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ROACCUTAN

Cápsulas

ISOTRETINOÍNA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada cápsula contiene:

Isotretinoína.................. 10 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
ROACCUTAN® está indicado para el tratamiento de formas graves de acné (formas nódulo-­quísticas) y para el acné que no ha respondido a otras terapias.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La isotretinoína, el ingrediente activo de ROACCUTAN®, es un estereoisómero del ácido retinoico de estructura transversa (tretinoína). El mecanismo de acción exacto de ROACCUTAN® aún no ha sido dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo se asocia con la supresión de la actividad de la glándula sebácea y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas. Asimismo, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína.

Eficacia: La hipercornificación de la capa epitelial de la unidad pilosebácea conduce a una disminución de los corneocitos en el ducto y al bloqueo por la queratina y el exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedón y, eventualmente, por lesiones inflamatorias.

ROACCUTAN® inhibe la proliferación de los sebocitos y parece actuar en el acné al restablecer el eficiente programa de diferenciación. El sebo es el principal sustrato para el crecimiento del Propionibacterium acnes, por lo que la producción reducida del sebo inhibe la colonización bacteriana del ducto.

Farmacocinética: En vista de que la cinética de la ­isotretinoína y sus metabolitos es lineal, sus concentraciones en plasma durante la terapia se pueden predecir a partir de los datos de una dosis única. Esta propiedad provee también cierta evidencia de que la isotretinoína no induce la actividad de enzimas metabolizadas de fármacos en el hígado.

Absorción: La absorción de la isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable; la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína no ha sido determinada, ya que el compuesto no está disponible como una preparación intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de los estudios realizados en perros podría sugerir una biodisponibilidad sistémica variable y regularmente baja.

En los pacientes con acné en estado estable, las concentraciones máximas en sangre (Cmáx) de 310 ng/ml (rango: 188-473 ng/ml) se observaron a las 2-4 horas posteriores a la dosificación con 80 mg/día de isotretinoína, bajo condiciones de ayuno. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son aproximadamente 1.7 veces las de la concentración en sangre, debido a una pobre penetración de la isotretinoína en los glóbulos rojos. Cuando la isotretinoína se toma con los alimentos, la biodisponibilidad se duplica en relación con las condiciones en ayuno.

Distribución: La isotretinoína se une extensamente a las proteínas en plasma, principalmente a la albúmina (³ 99.9%); por lo tanto, la fracción libre (= farmacológica mente activa) de la isotretinoína es menor del 0.1% sobre un amplio rango de concentraciones terapéuticas. El volumen de distribución de la isotretinoína en el hombre no ha sido determinado, ya que la isotretinoína no está disponible como una preparación intravenosa para uso humano.

Las concentraciones en sangre en estado estable (Cmáx, SS) de la isotretinoína en los pacientes con acné severo tratado con dosis de 40 mg, dos veces al día, osciló desde 120-200 ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue 2-5 veces más elevada que las concentraciones de isotretinoína. Existe poca información disponible acerca de la distribución de la isotretinoína en el tejido humano. Las concentraciones de la isotretinoína en la epidermis únicamente son la mitad de aquellas en el suero.

Metabolismo: Después de la administración oral de la isotretinoína, se han identificado tres metabolitos principales en plasma: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ácido retinoico de estructura transversa) y 4-­oxo-tretinoína. El principal metabolito es el 4-oxo-isotretinoína con concentraciones plasmáticas en estado estable que son 2.5 veces más elevadas que las del compuesto relacionado. Se han detectado otros metabolitos menores pero no han sido completamente identificados, los cuales también incluyen los conjugados del glucurónido. Los metabolitos de la isotretinoína han mostrado actividad biológica en varias pruebas in vitro.

Por lo tanto, el perfil clínico observado en los pacientes podría ser el resultado de la actividad farmacológica de la isotretinoína y sus metabolitos. En vista de que la isotretinoína y la tretinoína (ácido retinoico de estructura transversa) son metabolizados en forma reversible (= interconvertidos), el metabolismo de la isotretinoína está ligado con el del ácido retinoico. Se ha estimado que el 20-30% de una dosis de isotretinoína es metabolizada por medio de isomerización. La circulación enterohepática puede jugar un papel significativo en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre.

