MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. San Jerónimo Núm. 369, Piso 8, Col. Tizapán, 01090, México, D.F.
Tels.: 5481-9600 y 5481-9601
www.msd.com.mx



PRINZIDE

Tabletas

HIDROCLOROTIAZIDA
LISINOPRIL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Química:

Lisinopril: El nombre químico del lisinopril es dihidrato de (S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina. Su fórmula empírica es C21H31N3O5•2H2O y su fórmula estructural es la siguiente:





El lisinopril es un polvo cristalino blanco o casi blanco y tiene un peso molecular de 441.53.

Es soluble en agua, escasamente soluble en metanol y prácticamente insoluble en etanol.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es el 1,1-dió­xido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotia­dia­cina-7-sulfonamida. Su fórmula empírica es C7H8CIN3O4S2, y su fórmula estructural es:





La hidroclorotiazida es un polvo cristalino blanco o casi blanco, con peso molecular de 297.74, ligeramente soluble en agua y libremente soluble en solución de hidróxido de ­sodio.



INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Hipertensión esencial, en los pacientes en los que es apropiado el tratamiento combinado.

PRINZIDE®* (lisinopril e hidroclorotiazida, MSD) es una combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (lisinopril) y un diurético (hidrocloro­tia­zida).

PRINZIDE® es sumamente eficaz en el tratamiento de la hipertensión y generalmente su efecto antihiper­ten­sivo se mantiene durante 24 horas. Un mayor porcentaje de pacientes hipertensos responde satisfactoriamente a PRINZI­DE® que a uno u otro de sus componentes administrado solo.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética:

Lisinopril: En los estudios clínicos, las concentraciones séricas de lisinopril alcanzaron su valor máximo seis a ocho horas después de la administración por vía oral y después de disminuir presentaron una fase terminal prolongada que no contribuyó a la acumulación del medicamento. Dicha fase terminal representa probablemente una saturación de la fijación a la ECA y no fue proporcional a la dosis. Al parecer, el lisinopril no se une a ninguna otra proteína plasmática.

El lisinopril no sufre ninguna transformación metabólica de importancia y es excretado sin ningún cambio principalmente con la orina. Según los datos de recuperación de lisinopril de la orina en los estudios clínicos, se absorbió aproximadamente 25% de la dosis administrada. La absorción del lisinopril no fue modificada por la presencia de alimentos en el conducto digestivo. Durante la administración de dosis múltiples, el lisinopril tuvo una semivida efectiva de acumulación de 12 horas.

Una dosis única de 20 mg de lisinopril produjo concentraciones séricas mayores en personas sanas de edad avanzada (65 años o más) que en adultos jóvenes sanos. En otro estudio, se administraron dosis diarias únicas de 5 mg de lisinopril durante siete días consecutivos a voluntarios sanos jóvenes y viejos, y a pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. El séptimo día, las concentraciones séricas máximas de lisinopril fueron mayores en las personas sanas de edad avanzada que en las jóvenes, y aún mayores en los pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. Estos resultados concuerdan con el concepto de que los medicamentos de baja liposolubi­lidad (como el lisinopril) tienen un menor volumen de distribución en las personas de edad avanzada, que tienen disminuida la relación masa corporal magra/grasa; además, la depuración renal de lisinopril estaba disminuida en las personas de edad avanzada, particularmente en las que padecían insuficiencia cardiaca ­congestiva.

En los pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del lisinopril fue similar a la de los pacientes con función renal normal mientras la filtración glomerular fue mayor de 30 ml/min. Con filtraciones glomerulares de 30 ml/min o menos, aumentaron las concentraciones má­ximas y mínimas de lisinopril, el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima y, en algunos casos, el tiempo para llegar al estado de equilibrio.

Los estudios realizados en ratas indican que el lisinopril atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica y la administración de dosis múltiples no causó acumulación del lisinopril en ningún tejido. Después de administrar lisinopril marcado con C14 a ratas lactantes, su leche mostró radiactividad. Por el mismo procedimiento se encontró radiactividad en las placentas de ratas embarazadas, pero no en los fetos.

Interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos: No ocurrió ninguna interacción farmaco­ci­­né­tica de importancia clínica cuando se empleó lisino­pril al mismo tiempo que propranolol, digoxina o hidroclo­rotiazida.

