mantuvo duran­te todo el intervalo entre las dosis (24 horas). Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en las extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de SINGULAIR a los pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma. (Véase también, más adelante, efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico).

Efectos relativos a los corticosteroides inhalados: En uno de los dos estudios de 12 semanas por el método doble ciego en adultos (el multinacional) se comparó el SINGULAIR con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador).

SINGULAIR produjo una respuesta inicial más rápida aunque en la duración total del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con SINGULAIR tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

Niños de 6 a 14 años: Se demostró la eficacia de SINGULAIR en pacientes de 6 a 14 años en un estudio doble-ciego de ocho semanas controlado con placebo en 336 pacientes (201 tratados con SINGULAIR y 135 tratados con el placebo) que usaron un ß-agonista según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del VEF1 previsto fue de 72% (rango aproximado, 45 a 90%), y aproximadamente 36% de los pacientes empleaban corticosteroides inhalados.

En comparación con el placebo, SINGULAIR un comprimido masticable de 5 mg al día por la tarde, disminuyó significativamente el porcentaje de días en que ocurrieron exacerbaciones del asma. Las evaluaciones globales del asma por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas nor­males y los síntomas del asma) por los niños fueron significativamente mejores con SINGULAIR que con el placebo.

En comparación con el placebo, hubo una mejoría significativa del VEF1 (aumento del valor inicial de 8.7% con SINGULAIR y de 4.2% con el placebo, p < 0. 001) y una disminución significativa del uso total del ß-agonista según fuera necesario (disminución de 11.7% del uso inicial con SINGULAIR, en comparación con un aumento de 8.2% en el grupo del placebo, p £ 0.050).

A semejanza de lo que ocurrió en los estudios en adultos, en los ensayos clínicos el efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

Tasa de crecimiento en niños: Dos estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast no afecta la tasa de crecimiento en pacien­tes prepuberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 14 años, la tasa de crecimiento me­di­da como un menor crecimiento de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 µg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 58 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de cre­cimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tra­tados con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%);-0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve.

Niños de 6 meses a 5 años: Se demostró la eficacia de SINGULAIR, un comprimido masticable de 4 mg al día por la tarde en pacientes de 2 a 5 años en un estudio do­ble-ciego, de 12 semanas, controlado con placebo en 689 pacientes (461 tratados con SINGULAIR y 228 tratados con el placebo). SINGULAIR mejoró significativamente los puntos finales múltiples de eficacia en asma y mejoró los parámetros de control de asma.

Comparado con placebo, SINGULAIR fue significativamente mejor en los siguientes puntos finales de eficacia diaria evaluados por la persona a cargo de la atención: Días con síntomas diurnos de asma, puntaje de síntomas diurnos de asma (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y actividades del niño), uso de ß-agonista, corticosteroide de rescate, días sin asma y síntomas nocturnos de asma. (p < 0.05). Adicionalmente, hubo una tendencia favorable en el efecto del tratamiento en el punto final de eficacia, ataque de asma (p = 0.107).

La evaluación global del médico y el promedio de las eva­luaciones globales del asma de la persona a cargo de la atención y del médico fueron significativamente mejor con SINGULAIR comparado con placebo (p = 0.007 y 0.015, respectivamente).

El efecto del tratamiento se alcanzó después de la primera dosis. Además, las cuentas de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente (p = 0.034).

La eficacia de SINGULAIR en pacientes de 6 meses a 2 años es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones.

Efectos en pacientes bajo tratamiento conco­mitante con corticosteroides inhalados: Otros estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de SINGULAIR de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible reducir gradualmente la dosis de éstos durante su uso concomitante. Tres estudios extensos demostraron que SINGULAIR tiene beneficios adicionales en los pacientes que inhalan corticosteroides.

En un estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 226), los pacientes asmáticos estables con dosis iniciales de cor­ticosteroides inhalados de aproximadamente 1,600 µg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con pla­cebo.

Durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas, SINGULAIR hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo (p £ 0. 050).

En otro estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 642) en un grupo similar de pacientes tratados pero no suficientemente controlados con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona), SINGULAIR proporcionó un beneficio clínico adicional en comparación con el placebo. Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medi­camentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmen- te la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuer­do con la tolerancia del paciente.

En pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicí­lico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, un estudio de grupos paralelos de cuatro semanas con distribución al azar (n = 80) demostró que, en comparación con un placebo, SINGULAIR mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En un estudio de grupos paralelos de 12 semanas en 110 pacientes adultos de 15 años o ma­yores, el tratamiento con 10 mg diarios de SINGULAIR previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico, como demostró la inhibición significativa de los parámetros siguientes en comparación con el
placebo:

• El grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo (medidos por el porcentaje de disminución del área bajo la curva de VEF1 después del esfuerzo);

• El porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo;

• El tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo.

Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tra­tamiento de 12 semanas, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se ob­servó la protección después de la segunda toma de una dosis al día.

En pacientes de 6 a 14 años que tomaron los comprimidos masticables de 5 mg, un estudio cruzado de diseño idéntico demostró una protección similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

Efectos sobre la inflamación asmática: Varios estudios han mostrado que SINGULAIR inhibe los parámetros de la inflamación asmática. En un estudio cruzado controlado con placebo (n = 12), SINGULAIR inhibió 75% la broncoconstricción temprana y 57% la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de an­tígeno.

Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de SINGULAIR sobre los eosinófilos de la sangre y de las vías respiratorias. En los estudios clínicos de fases IIb/III en adultos, SINGULAIR disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica, en comparación con un placebo. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años, también disminuyó significativamente 13% los eosinófilos en la sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas.

En un estudio de grupos paralelos en adultos (n = 40), con distribución al azar y de cuatro semanas de duración, SINGULAIR disminuyó significativamente 48% el número inicial de eosinófilos en las vías respiratorias (contados en el esputo), en comparación con un aumen­-t­o de 23% con el placebo. En ese estudio, el tratamiento con SINGULAIR también disminuyó significativamente los eosinófilos de la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Rinitis alérgica: La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investi­gada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble-ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con SINGULAIR). Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva de al menos un alergeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, SINGULAIR 10 mg, en comprimidos recubiertos administrados a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró SINGULAIR una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron SINGULAIR la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con SINGULAIR). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y sín­tomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, las tabletas de SINGULAIR 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo. SINGULAIR también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la Evaluación Global de la Rinitis Alérgica por el Paciente, y la puntuación total de la Calidad de Vida de la Rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, ­sueño, síntomas no relacionados con la nariz no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, sín­tomas oculares y emociones), comparado con placebo.

La eficacia de SINGULAIR en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años se concluye de la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica, así como del supuesto que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son similares entre esas poblaciones.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, los comprimidos de montelukast 10 mg administrados una vez al día demos­traron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de Síntomas Diarios de Rinitis (promedio de la puntuación de los Síntomas Nasales Diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los Síntomas Nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.