Los estudios de metabolismo in vitro han demostrado que varias enzimas CYP están involucradas en el metabolismo de la isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína y tretinoína. Ninguna isoforma sola parece tener un papel predominante. La CYP2C8, la CYP2C9, la CYP2B6 y posiblemente la CYP3A4 parecen tener las contribuciones más importantes en el metabolismo de la isotretinoína a 4-oxo-­isotretinoína. La CYP2C9, la CYP2B6 y posiblemente la CYP2C8, la CYP3A4, la CYP2A6 y la CYP2E1 contribuyen al metabolismo de la ­isotretinoína. También se sabe que la CYP26 metaboliza los ­retinoides.

Eliminación: Después de la administración oral de la isotretinoína radioetiquetada, se recuperaron en la orina y las heces fracciones de la dosis aproximadamente iguales. Después de la administración oral de la isotretinoína, la vida media de eliminación terminal del fármaco inalterado en los pacientes con acné tiene un valor promedio de 19 horas. La vida media de eliminación terminal del 4-oxo-­isotretinoína es más prolongada, con un valor promedio de 29 horas.

La isotretinoína es un retinoide fisiológico y las concentraciones retinoides endógenas se logran dentro de aproximadamente dos semanas después de que se termina la terapia con ROACCUTAN®.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Debido a que la isotretinoína está contraindicada para los pacientes con insuficiencia hepática, existe información limitada acerca de la cinética de la isotretinoína en esta población de pacientes.


CONTRAINDICACIONES
• Embarazo.

• Insuficiencia hepática o renal.

• Hipervitaminosis A.

• Pacientes cuya cifra de lípidos en sangre está excesivamente aumentada.

• Hipersensibilidad al producto o cualquiera de sus componentes.

PRECAUCIONES GENERALES
ROACCUTAN® únicamente debe ser prescrito por médicos que tienen experiencia en el uso de retinoides sistémicos y que comprendan el riesgo de teratogenicidad asociado con la terapia con isotretinoína. Tanto a las pacientes de sexo femenino como a los pacientes de sexo masculino se les debe proporcionar una copia del Folleto de Información para el Paciente (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Se debe evitar la donación de sangre por los pacientes durante la toma del medicamento y un mes después de suspender el tratamiento con ROACCUTAN®, para evitar una exposición accidental. La función hepática debe verificarse antes y un mes después de iniciado el tratamiento y subsecuentemente a intervalos de tres meses. Se han reportado incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas hepáticas. En muchos casos estos cambios han estado dentro del rango normal y durante el tratamiento los valores han regresado a los niveles basales.

Sin embargo, cuando los niveles de transaminasas exceden los niveles normales puede ser necesario la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. También deben verificarse los niveles de lípidos en sangre (valor en ayuno), antes y un mes después de iniciada la terapia, y también al final del tratamiento.

Los valores de los lípidos séricos generalmente regresan a la normalidad con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Los cambios en los lípidos en sangre también pueden resolverse en respuesta a las medidas dietéticas.

Se ha reportado depresión, síntomas psicóticos e intentos poco frecuentes de suicidios en los pacientes tratados con ROACCUTAN® (véase Reacciones secundarias y adversas). Aun cuando no se ha establecido una relación causal, se debe tener particular cuidado con los pacientes que tengan antecedentes de depresión y todos los pacientes deberán ser monitoreados en busca de los signos de depresión y si es necesario ser referidos a un tratamiento apropiado.

Después de varios años de administración de dosis elevadas para el tratamiento de alteraciones de la queratinización se han presentado cambios óseos, incluyendo cierre prematuro de las epífisis. Por lo tanto, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio en cada paciente.

Se puede presentar mialgia y artralgia y se puede asociar con una tolerancia reducida al ejercicio vigoroso (véase Reacciones secundarias y adversas). Se han reportado instancias aisladas de niveles séricos elevados de CPK en pacientes que estaban recibiendo ROACCUTAN®, particularmente en aquellos sometidos a una vigorosa actividad física. Las preparaciones microdosificadas de progesterona (minipíldoras) pueden ser un método inadecuado de anticoncepción, durante la terapia con ROACCUTAN®. Deberá evitarse la derma­brasión agresiva en los pacientes que están recibiendo ROACCUTAN® y durante un periodo de 5-6 meses después del tratamiento, debido al riesgo de cicatriz ­hipertrófica en áreas atípicas.

Se debe evitar la depilación con cera en los pacientes tratados con ROACCUTAN® y durante un periodo de 6 meses después del tratamiento, debido al riesgo de dermatitis. En varios casos disminuyó la visión nocturna durante la terapia con ROACCUTAN© y en raros casos persistieron después de suspender la terapia (véase Reacciones secundarias y adversas). Debido a que en algunos pacientes el inicio fue repentino, a los pacientes se les debe avisar de este potencial problema y se les debe advertir que tengan cuidado al manejar o al operar cualquier vehículo por la noche. Los problemas visuales deben ser monitoreados cuidadosamente.

