GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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RAPIVIR

Comprimidos recubiertos

VALACICLOVIR, CLORHIDRATO DE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:

Clorhidrato de valaciclovir
equivalente a...................... 500 mg
de valaciclovir

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido recubierto.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
RAPIVIR® está indicado en el tratamiento del herpes zoster. Acelera la resolución del dolor: reduce la duración y la proporción de pacientes con dolor asociado al zoster, lo cual incluye las neuralgias aguda ­posherpética.

RAPIVIR® está indicado para el tratamiento de las infecciones por herpes simple en piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital inicial y recurrente.

RAPIVIR® está indicado en el tratamiento del herpes labial (fuegos).

RAPIVIR® puede prevenir el desarrollo de lesiones cuando se toma al aparecer los primeros signos y síntomas de recurrencia del virus herpes simple (vhs).

RAPIVIR® está indicado para la prevención (supresión) de herpes recurrente simple que se manifiesta en piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital.

RAPIVIR® puede reducir la transmisión de herpes genital cuando se toma como terapia supresora y se combina con prácticas de sexo seguro.

RAPIVIR® está indicado para la profilaxis de la infección por citomegalovirus (CMV) y enfermedad posterior al trasplante de órganos. La profilaxis para cmv con RAPIVIR® reduce el rechazo al injerto (pacientes con trasplante renal), infecciones oportunistas y otras infecciones por virus herpes simple (VHS) y varicela (VVZ).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética: Después de la administración oral, el valaciclovir es bien absorbido y convertido en forma rápida y casi completa en aciclovir y valina, un aminoácido natural.

Después de su administración oral, las concentraciones máximas de valaciclovir en el plasma no son mayores de 4% comparadas con las de aciclovir y no son detectables después de 3 horas.

La biodisponibilidad de RAPIVIR® en aciclovir es de 54% después de la administración de 1,000 mg de valaci­clovir y no se reduce con los alimentos.

La biodisponibilidad del aciclovir de Zovirax® es del 0-20%.





El valaciclovir logra una alta biodisponibilidad de aciclovir, de tres a cinco veces mayor que la obtenida después de administrar aciclovir oral en dosis altas, lo que permite que su dosificación sea cada 8 horas en lugar de cada 4 horas (con omisión de la dosis nocturna) como lo requiere Zovirax®.

Las concentraciones plasmáticas de aciclovir consecutivas a la administración de valaciclovir oral se aproximan a las encontradas después de administrar aciclovir por vía endovenosa.

La unión de aciclovir a las proteínas plasmáticas ocurre en un porcentaje muy bajo (15%).

La vida media de eliminación de aciclovir después de dosis únicas o múltiples es aproximadamente de 3 ­horas.

Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir es recuperada en la orina de 24 horas y el aciclovir representó 80-85% de la recuperación urinaria total. El conocido metabolito del aciclovir llamado 9-(carboximetoxi) metilguanina también es recuperado en orina y representa aproximadamente el 7-12% de la dosis.

Farmacodinamia: El valaciclovir es el éster L-valinil del aciclovir, un análogo del nucleósido purínico guanina, y es un inhibidor específico de los virus herpes, con activi­dad in vitro contra los denominados virus del herpes simple (VHS) tipos 1 y 2, Virus de la Varicela-Zoster (VVZ), Citomegalovirus (CMV), Virus Epstein-Barr (EBV) y virus 6 del herpes humano (HHV-6).

El aciclovir inhibe la síntesis del DNA del virus una vez que ha sido fosforilado a su forma activa trifosfato. El primer paso de la fosforilación requiere de la actividad de la enzima timidina cinasa (TK), la cual está únicamente presente en las células infectadas por el virus. El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por las cinasas de la célula huésped, el trifos­fato del aciclovir es un inhibidor competitivo de la ­enzima viral DNA-polimerasa; además, la incorporación de este falso nucleósido resulta en la terminación obligada de la cadena, deteniendo la síntesis del DNA viral y por lo ­tanto bloqueando su replicación.

