JANSSEN-CILAG, S.A. DE C.V.
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SPORANOX

Cápsulas

ITRACONAZOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cápsulas:
Cada cápsula contiene 100 mg de itraconazol en microgránulos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Esquemas fijos de tratamiento: SPORANOX* (itraconazol) está indicado en dermatomicosis (dermatofitosis, candidiasis superficial), onicomicosis, pitiriasis versicolor, queratitis micótica y candidosis oral. Tratamientos prolongados: SPORANOX* está indicado en aspergilosis y candidosis sistémica, criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica), histoplasmosis, esporotricosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y otras micosis sistémicas menos frecuentes o micosis tropical.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Itraconazol es un derivado triazólico, activo contra infecciones por dermatófitos (Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum), levaduras (Candida spp, Cryptococcus neoformans, Pityrosporon spp), Aspergillus spp, Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp, Blastomyces dermatitidis y otros varios hongos y levaduras.

Los estudios in vitro han demostrado que itraconazol inhibe la síntesis de ergosterol de la célula fúngica. El ergosterol es un componente fundamental en la membrana celular del hongo. Esta acción da como resultado el efecto antimicótico.

La biodisponibilidad oral de itraconazol es máxima cuando se administra inmediatamente después del alimento principal. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan de 3 a 4 horas después de una toma de 100 mg. La eliminación del plasma es bifásica con una vida media terminal de 1 a 1.5 días. Durante la administración crónica de 100 mg de itraconazol, los niveles estables se alcanzan después de 1-2 semanas. Las concentraciones plasmáticas estables, 3-4 horas después de la administración son: 0.4 mcg/ml (100 mg o.d.), 1.1 mcg/ml (200 mg o.d.) y 2.0 mcg/ml (200 mg b.i.d.).

Itraconazol se une a proteínas plasmáticas en 99.8%. La concentración en sangre es 60% superior a la concentración en plasma. La captación por tejidos queratinizados, especialmente la piel, es 4 veces superior a la concentración en plasma, estando su eliminación relacionada con la regeneración de la epidermis. En contraste con los niveles plasmáticos, los cuales son indetectables dentro de los 7 días siguientes a la suspensión de la terapia, los niveles terapéuticos en la piel persisten de 2 a 4 semanas después de finalizado el tratamiento de 4 semanas. Se han detectado niveles de itraconazol en la uña queratinizada tan tempranamente como una semana después de iniciado el tratamiento y persisten por al menos 6 meses después de finalizar la terapia de 3 meses. Itraconazol se encuentra presente en sebo y en menor cantidad en el sudor. Itraconazol también se distribuye ampliamente en tejidos susceptibles a la infección por hongos. La concentración en hígado, riñón, hueso, estómago, vesícula y músculo es entre 2 y 3 veces mayor que la del plasma.

Los niveles terapéuticos en tejido vaginal se mantienen por otros 2 días después de terminar el tratamiento de 3 días con 200 mg al día, y por otros 3 días después de suspender el tratamiento con 200 mg dos veces al día por un día.

Itraconazol es metabolizado en el hígado, dando lugar a un gran número de metabolitos. Uno de los metabolitos es el hidroxi-itraconazol, el cual tiene una actividad in vitro comparable con el itraconazol. Los niveles de itraconazol medidos por bioensayo fueron 3 veces superiores a los obtenidos por HPLC. La excreción de itraconazol en heces es del 3 al 18% de la dosis y la excreción renal es del 0.03% de la dosis. Aproximadamente el 35% de la dosis se excreta en forma de metabolitos a través de la orina en una semana.

CONTRAINDICACIONES
SPORANOX* Cápsulas está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al compuesto o a sus excipientes. SPORANOX* Cápsulas sólo deberá administrarse a mujeres embarazadas en los casos en que la vida está en peligro y en los casos en que el beneficio potencial es mayor que el daño potencial al feto. Se deben tomar las adecuadas medidas anticonceptivas para las mujeres con potencial de concebir que tomen SPORANOX* Cápsulas hasta el siguiente periodo menstrual después de finalizar la terapia con SPORANOX*. Está contraindicada la administración de SPORANOX* Cápsulas con los siguientes medicamentos: Terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida, dofetilido, quinidina, pimozide, inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizada por el CYP3A4 como simvastatina y lovastatina, triazolam y midazolam oral.