Los problemas de resequedad ocular, opacidades en la córnea, disminución en la visión nocturna y queratitis generalmente se resuelven después de suspender la terapia. Debido a la posible aparición de queratitis, los pacientes con resequedad ocular deben ser monitoreados. A los pacientes que experimenten dificultades visuales se les debe referir a un oftalmólogo experto y se debe considerar el retiro de la terapia con ROACCUTAN®. Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral), algunos de los cuales involucraron el uso concomitante de las tetraciclinas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

ROACCUTAN® ha sido asociado con el síndrome de colon irritable (incluyendo ileítis regional) en pacientes sin antecedentes previos de alteraciones intestinales. Los pacientes que experimenten diarrea severa (hemorrágica) deben suspender inmediatamente la terapia con ROACCUTAN®. Rara vez se han reportado reacciones anafilácticas y únicamente después de una exposición tópica previa a los retinoides. Pocas veces se han reportado reacciones cutáneas alérgicas. Se han reportado casos serios de vasculitis alérgica, frecuentemente con púrpura (escoriaciones y placas rojas) de las extremidades e involucramiento extracutáneo. Las reacciones alérgicas severas requieren de la interrupción de la terapia y un monitoreo cuidadoso.

Precauciones para grupos especiales de pacientes: En los pacientes con riesgo elevado (con diabetes, obesidad, alcoholismo o alteraciones en el ­metabolismo de los lípidos) sometidos a un tratamiento con ROACCUTAN® puede ser necesario realizar verificaciones más frecuentes de los valores de lípidos en suero (véase Advertencias) y/o de glucosa en sangre.

En las personas que se sabe o que se sospecha que son diabéticas, se recomienda una frecuente determinación de los niveles de glucosa en sangre. Se han reportado niveles elevados de azúcar en sangre en ayuno y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes durante la terapia con ROACCUTAN®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
La isotretinoína es elevadamente teratogénica. Existe un riesgo extremadamente ­elevado de que nazca un bebé con malformaciones si se ­presenta el embarazo mientras se está tomando la isotretinoína oral en cualquier cantidad, aun durante periodos ­cortos. Potencialmente, pueden afectarse todos los fetos expuestos.

ROACCUTAN® está contraindicado en las mujeres con potencial de concebir, a menos que la paciente cumpla con todas las siguientes condiciones:

• Que tenga un acné severo, resistente a las terapias estándar.

• Que sea una persona confiable que comprenda y cumpla con todas las instrucciones.

• El médico debe informarle de los peligros de embarazarse durante y un mes después del tratamiento con ROACCUTAN®.

• Debe estar advertida de la posibilidad de una falla en el método anticonceptivo.

• Debe confirmar que ha comprendido las precauciones que debe tener.

• Debe ser capaz de cumplir con las medidas contraceptivas efectivas obligatorias

• Debe usar métodos contraceptivos efectivos sin ninguna interrupción durante 1 mes antes de iniciar la terapia con ROACCUTAN®, durante la terapia y durante 1 mes después de suspender la terapia (véasePrecauciones generales).

• Que tenga una prueba negativa de embarazo 11 días antes de iniciar la terapia. Se recomienda la repetición mensual de la prueba de embarazo.

• Debe iniciar la terapia con ROACCUTAN® únicamente en el segundo o tercer día del siguiente periodo menstrual normal.

• En caso de un tratamiento para la recaída, también debe utilizar las mismas medidas anticonceptivas ininterrumpidas y efectivas, un mes antes, durante y un mes después de la terapia con ROACCUTAN® y se deben realizar las mismas evaluaciones confiables de embarazo.

• Debe comprender completamente las precauciones y confirmar su comprensión y su deseo de cumplir con las medidas contraceptivas confiables como se le explicó.

Aun las pacientes femeninas que normalmente no emplean métodos anticonceptivos debido a antecedentes de infertilidad (excepto en el caso de histerectomía), o quienes afirman que existe ausencia de actividad sexual, se les debe aconsejar que usen medidas contraceptivas efectivas mientras están tomando isotretinoína, siguiendo los lineamientos anteriores.

Con el objeto de ayudar a los médicos prescriptores y a los pacientes en evitar la exposición fetal a la isotretinoína, el fabricante proporciona un Programa de Preven­ción del Embarazo consistente del siguiente material para reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad del fármaco y enfatizar la necesidad obligatoria de una contracepción confiable en las pacientes con potencial para concebir:

• Folleto de información para el paciente.