CONTRAINDICACIONES
Pacientes con hipersensibilidad a valaciclovir, a aciclovir, o a alguno de los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES
Estado de hidratación: Se deberá tener cuidado de asegurar el adecuado aporte de líquidos en pacientes que están en riesgo de deshidratación, particularmente los ancianos.

El uso en insuficiencia renal: La dosis de RAPIVIR® debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con historia de daño renal tienen un riesgo mayor de desarrollar efectos neurológicos.

Empleo de altas dosis de RAPIVIR® en daño hepático y trasplantados de hígado: No hay ­información dispo­nible sobre el empleo de RAPIVIR® a altas dosis (4 g/día o más) en pacientes con enfermedad hepática, por lo que se deberá tener precaución si se decide administrar altas dosis de valaciclovir en estos pacientes.

No se han llevado a cabo estudios específicos del empleo de valaciclovir en pacientes con trasplante de hígado; sin embargo, altas dosis de aciclo­vir como profilaxis han demostrado disminuir la infección por citomegalovirus y la enfermedad.

Uso en herpes genital: La terapia supresora con RAPIVIR® reduce el riesgo de transmisión de esta enfermedad. No cura ni elimina completamente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con RAPIVIR® se deben continuar las prácticas de sexo seguro.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo: Hay datos limitados sobre el uso de RAPIVIR® en el emba­razo.

RAPIVIR® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento exceden el riesgo potencial.

Registros de embarazo tienen documentados resultados del embarazo en mujeres expuestas a RAPIVIR®, o a cualquier formulación de Zovirax® (aciclovir, el metabolito activo del valaciclovir); se obtuvieron 111 y 1,246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo), respectivamente, de mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres expuestas a aciclovir en comparación con la población general, y ningún defecto de nacimiento con un patrón único en su género o consistente, que sugiera una causa común.

Dado el pequeño número de mujeres incluidas en el registro de embarazo de valaciclovir, no pudieron obtenerse conclusiones confiables y definitivas referentes a la seguridad de valaciclovir en el embarazo.

Lactancia: Aciclovir es el metabolito activo del valaciclovir que es excretado en la leche materna.

Después de la administración de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas (Cmáx) en la leche materna oscilaron del 0.5 a 2.3 (mediana de 1.4 veces) veces las concentraciones maternas de aciclovir sérico. La relación entre el aciclovir bajo la curva (ABC) en la lecha materna con las concentraciones séricas fue de 1.4 a 2.6 veces (mediana 2.2). La mediana de la concen­tración de aciclovir en la leche materna fue de 2.24 µg/ml (9.95 µM). Con una dosis materna de 500 mg de valaciclovir dos veces al día, esta dosis expondría al lactante al equivalente a una dosis oral de 0.61 mg/kg/día. La vida media de eliminación del valaciclovir de la leche materna fue similar a la sérica.

No se detectó valaciclovir sin alteraciones en el suero materno, leche materna u orina del lactante.

En consecuencia, se recomienda precaución si se administra RAPIVIR® a una mujer que está amamantando, sin embargo Zovirax® se emplea para tratar el herpes simple a la dosis intravenosa de 30 mg/kg/día.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
A conti­nuación se expresan en función del tipo de órganos afectados, de acuerdo a las siguientes categorías por frecuencia:

Muy comunes: ³ 1 en 10.

Comunes: ³ 1 en 100 y < 1 en 10.

No comunes: ³ 1 en 1,000 y < 1 en 100.

Raras: ³ 1 en 10,000 y < 1 en 1,000.

Muy raras: < 1 en 10,000.

Se han utilizado los datos de los estudios clínicos para asignar categorías por la frecuencia de aparición de determinados eventos adversos, si existió evidencia de su asociación con el valaciclovir (por ejemplo, una diferencia estadísticamente significativa entre quienes recibieron valaciclovir y el placebo). Para todos los ­demás eventos adversos, se utilizó la información post-comercialización de los reportes espontáneos como base para determinar la categoría por frecuencia.

Datos de estudios clínicos:

Alteraciones del sistema nervioso central: Comunes: cefalea.

Alteraciones gastrointestinales: Comunes: náusea.