Hidroclorotiazida: Cuando se han medido las concen­tra­ciones plasmáticas de hidroclorotiazida durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. La hidroclorotiazida no es meta­bo­­lizada, sino que se elimina rápidamente por vía renal. En 24 horas se elimina sin cambio con la orina por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral. La hidro­clo­rotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoence­fálica.

Lisinopril + hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de lisinopril y de hidroclo­ro­tiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibili­dad de los dos medicamentos. La tableta combinada es bioequiva­len­te a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.

Farmacodinamia:

Lisinopril: En pacientes hipertensos, el lisinopril disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin causar taquicardia compensadora. Generalmente no se observaron síntomas de hipotensión postural, aunque serían de esperarse en pacientes con disminución del volumen circulante y/o déficit de sodio (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

En la mayoría de los pacientes estudiados, el efecto antihipertensivo del lisinopril se inició una a dos horas después de la administración de una dosis individual por vía oral y se llegó a la disminución máxima de la presión en seis ­horas. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir dos a cuatro semanas de trata­miento.

A las dosis únicas diarias recomendadas, el efecto antihipertensivo se ha mantenido hasta 24 horas.

El efecto antihipertensivo del lisinopril se ha mantenido durante los tratamientos prolongados. Al suspender bruscamente su administración, la presión arterial no ha aumentado con rapidez ni ha sobrepasado signi­ficativa­mente sus valores anteriores al tratamiento.

En los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con poco o ningún cambio del gasto o de la frecuencia cardiacos. En un estudio en pacientes hipertensos, tras la administración de ­lisinopril ­aumentó el flujo sanguíneo renal y no varió el índice de filtración glomerular. Dentro de las dosificaciones de 20 a 80 mg diarios, el lisino­pril tuvo la misma eficacia en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en pacientes más jóvenes. En los estudios clínicos, la edad de los pacientes no influyó en las ­características de seguridad del lisinopril. El lisinopril fue bien ­tolerado y controló eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión renovascular (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Hidroclorotiazida: Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas. Generalmente, las tiazidas no afectan la presión arterial normal.

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihiper­tensivo que afecta el mecanismo de la reabsorción renal de electrólitos en el tubo distal. La hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio y de cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio, magnesio y bicarbonato. Tras la administración por vía oral, la diuresis se inicia en dos horas, es máxima a las cuatro horas aproximadamente, y dura de seis a 12 horas.

Lisinopril + hidroclorotiazida: Al administrar al mismo tiempo lisinopril y diuréticos tiazídicos, sus efectos antihipertensivos fueron aditivos.


CONTRAINDICACIONES
Anuria. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o antecedentes de edema angioneurótico relacionado con la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y en pacientes con angioedema idiopático o hereditario.

Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Empleo durante el embarazo: No se recomienda usar PRINZIDE® durante el embarazo. Si se detecta éste durante el tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de PRINZIDE®, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre. Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a muje­res embarazadas durante el segundo y el tercer tri­mestres.

El uso de inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales y neonatales como hipo­ten­sión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal.

Ha habido casos de oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar. Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.

No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trom­boci­to­pe­nia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Si se emplea PRINZIDE® durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros casos en que se considere indispensable usarlo durante el embarazo, se deben realizar exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones intraamnióticas. Si se detecta oligohidram­nios se debe suspender la administración de PRINZIDE®, a menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre. Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el oligohi­dramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido daños irre­versibles.

Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron PRINZIDE® durante el embarazo, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El lisino­pril, que pasa a través de la placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y teóricamente también se puede ex­traer por exanguinotransfusión.

No hay experiencia respecto a la extracción de la hidro­clo­rotiazida (que también pasa a través de la placenta) de la sangre del recién nacido.

Madres lactantes: No se sabe si el lisinopril es se­cretado con la leche humana; las tiazidas sí aparecen en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves a la hidroclorotiazida en los lactantes, se debe decidir si la madre deja de amamantar o deja de tomar PRINZIDE®, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para ella.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Efectos colaterales: PRINZIDE® es generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, los efectos colaterales han sido casi siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no han hecho necesario interrumpir el trata­miento. Los efectos colaterales se han limitado a los observados anteriormente con el lisinopril o la hidrocloro­tiazida. El efecto colateral clínico más común fue mareo, que generalmente respondió a la reducción de la dosificación y rara vez hizo necesario suspender el trata­miento. Otros efectos colaterales menos frecuentes fueron cefalea, tos seca, fatiga e hipotensión, incluyendo hipo­ten­sión ortos­tática.