PRECAUCIONES GENERALES
En un estudio con SPORANOX* I.V. en voluntarios sanos, se observó una disminución transitoria asintomática de la fracción de eyección ventricular; esta se resolvió antes de la siguiente infusión. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos para la formulación oral.

Se ha observado que el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y han sido asociados reportes de insuficiencia cardiaca congestiva con SPORANOX*. SPORANOX* no debe ser utilizado en pacientes con Insuficiencia cardiaca congestiva o con antecedentes, a menos que los beneficios sobrepasen claramente los riesgos. Para la evaluación individual del riesgo/beneficio deben ser tomados en consideración factores como la gravedad de la indicación, el esquema terapéutico y los factores de riesgo individuales de insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardiacas como enfermedad isquémica y enfermedad valvular; enfermedad pulmonar significativa como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; e insuficiencia renal y otros trastornos que presenten edema. Dichos pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, deben ser tratados con precaución, y monitorearse durante el tratamiento, los signos y síntomas para la insuficiencia cardiaca congestiva; si dichos signos o síntomas ocurren durante el tratamiento, SPORANOX* deber ser discontinuado.

Los bloqueadores de canales de calcio pueden tener efectos inotrópicos negativos y ser aditivos a los del itraconazol; itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando son coadministrados itraconazol y bloqueadores de canales de calcio.

SPORANOX* tiene un potencial para interacciones medicamentosas clínicamente importantes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución en la acidez gástrica: La absorción del itraconazol de SPORANOX* Cápsulas se altera cuando la acidez gástrica está disminuida. En pacientes que también reciben medicamentos para reducir la acidez (ejemplo, hidróxido de aluminio) éste debe ser administrado por lo menos 2 horas antes de la administración de SPORANOX* Cápsulas. En pacientes con aclorhidria, como ciertos pacientes con SIDA y pacientes con supresores de la secreción ácida (ejemplo, antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones) es aconsejable el administrar SPORANOX* Cápsulas con bebidas de cola.

Uso pediátrico: Debido a que los datos clínicos del uso de SPORANOX* Cápsulas en pacientes pediátricos son limitados, SPORANOX* Cápsulas no debe ser utilizado en estos pacientes a menos que los beneficios potenciales sobrepasen los riesgos potenciales.

Han ocurrido con el uso de SPORANOX*, casos muy raros de hepatotoxicidad severa, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda. La mayoría de estos casos involucraron pacientes quienes tenían una enfermedad hepática preexistente, fueron tratados por indicaciones (micosis) sistémicas, tenían otras condiciones médicas significativas y/o tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. Algunos pacientes no tenían factores de riesgo obvios para enfermedad hepática. Algunos de estos casos han sido observados durante el primer mes de tratamiento, incluyendo algunos durante la primera semana.

Debe ser considerado vigilar el funcionamiento hepático en pacientes que reciben tratamiento con SPORANOX*. Los pacientes deben ser advertidos de reportar rápidamente a su médico de signos y síntomas sugerentes de hepatitis como anorexia, náusea, vómito, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes el tratamiento debe ser suspendido inmediatamente y deben realizarse pruebas de funcionamiento hepático.

En pacientes con elevación de las enzimas hepáticas o con enfermedad hepática activa, o en quienes han experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, el tratamiento no deberá iniciarse a menos que los beneficios superen el riesgo de lesión hepática. En estos casos es necesario el monitoreo de las enzimas hepáticas.

Insuficiencia hepática: Itraconazol, es metabolizado principalmente en el hígado. La vida media terminal de itraconazol en pacientes cirróticos es algo prolongada. La biodisponibilidad oral de itraconazol en pacientes cirróticos, se ve disminuida. Un ajuste en la dosis debe ser considerado.