Datos posteriores a la comercialización:

Alteraciones linfáticas y hematológicas: Muy ­raras: trombocitopenia.

La leucopenia es principalmente reportada en los pacientes inmunocomprometidos.

Alteraciones del sistema inmune: Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema ­nervioso: Raras: mareos, confusión, alucinaciones, disminución de la conciencia, estado de coma.

Muy raras: agitación, temblor, ataxia, disartia, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma.

Los eventos anteriores son reversibles y usualmente aparecen en pacientes con insuficiencia renal u otras alteraciones predisponentes. En pacientes postrasplantados que reciben dosis elevadas de RAPIVIR® (8 g diariamente) para profilaxis de infección por CMV, los eventos neurológicos ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con quienes recibieron dosis menores.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: No comunes: disnea.

Alteraciones gastrointestinales: Raras: molestias abdominales, vómito, diarrea.

Alteraciones hepato-biliares: Muy raras: aumentos reversibles en las pruebas de función hepática, ocasionalmente descritas como ­hepatitis.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo: No comunes: eritema, incluyendo fotosensibilidad.

Raras: prurito.

Muy raras: urticaria, angioedema.

Alteraciones renales y urinarias: Raras: insuficiencia renal.

Muy raras: insuficiencia renal aguda.

Otros: Se han recibido reportes de insuficiencia renal, microangiopatía hemolítica, anemia y trombocitopenia (algunas veces asociados) en pacientes severamente inmunocomprometidos particularmente aquellos con enfermedad avanzada por VIH/SIDA que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir por tiempos prolon­gados en estudios clínicos.

Estos hallazgos también se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir con las mismas condiciones subyacentes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

El aciclovir se elimina principalmente sin cambios por la orina, vía secreción tubular activa.

Cualquier droga que se administre concomitantemente y que compita con este modo de eliminación puede incrementar las condiciones plasmáticas de aciclovir, después de la administración de RAPIVIR®.

Después de administrar un gramo de RAPIVIR®, la cimetidina y el probenecid aumentan el área bajo la curva de aciclovir por este mecanismo y reducen el aclaramiento renal de aciclovir. Sin embargo, no se requiere ajuste de la dosis en este rango en virtud del amplio índice terapéutico de aciclovir.

Los pacientes que reciben dosis elevadas de (4 g o más al día), se recomienda cautela si se administran otros medicamentos que compiten con el aciclovir en su eliminación, por el potencial aumento de niveles plasmáticos de uno o ambos metabolitos de los diversos medicamentos o drogas.

Se ha demostrado un aumento en el área bajo la curva de aciclovir y del metabolito inactivo mofetil de micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados, cuando estos medicamentos son coadministrados.

Se requiere también cuidado (con monitoreo de la función renal) si se administran dosis más altas de ­RAPIVIR® (4 g o más al día) con drogas que afecten otros aspectos de la función renal (ciclosporina y tacrolimus).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se han reportado hasta la ­fecha.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Carcinogénesis: Valaciclovir no demostró ser carcinogénico en los en­sayos preclínicos realizados en conejos, ratones y ratas.

Mutagénesis: Los resul­tados de las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indicaron que es poco probable que el valaciclovir pro­voque un riesgo genético en el humano.

Teratogénesis: Tampoco fue teratogénico en ratas o nejos con dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 µg/ml.

Fertilidad: El valaciclovir administrado por vía oral, no afectó la fertilidad en ratas hembras o machos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

Debido a la mayor biodisponibilidad de RAPIVIR®, las dosis cada 8 horas, son bioequivalentes a la dosificación de cada 4 horas (con omisión de la dosis nocturna) de aciclovir.

Tratamiento del herpes zoster: La dosis en adultos es de 1,000 mg de RAPIVIR® tres veces al día durante 7 días.

Tratamiento de infecciones por herpes simple: La dosis en adultos es de 500 mg de RAPIVIR® dos veces
al día.

Para episodios de recurrencia, el tratamiento debe ser de 3 a 5 días. Para episodios de primera vez, los cuales pueden ser más severos, el tratamiento se puede prolongar de 5 hasta 10 días.