Aún menos frecuentes fueron diarrea, náusea, vómito, pancreatitis, sequedad de boca, erupción cutánea, gota, pal­pitaciones, molestias en el pecho, calambres y debilidad musculares, parestesias, astenia e impotencia.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha habido raros casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguno o todo de lo siguiente: fiebre, vasculitis, mial­gia, artralgia/artritis, anti­cuer­pos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede haber erupción, fotosensibi­lidad u otras manifestaciones cutáneas.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Potasio sérico: Generalmente, el efecto conservador de potasio del lisinopril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiazídicos. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumen­tar considerablemente el potasio sérico, en particular en pacientes con deterioro de la función renal. Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo PRIN­ZIDE® y alguno de esos fármacos, se debe hacer con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.

Litio: Los diuréticos o inhibidores de la ECA, dismi­nuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su administración concomitante.

Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Otros medicamentos: La administración concomitante de indometacina puede disminuir la eficacia antihiper­tensiva de la hidroclorotiazida y del lisinopril. En algunos pacientes con función renal comprometida que son tratados con agentes antiinflamatorios no esteroides, la administración concomitante de inhibido­res de la ECA puede deteriorar aún más la función renal. Estos efectos usualmente son reversibles. Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocu­rarina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Pruebas de laboratorio: Rara vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio. Se han observado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia, hiperpo­ta­se­mia o hipopotasemia. En pacientes sin signos de deterioro renal preexistente se han observado aumentos usualmente leves y pasajeros del nitrógeno ureico sanguíneo y de la creatinina sérica. Si esos aumentos persisten, generalmente se corrigen al suspender la administración de PRINZIDE®.

En pacientes hipertensos tratados con PRINZIDE® se han observado con frecuencia disminuciones leves de la hemo­globina y del hematócrito, que rara vez fueron de importancia clínica si no existía alguna otra causa de anemia. En raros casos han aumentado las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina sérica, pero no se ha encontrado una relación causal con PRINZIDE®.

Véanse en la Información complementaria otros efectos colaterales observados con los componentes individuales por separado.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o elec­trolítico: Como sucede con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. La hipotensión ocurrió rara vez en pacientes con hipertensión no complicada, pero es más probable si existe desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomag­nesemia o hipopotase­mia, que pueden ocurrir por tratamiento diurético previo, restricción de la ingestión de sal, diálisis o diarrea, o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Se debe prestar particular atención al tratar a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebro­vascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del miocardio o un accidente cerebro­vascular.

Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con PRINZIDE®.

Después de restablecer el volumen circulante efectivo y la presión arterial, se puede reanudar el tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de uno solo de los com­ponentes.

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica: Como ocurre con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Deterioro de la función renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal y son ineficaces cuando la depuración de la creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).

No se debe administrar PRINZIDE® a pacientes con deterioro de la función renal (con depuración de la creatinina menor de 80 ml/min) hasta que el ajuste de las dosificaciones de sus componentes individuales haya mostrado que las dosis necesarias son precisamente las que existen en la tableta combinada.

Algunos pacientes hipertensos sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se les ha administrado lisinopril al mismo tiempo que un diurético. Si así ocurre durante el tratamiento con PRINZIDE®, se debe suspender la administración de esta combinación. Quizá se pueda reanudar el tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de solo uno de los componentes.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la crea­ti­­nina sérica al administrarles inhibidores de la ECA, que usualmente han cesado al suspender ese trata­miento.

Enfermedad hepática: Las tiazidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas del equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático.

Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, el lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II inducida por la libe­ración compensadora de renina.

En esos casos, si se considera que la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas puede asociarse con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicé­ridos. En ciertos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el lisino­pril puede aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y atenuar así el efecto hiperuricémico de la hidrocloro­tiazida.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: En raros casos ha aparecido edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la la­ringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el lisinopril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En esos casos, se debe suspender de inmediato la administración de lisinopril y vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los síntomas han cedido por completo. Cuando el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente ha cedido sin ningún tratamiento, aunque la administración de antihistamí­nicos ha sido útil para aliviar los sín­tomas.