Insuficiencia renal: La biodisponibilidad oral de itraconazol disminuye en pacientes con insuficiencia renal. Un ajuste en la dosis debe ser considerado.

Si ocurre neuropatía que puede ser atribuible a SPORANOX* Cápsulas, el tratamiento debe ser suspendido.

No existe información referente a hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antimicóticos azólicos. Debe tenerse precaución al prescribir SPORANOX* Cápsulas en pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos sobre la habilidad para manejar o utilizar maquinaria: No se han observado efectos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
SPORANOX* Cápsulas sólo deberá administrarse en los casos en los que hay peligro para la vida por micosis sistémicas donde los beneficios potenciales superan el daño potencial al feto. Una pequeña cantidad de itraconazol es excretada en la leche humana, los beneficios esperados de la terapia con SPORANOX* Cápsulas deben ser ponderados contra el riesgo potencial de la alimentación al pecho. En caso de duda la paciente no debe dar alimentación al pecho.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los eventos adversos más frecuentemente reportados en asociación con el uso de SPORANOX* fueron de origen gastrointestinal, como dispepsia, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y constipación. Otros reportes de eventos adversos incluyen cefalea, elevación reversible de enzimas hepáticas, hepatitis, trastornos menstruales, vértigo y reacciones alérgicas (como prurito, exantema, urticaria y angioedema), neuropatía periférica, síndrome de Stevens-Johnson, alopecia, hipocaliemia, edema, insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. Han ocurrido con el uso de SPORANOX*, muy raros casos de hepatotoxicidad seria, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
1. Medicamentos que afectan el metabolismo de itraconazol: Han sido realizados estudios de interacción con rifampicina, rifabutina y fenitoína. Dado que la biodisponibilidad de itraconazol e hidroxiitraconazol en estos estudios fue disminuida a tal grado que la eficacia puede ser reducida de forma importante, no es recomendable la combinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos. No se cuenta con datos de estudios formales para otros inductores enzimáticos, como carbamazepina, fenobarbital e isoniacida, pero deben esperarse efectos similares.

Como el itraconazol es metabolizado a través del CYP3A4, inhibidores potentes de esta enzima pueden incrementar la biodisponibilidad de itraconazol. Ejemplos de estos son: ritonavir, indinavir, claritromicina y eritromicina.

2. Efectos del itraconazol sobre el metabolismo de otros medicamentos:

2.1 Itraconazol puede inhibir el metabolismo de drogas metabolizadas por la familia del citocromo 3A. Esto puede resultar en un incremento y/o prolongación de sus efectos, incluyendo los efectos adversos. Después de suspender el tratamiento, los niveles de itraconazol declinan gradualmente, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento (véase Farmacocinética y farmacodi­namia). Esto debe ser tomado en cuenta cuando se considera el efecto inhibitorio de itraconazol sobre medicamentos concomitantes.

Ejemplos son:

• Medicamentos que no deben ser utilizados durante el tratamiento con itraconazol: terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida, triazolam, midazolam oral, dofetilido, quinidina, pimozide, inhibidores de la reductasa HMG-CoA metabolizada por el CYP3A4 como simvastatina y lovastatina.
• Los bloqueadores de canales de calcio pueden tener efectos inotrópicos negativos que pueden ser aditivos a los del itraconazol; itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando son coadministrados itraconazol y bloqueadores de canales de calcio.
• Medicamentos en los que se deben vigilar los niveles plasmáticos, efectos o efectos secundarios. Su dosificación, si es coadministrada con itraconazol, debe ser reducida si es necesario.
• Anticoagulantes orales.
• Inhibidores de proteasas HIV, como ritonavir, indinavir, saquinavir.
• Ciertos agentes antineoplásicos como vinca alcaloides, busulfán, docetaxel y trimetrexate.
• Bloqueadores de canales de calcio metabolizados por el CYP3A4 como dihidropiridinas y verapamil.
• Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (también conocida como sirolimus).
• Otros: Digoxina, carbamazepina, buspirona, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam I.V., rifabutina, metilprednisolona, ebastine, reboxetine.