La dosis se debe iniciar lo antes posible, de preferencia en fases prodrómi­cas o inmediatamente después de que aparezcan los primeros signos o síntomas.

Alternativamente para herpes labial (fuegos) RAPIVIR® debe tomarse a razón de 2 g dos veces al día. La segunda dosis debe ser tomada hasta 12 horas (no antes de 6 horas) después de la primera dosis. Cuando se utiliza este régimen el tratamiento no debe exceder más de un día, ya que no se ha visto un beneficio terapéutico adicional. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, precisamente en el episodio prodrómico (al presentarse comezón, sensación de quemadura y hormigueo).

Prevención (supresión) de las infecciones recurrentes herpes simple: En pacientes adultos inmunocom­petentes la dosis es de 500 mg de ­RAPIVIR® una vez al día.

En algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (por ejemplo 10 o más al año) pueden obtener un beneficio adicional si toman una dosis diaria de 500 mg dividida en 250 mg dos veces al día.

Para pacientes inmunocompro­metidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día.

Reducción de la transmisión del herpes genital: En adultos heterosexuales inmunocompetentes con menos de nueve episodios recurrentes al año, 500 mg de RAPIVIR® una vez al día, es la dosis recomendada a la pareja sexual.

No existen datos sobre la reducción en la transmisión en otro tipo de pacientes.

Profilaxis para la infección por citomegalovirus (CMV):

Dosis en adultos y adolescentes (desde 12 años): La dosis de RAPIVIR® es de 2 g cuatro veces al día y debe iniciarse tan pronto sea posible posterior al trasplante. Esto se deberá reducir de acuerdo con el aclaramiento de creatinina.

La duración del tratamiento será generalmente de 90 días, pero puede ser necesario prolongarla en pacientes de alto riesgo.

Dosis en insuficiencia renal: El tratamiento del herpes zoster y del herpes simple, la prevención (supresión) y la reducción de la transmisión: la dosis de RAPIVIR® debe reducirse en pacientes con disminución importante de la función renal, tal como se muestra en la siguiente tabla:





En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de RAPIVIR® recomendada es la que corresponde a los casos con depuración de creatinina < 15 ml/minuto y deberá ser administrada después de la hemodiálisis.





Dosis en insuficiencia hepática: Estudios con 1 g de RAPIVIR® muestran que no se requiere ­modificación de la dosis en pacientes con cirrosis moderada (pero que conservan la función de síntesis hepática y aun con evidencia de derivación porto-sistémica) no requieren ajuste de la dosis; sin embargo, la experiencia clínica es limitada.

Para dosis mayores (4 g al día o más) véase Precauciones generales.

Dosis en niños: No hay datos sobre el uso de ­RAPIVIR®.

Dosis en ancianos: No se requiere de modificaciones en la dosis a menos que la función renal se encuentre deteriorada de manera significativa. Se debe mantener una hidratación adecuada de los pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Existen ­datos limitados de casos de sobredosificación con RAPIVIR®.

Dosis únicas de hasta 20 g son absorbidos parcialmente en el tracto gastrointestinal, usualmente sin efectos tóxicos.

Las dosis repetidas (accidentales) de valaciclovir durante varios días se han asociado a efectos gastrointestinales (náusea y vómito) y neurológicos (cefalea y confusión). La sobredosis de aciclovir intravenoso resultó en elevaciones de la creatinina sérica y la aparición ­subsecuente de insuficiencia renal.

Los efectos neurológicos incluyen­do la confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma, se han descrito en asociación con dosis elevadas por vía I.V.

Tratamiento de la sobredosis: Se deben buscar signos de toxicidad mediante la observación cuidadosa de los pacientes.

La hemodiálisis aumenta significativamente la elimi­nación del aciclovir sanguíneo y en consecuencia puede considerarse una opción de tratamiento en los casos de sobredosificación sintomática.

PRESENTACIONES
Cajas con 10 y 42 comprimidos recubiertos en envase de ­burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 381M95, SSA IV

KEAR-04361204022/RM2004