El edema angioneurótico de la laringe puede ser mortal. Si el edema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento ­apropiado, como solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml) por vía subcutánea y/o medidas que aseguren la entrada de aire.

Los pacientes de raza negra, comparado con los de raza no negra, han reportado una mayor incidencia de angioedema. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con un inhibidor de la ECA (véase Contraindicaciones).

En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin anteceden­tes de alergia o de asma bronquial. Se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso diseminado durante el uso de tiazidas.

Reacciones anafilactoides durante la desensi­bi­­li­­za­­ción a himenópteros: En raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibi­liza­ción con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Pacientes en hemodiálisis: PRINZIDE® no está indi­cado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membrana de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA.

En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Tos: Durante el empleo de inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que característicamente es seca, persistente y cesa al suspender el tratamiento. Se debe con­siderar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de este producto en niños.

Pacientes de edad avanzada: A dosis diarias de 20 a 80 mg, el lisinopril tuvo la misma eficacia en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en otros más jóvenes.

En los pacientes hipertensos de edad avanzada, la monoterapia con lisinopril fue tan eficaz para disminuir la presión diastólica como la monoterapia con hidrocloro­tiazida o con atenolol. En los estudios clínicos, la edad no influyó en la tolerabilidad del lisinopril.

En los estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad de la administración concomitante de lisinopril e hidroclo­ro­tiazida fueron similares en pacientes hipertensos de edad avanzada y en otros más jóvenes.

Toxicidad en animales:

Carcinogénesis, mutagénesis, efecto sobre la fertilidad: No se apreció ningún efecto tumorigénico cuando se administró lisinopril a ratas machos y hembras durante 105 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (unas 110 veces mayor que la máxima recomendada en humanos) y a ratones machos y hembras durante 92 semanas a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día (unas 170 veces mayor que la máxima recomendada en humanos).

El lisinopril no fue mutagénico en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabó­lica. También resultó negativo en una prueba progresiva de mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, el lisinopril no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

El lisinopril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de ratas machos y hembras que recibieron hasta 300 mg/kg/día.

Teratogenicidad: El lisinopril no fue teratógeno en ratones hembras que recibieron hasta 1,000 mg/kg/día (1,250 veces más que la dosificación máxima recomendada en humanos) del día 6 al día 15 de la gestación. Sí provocó un aumento de las reabsorciones fetales a dosis de 100 mg/kg o mayores, pero a las dosis de 1,000 mg/kg la administración suplementaria de solución salina (solución salina isotónica en vez de agua sola para beber) evitó ese efecto. No hubo ningún signo de toxicidad fetal ni de teratogenicidad en las ratas que recibieron hasta 300 mg/kg/día (375 veces la dosificación máxima recomendada en humanos) del día 6 al día 17 de la gestación.

Cuando se administró lisinopril a las ratas desde el día 15 de la gestación hasta el día 21 después del parto, aumen­tó la mortalidad de las crías de dos a siete días de edad y disminuyó su promedio de peso corporal a los 21 días de edad. El aumento de la mortalidad y la disminución del peso de las crías no ocurrieron cuando las madres recibieron solución salina suplementaria.
A dosis de hasta 1 mg/kg/día, el lisinopril administrado durante el periodo organogénico a conejas embara­zadas que recibieron solución salina suplementaria no fue teratógeno. La administración de solución salina tuvo por objeto eliminar los efectos tóxicos maternos para poder valorar el potencial teratógeno a la mayor dosificación posible.

Se ha comprobado que el conejo es extremadamente sensible a los inhibidores de la ECA (captopril y enalapril), de modo que los efectos tóxicos de éstos en las hembras embarazadas y sus fetos aparecen aún con dosificaciones menores que las recomendadas en humanos.

La toxicidad fetal del lisinopril en el conejo se manifestó por un aumento de las reabsorciones fetales con la dosificación de 1 mg/kg/día por vía oral y de las dosifi­caciones incom­pletas con la dosificación más baja ensayada (0.1 mg/kg/día).

La administración de una sola dosis de 15 mg/kg de lisinopril por vía intravenosa a conejas embarazadas en los días 16, 21 ó 26 del embarazo causó la muerte de 88 a 100% de los fetos.