• Folleto sobre control natal.

• Información para la paciente y consentimiento informado.

• Guía del médico para la prescripción.

• Lista del médico para prescripción a pacientes femeninas.

La información sobre prevención del embarazo debe proporcionarse a las pacientes tanto en forma verbal como por escrito.

Si durante el tratamiento con ROACCUTAN® o en el siguiente mes se presenta el embarazo a pesar de estas precauciones, existe un gran riesgo de una severa malformación del feto (involucrando en particular al sistema nervioso central, el corazón y los grandes vasos sanguíneos). También existe un incremento en el riesgo de que se presente un aborto espontáneo. Si se presenta el embarazo, el médico y la paciente ­deben discutir si es aconsejable o no continuar el embarazo.

Se han documentado importantes anormalidades fetales en humanos, relacionadas con ROACCUTAN®, incluyendo hidrocefalia, microcefalia, anormalidades del oído externo (conductos auditivos externos pequeños o ausentes), microftalmia, anormalidades cardiovasculares, dismorfia facial, anormalidades en el timo, anormalidades en la glándula paratiroidea y malformaciones en el cerebelo.

Debido a que la isotretinoína es elevadamente lipofílica, es muy probable el paso del fármaco a la leche materna. Debido al potencial para efectos adversos, el uso de ROACCUTAN® debe evitarse en las mujeres que están amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
La mayoría de los efectos secundarios producidos por ROACCUTAN® están relacionados con la dosis. Con la dosis recomendada, la relación riesgo/beneficio es generalmente aceptable, tomando en consideración la severidad de la enfermedad.

Síntomas asociados con la hipervitaminosis A: Los siguientes síntomas son los efectos indeseables reportados con mayor frecuencia con respecto a ROACCUTAN®: resequedad de la piel, resequedad de las ­mucosas, por ejemplo de los labios, la mucosa nasal (epistaxis), la faringe (ronquera), los ojos (conjuntivitis, opaci­dades corneales reversibles e intolerancia a los lentes de contacto).

Alteraciones de la piel y sus anexos: Exantema, prurito, eritema/dermatitis facial, sudoración, granuloma piogénico, paroniquia, distrofia en las uñas, incremento en la formación de tejido de granulación, un persistente adelgazamiento del cabello, alopecia reversible, "acné fulminans", hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad, reacciones fotoalérgicas, fragilidad cutánea. Se presenta erupción de acné al inicio del tratamiento y persiste durante varias semanas.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético: Mialgia (dolor muscular), con o sin valores séricos elevados de CPK (véase Precauciones generales), artralgia (dolor articular), hiperostosis, artritis, calcificación de ligamentos y tendones y otros cambios óseos, ­tendinitis.

Alteraciones psiquiátricas y en el sistema nervioso central: Alteraciones en el comportamiento, depresión (véase Precauciones generales), cefalea, incremento en la presión intracraneana (seudotumor cerebral), crisis convulsivas.

Alteraciones sensoriales: Casos aislados de alteraciones visuales, fotofobia, alteraciones en la adaptación a la oscuridad (disminución en la visión nocturna), raras veces alteraciones en la visión a color (reversible al suspender el tratamiento), catarata lenticular, queratitis, alteraciones auditivas en ciertas frecuencias.

Alteraciones en el sistema gastrointestinal: Se ha reportado náusea, síndrome de colon irritable, como colitis, ileítis y hemorragia. Los pacientes tratados con ROACCUTAN®, especialmente aquellos con niveles elevados de triglicéridos, se encuentran en riesgo de desarrollar pancreatitis. Rara vez se ha reportado pancreatitis fatal (véase Advertencias).

Alteraciones hepáticas y del sistema biliar: Incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas, algunos casos de hepatitis. En muchos casos, los cambios se han presentado dentro del rango normal y los valores han regresado a los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, en otros casos ha sido necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con ROACCUTAN®.

Alteraciones en el sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado broncospasmo; algunas veces en los pacientes con antecedentes de asma.

Alteraciones en la sangre: Disminución en la cuenta de glóbulos blancos, alteraciones en los parámetros en los glóbulos rojos como disminución en la cuenta de glóbulos rojos y hematocrito, incremento en la velocidad de sedimentación, incremento o disminución en la cuenta de plaquetas.