2.2 No han sido observadas interacciones de itraconazol con AZT (zidovudina) y fluvastatina.

No se han observado interacciones de itraconazol con el metabolismo del etinilestradiol y noretisterona (anticonceptivos orales).

3. Efecto en la unión a proteínas: Los estudios in vitro muestran que no hay interacción en la unión a proteínas plasmáticas entre itraconazol y propranolol, imipramina, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamida y sulfametazina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Elevación reversible de enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Cuando se administran dosis elevadas en ratas gestantes (40 mg/kg/día o más) y en ratones (80 mg/kg/día o más) itraconazol se ha mostrado un aumento en la incidencia de anormalidades fetales y ha producido efectos adversos en el embrión. No existen estudios disponibles sobre el uso de itraconazol en mujeres embarazadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Para lograr la máxima absorción, es esencial que SPORANOX* (itraconazol) se administre inmediatamente después de la comida principal.

Las cápsulas deben ser deglutidas. (No abrirlas).

Esquemas continuos de tratamiento:

Tiña del cuerpo, tiña de la ingle, tiña interdigital en pies y manos: Una cápsula (100 mg) diariamente por 15 días. Sitios altamente queratinizados requieren de dos tratamientos consecutivos de SPORANOX* (planta del pie y palma de la mano).

Pitiriasis versicolor: 1 cápsula (100 mg) al día durante 15 días.

Candidosis oral: Una cápsula (100 mg) diariamente por 15 días.

En algunos pacientes inmunocomprometidos, ejemplo, con neutropenia, con SIDA o pacientes con trasplantes de órganos, la biodisponibilidad del itraconazol puede estar disminuida, por lo tanto, las dosis deben ser duplicadas.

Queratitis micótica: 2 cápsulas (200 mg) al día durante 21 días.

Onicomicosis: 2 cápsulas (200 mg) al día durante 6 semanas (en uña de las manos).

Onicomicosis: 2 cápsulas (200 mg) al día durante 3 meses (en uña de los pies).

Esquemas cortos:

Piel:

Tiña del cuerpo, tiña de la ingle, tiña interdigital en pies y manos: 2 cápsulas (200 mg) diariamente, con el alimento principal por 7 días.

Tiña plantar, palmar: 2 cápsulas con el desayuno y 2 cápsulas con la cena por 7 días.

Onicomicosis: Tratamiento con pulsos (véase tabla ­abajo).

Un tratamiento con pulsos consiste en tomar dos cápsulas (200 mg) dos veces al día por una semana. Se recomienda un segundo pulso de tratamiento para infecciones en las uñas de las manos y un tercer pulso de tratamiento para infección de las uñas de los pies. Cada pulso de tratamiento debe estar separado por 3 semanas de intervalo sin tomar el medicamento. La respuesta clínica empieza a ser evidente con la regeneración de la uña, siguiente a la terminación del tratamiento.



La eliminación de itraconazol de tejidos es más lenta que la del plasma, por lo cual los efectos clínicos y micológicos óptimos se alcanzan 2 a 4 semanas después de terminado el tratamiento para infecciones de la piel y de 6 a 9 meses después de finalizado el tratamiento para infecciones de la uña. Micosis subcutáneas, profundas y oportunistas.



MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se tiene información disponible. En caso de ingestión accidental de una sobredosis de itraconazol se recomiendan medidas de sostén. Dentro de la primera hora después de la ingestión, el lavado gástrico puede ser realizado. Si se considera adecuado se puede administrar carbón activado. Itraconazol no es removible por hemodiálisis. No hay disponible un antídoto específico.

PRESENTACIONES
SPORANOX* (itraconazol) se encuentra disponible en cápsulas conteniendo cada una 100 mg de itraconazol en microesferas. Empaque de 15 ó 28 cápsulas. Fecha de caducidad marcada en el empaque.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C, en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 214M87, S. S. A. IV

DEAR-103598/RM2002