Hidroclorotiazida:

Toxicidad general: En estudios de toxicidad aguda y crónica se encontró que la hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja. La DL50 aguda en ratones fue mayor de 10 g/kg. Los perros toleraron por lo menos 2 g/kg por vía oral sin mostrar signos de toxicidad. Se administró hidroclorotiazida a ratas en dos embarazos sucesivos, a ratones hembras de dos generaciones y a conejas en una prueba establecida sobre el embarazo.

En ninguno de estos estudios hubo indicios de efectos teratógenos de la hidroclorotia­zi­da. Las crías estudiadas hasta el destete o la madurez no mostraron ningún efecto relacionado con el tratamiento.

Carcinogénesis y mutagénesis: Estudios de dos años con ratones y ratas no revelaron evidencia de potencial carci­nogénico de la hidroclorotiazida administrada con los alimentos en ratones hembra (dosis de hasta 600 mg/kg/día) o en ratas de ambos sexos (dosis de hasta 100 mg/kg/día). Estos estudios, sin embargo, revelaron evidencia inequívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prue­ba de mutagenicidad de Ames de Salmonella thyphimu­rium en las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, TA 1538 ni en la prueba de aberración cromosó­mica de ovarios de háms­ter chino (OHC) ni en las pruebas in vivo utilizando cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y en el rasgo genético del cromosoma sexual letal recesivo de la Drosophila.

Se obtuvieron resultados positivos en las pruebas invitro de OHC hermanas de intercambio cromátide (clastogenicidad) y en las pruebas de linfomas de ratón (mutagenicidad) utilizando concentraciones de hidrocloro­tiazida de 43 a 1300 µg/ml y en las pruebas de nódulos de Aspergillus sin disyunción en concentraciones ines­pecíficas. La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que dichos animales fueron expuestos, con los alimentos, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Actualmente se está estudiando la hidroclorotiazida en el Programa de Pruebas de Carcinogénesis de Estados ­Unidos. La hidroclorotiazida no fue mutagénica in vitro en la prueba de mutación microbiana de Ames a una concentración máxima de 5 mg por placa, usando las cepas TA98 y TA100. Las muestras de orina de pacientes tratados con hidroclo­rotiazi­da tampoco tuvieron actividad mutagénica en la prueba de Ames.

Se determinó la capacidad de varios medicamentos para provo­car falta de dis­yunción y entrecruzamiento cromosó­mi­co en Asper­gillus nidulans. Muchos de esos medicamentos, entre ellos la hidro­clo­rotiazida, provocaron falta de dis­yunción.

Estudios teratológicos: Los estudios de reproducción realizados en conejos, ratones y ratas a dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayor que la máxima empleada en humanos) no revelaron ningún indicio de anormalidades externas de los fetos causadas por la hidroclorotiazi­da. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclo­rotia­zi­da (aproximadamente una a dos veces la dosificación máxima recomendada en humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.

Lisinopril + hidroclorotiazida: La combinación de lisi­nopril e hidroclorotiazida no fue mutagénica en una prueba de mutación microbiana con Salmonella typhimu­rium (prueba de Ames) o con Escherichia coli, con o sin activación metabólica ni en una prueba progresiva de mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
PRINZI­DE® se presenta en tabletas para administración por vía oral, en tres potencias: PRINZIDE® 20/12.5 contiene 20 mg de lisinopril y 12.5 mg de hidroclorotiazida por ta­bleta.

Hipertensión esencial: La dosificación usual es de una tableta, una vez al día. Si es necesario se puede aumentar a dos tabletas en una sola toma al día.

Dosificación en la insuficiencia renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal y son ineficaces cuando la depuración de la creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la in­-su­fi­ciencia renal moderada o intensa).

No se debe usar PRINZIDE® como tratamiento inicial en ningún paciente con insuficiencia renal.

Se puede usar PRINZIDE® en pacientes con depuración de la creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, pero sólo después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado.

Cuando se usa lisinopril solo, la dosis inicial recomendada en la insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.

Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer síntomas de hipotensión tras la primera dosis de PRIN­ZIDE®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o déficit de sodio como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con PRINZIDE®. Si esto no es posible, el tratamiento se debe iniciar con lisinopril solo a dosis de 5 mg diarios.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No existe información específica acerca del tratamiento de la sobre­dosificación de PRINZIDE®. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender la administración de PRINZIDE® y observar cuidadosamente al paciente. Se sugiere provocar el vómito y/o hacer lavado gástrico si la ingestión ha sido reciente y corregir por los procedimientos usuales la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.