Hallazgos de laboratorio: Incremento en los niveles de triglicéridos y de colesterol en sangre, disminución en HDL, hiperuricemia. Se han reportado casos raros de niveles elevados de glucosa y se han diagnosticado casos nuevos de diabetes (véase Precauciones generales).

Alteraciones en el mecanismo de resistencia: Infecciones sistémicas o locales debido a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus).

Reacciones diversas: Linfadenopatía, hematuria y proteinuria, vasculitis (por ejemplo granulomatosis de Wegener), vasculitis alérgica, hipersensibilidad sistémica, glomerulonefritis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se debe evitar la terapia concurrente con ROACCUTAN® y vitamina A, ya que se pueden intensificar los síntomas de la hipervitaminosis A.

Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal benigna, "seudotumor cerebral", algunos de los cuales involucraron el uso concomitante de ­tetraciclinas. Por lo tanto, se debe evitar el tratamiento concomitante con tetraciclinas (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Disminución de la cuenta de linfocitos, parámetros de eritrocitos, aumento o disminución de conteo plaquetario, velocidad de sedimentación aumentada.

Aumento en los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, hiperuricemia. Linfoadenopatía, hematuria y proteinuria. Aumentos transitorios y reversibles en las transaminasas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
En un estudio llevado a cabo en ratas se observó que a una dosis de 32 mg/kg/día durante un periodo mayor a 18 meses había un incremento en la incidencia de aparición de feocromocitoma, pero no es relevante en la población humana, debido a que estas ratas tienen predisposición ­genética a desarrollar este tipo de tumoración. En estudios sobre mutagenicidad (prueba de Ames, prueba de micronúcleo, prueba de mutagénesis en células de hámster), se encontró como no mutágena a la isotretinoína.

Como fue mencionado con anterioridad, la isotretinoína es teratógena, aun a dosis mínimas, por lo que su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Es indispensable que toda mujer cumpla con las medidas de precaución relativas a la anticoncepción. En un estudio llevado a cabo en ratas de ambos sexos, no se comprobó ningún efecto en la función de los órganos sexuales ni la fertilidad. No se han encontrado cambios significativos en espermatozoides de hombres tratados con ROACCUTAN®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
individuales a la dosis durante la terapia. La terapia con ROACCUTAN® debe iniciarse con una dosis diaria de 0.5 mg/kg. Para la mayoría de los pacientes, la dosis oscila desde 0.5-1.0 mg/kg por día.

Los pacientes con una enfermedad muy severa o con un acné troncal pueden requerir de dosis diarias más elevadas de hasta 2.0 mg/kg.

Se ha documentado una dosis acumulativa de 120 mg/kg por tratamiento, para incrementar las tasas de remisión y prevenir la recaída. Por lo tanto, la duración de la terapia en los pacientes individuales varía en función de la dosis diaria. La remisión completa del acné frecuentemente se logra por medio de un periodo de tratamiento de 16-24 semanas. En los pacientes que muestran una severa intolerancia a la dosis recomendada, se puede continuar el tratamiento con una dosis más baja, con la consecuencia de una duración más prolongada de la terapia.

En la mayoría de los pacientes se obtiene una completa limpieza del acné con un solo periodo de tratamiento. En caso de una recaída definitiva, se debe administrar un nuevo tratamiento con ROACCUTAN®, con la misma dosis diaria y la dosis de un tratamiento acumulativo, como se realizó previamente. En vista de que se puede observar una posterior mejoría del acné hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, la reinstalación del tratamiento no debe iniciarse hasta después de este periodo.

Las cápsulas deben tomarse con los alimentos una o dos veces al día.

Instrucciones de dosificación especial:

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal severa se debe iniciar el tratamiento con una dosis más baja (por ejemplo 10 mg/día) y posteriormente se debe ajustar individualmente, de acuerdo a la tolerancia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
A pesar de la escasa toxicidad aguda de ROACCUTAN®, en casos de sobredosificación accidental podrían aparecer síntomas de hipervitaminosis A, los cuales son reversibles. Sin embargo, puede estar indicado un lavado de estómago durante las primeras horas tras la ingestión de la dosis excesiva.


PRESENTACIONES
Caja con 30 cápsulas de 10 y 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia.
No se administre en mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o en riesgo de embarazo, ya que produce malformaciones congénitas.
Es importante que las mujeres cumplan las medidas de precaución.
Este medicamento deberá administrarse únicamente bajo estricta vigilancia médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Suiza por:

F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 050M84, SSA II

DEAR-04390703852/RM2004

Fecha de autorización: 26 de abril de 2004.