Lisinopril: La manifestación más probable de la sobre­dosi­ficación de lisinopril es la hipotensión arterial, cuyo tratamiento usual es la administración intravenosa de solución salina isotónica, si está disponible, la angioten­sina II puede ser benéfica.

Se puede extraer el lisinopril de la sangre mediante he­mo­diálisis (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, pacientes en hemo­diálisis).

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación de hidroclorotiazida son los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipoclore­mia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente ha tomado digital, la hipopo­tasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.


PRESENTACIONES
Caja con 16 y 30 tabletas de 20/12.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Las mujeres que tomen este medicamento durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de causar daño importante al feto, que incluye falla del riñón y deformidad de cara o cráneo.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO, S. A. de C. V.

®*Marca registrada por Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

IPC-PNZ-T-1197

Reg. Núm. 192M90, SSA

AEAR-51/95


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

PRECAUCIONES ADICIONALES:

Reacciones anafilactoides durante la LDL-aféresis: En raros casos, pacientes que han recibido inhibi­dores de la ECA durante la extracción de lipopro­teínas de baja densidad de su plasma (LDL-aféresis) con sulfato de dextrán han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de cada LDL-aféresis.

Información adicional sobre el empleo durante el embarazo: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede causar le­siones y muerte al feto (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). También se han observado prema­tu­ri­dad, retardo del crecimiento intrauterino y persisten­cia del con­ducto arterioso, pero no es claro si estas anormalidades fueron debidas a la exposición al inhibidor de la ECA.

Si se administran inhibidores de la ECA durante el embarazo y se observa oligohidramnios, puede ser apropiado efectuar una prueba de estrés fetal por contracciones, una prueba sin estrés o un perfil biofísico, según el núme­ro de semanas del embarazo. Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos que han estado expuestos in utero a inhibido­res de la ECA, para detectar hipo­tensión, ­oliguria o hiperpo­tase­mia. Si hay oliguria, se deben aplicar medidas para sostener la presión arterial y la perfusión renal.


INTERACCIONES POTEN­CIALES CON OTROS MEDICAMENTOS:


Otros agentes antihipertensivos: Pueden tener efectos aditivos.

Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando se emplean al mismo tiempo que éstos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la dosificación del antidiabético.

Colestiramina y resinas de colestipol: La absorción de hidroclorotiazida se compromete en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colestira­mina o de resinas de colestipol se unen a la hidrocloro­tiazida y reducen su absorción del tracto gastrointestinal hasta en 85 y 43%.

Corticosteroides, ACTH: Puede aumentar el déficit de electrólitos, en particular la hipopotasemia.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para impedir su uso.

Antiinflamatorios no esteroides: En algunos pacientes, la coadministración de un agente antiinflamatorio no esteroide puede disminuir los efectos diurético, natriuré­tico y antihipertensivo de los diuréticos.

Efectos colaterales potenciales: Otros efectos colaterales que se han observado con los componentes individuales y pueden ser efectos colaterales potenciales de PRINZI­DE® son los siguientes:

Hidroclorotiazida: Anorexia, irritación gástrica, estreñimiento, ictericia (colestásica intrahepática), sialade­ni­tis, vértigo, xantopsia, leucopenia, agranulocito­sis, trom­boci­topenia, anemia aplásica, anemia hemolíti­ca, púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angitis necrosan­te (vasculitis, vasculitis cutánea), fiebre, trastornos respiratorios (inclu­yendo neumonía y edema pulmonar), reacciones anafilácti­cas, necrólisis epidérmica tóxica, hiperglucemia, glucosuria, hipe­ru­ricemia, desequilibrio electrolítico incluyendo hipona­tre­mia, espasmos muscu­lares, inquietud, visión borrosa transitoria, ­insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.

Lisinopril: Infarto del miocardio o accidente cerebro­vascular posiblemente secundarios a hipotensión exce­siva en pacientes de alto riesgo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), taquicar­dia, dolor abdominal, hepatitis hepatocelular o colestásica, ictericia, alteraciones del estado de ánimo, confusión mental, broncospasmo, urticaria, prurito, diaforesis, alopecia, uremia, oliguria/anuria, disfunción renal, insuficien­cia renal aguda, trombocitopenia, leucope­nia, hiponatremia, depresión de la médula ósea manifestada como anemia y/o trombocitopenia y/o leucopenia.


FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

PRINZIDE® tiene acción antihipertensiva y diurética. El lisinopril y la hidrocloro­tiazida han sido empleados tanto solos como asociados en el tratamiento de la hipertensión. Sus efectos antihi­pertensivos son aproximadamente aditivos. Se ha comprobado que el lisinopril de PRINZIDE® atenúa la pérdida de potasio asociada con la hidroclorotiazida.

El lisinopril y la hidroclorotiazida tienen horarios de administración similares, por lo que PRINZIDE® proporciona una formulación conveniente para la administración concomitante de ambos medicamentos.

Mecanismo de acción:

Lisinopril: La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angio­tensi­na II. Una vez absorbido, el lisinopril inhibe la ECA. Esta inhibición da por resultado una disminución de la angio­tensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de la actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona. La ECA es idéntica a la cininasa II, por lo que el lisinopril también puede bloquear la degradación de la bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se ha determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos del lisinopril. Aunque se cree que el mecanismo por el que éste disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión, el lisinopril tiene acción antihipertensiva aun en los casos de hiper­ten­sión con renina baja.

Esto concuerda con la escasa correlación que generalmente se observa entre la actividad de la renina plasmática y la respuesta antihiperten­siva.

Lisinopril + hidroclorotiazida: La hidroclorotiazi­da es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque el lisinopril sólo tiene efecto antihipertensivo, incluso en pacientes hiper­tensos con renina baja, la administración concomitante de hidroclorotiazida a esos pacientes disminuye aún más la presión arterial.


FARMACOLOGÍA ANIMAL:


Lisinopril:

Inhibición de la ECA y actividad antihiper­ten­siva: La ECA del plasma de cerdo fue inhibida por el lisinopril a una Cl50 de 1.2 x 10-9M. En ratas anestesiadas, la administración intravenosa de lisinopril redujo un 50% la respuesta presora a la angiotensina I intravenosa, con una DL50 de 1.7 a 3.1 (promedio, 2.3) mcg/kg.

En perros anestesiados, la DL50 correspondiente fue de 5.6 a 7.6 (promedio, 6.5) mcg/kg. En las ratas, las dosis orales de lisinopril de 0.3 a 3.0 mg/kg tuvieron una pronunciada actividad inhibidora de la ECA. La DL50 oral fue de 0.13 a 0.27 (promedio, 0.19) mg/kg. El efecto se inició en los 20 minutos siguientes a la administración, y duró dos a cuatro horas según la dosis em­pleada.

En perros conscientes, el lisinopril administrado por vía oral también fue muy eficaz para inhibir la ECA. A la do­sis de 0.05 mg/kg, inhibió la respuesta presora a la angiotensina I hasta un 31% a las cuatro horas. Dosis orales mayores (0.1 y 0.3 mg/kg) inhibieron aún más la ECA, durante seis horas por lo menos.

El grado de inhibición de la ECA, determinado por la disminución de las respuestas presoras, guardó relación con las concentraciones del medicamento. Al parecer, el perro absorbe el lisinopril en mayor proporción que la rata. En ratas bajo dieta con deficiencia relativa de sal, las dosis orales únicas de 1 ó 3 mg/kg de lisinopril redujeron la presión sistólica durante 48 a 72 horas. Las dosis menores que ésas también fueron eficaces cuando se administraron diariamente durante tres días. Las propiedades antihipertensivas del lisinopril han sido evaluadas extensamente en ratas con hipertensión espontánea. Se estudió el efecto de la administración oral de 1.25 mg/kg diarios de lisinopril solo o asociado con 50 mg/kg diarios de hidroclorotiazida, durante tres días.

Se registraron reducciones leves de la presión arterial media en cada uno de los tres días de tratamiento y el tercer día la presión llegó a valores normales (113-116 mmHg) cuatro a ocho horas después de la administración de los dos medicamentos asociados. Midiendo la presión sistólica por el método del manguito en la cola de la rata, se comprobó que el tratamiento concomitante normalizó la presión en el transcurso de varios días.

En perros con hipertensión renal crónica, los mejores resultados también se obtuvieron cuando se administró el lisinopril asociado con hidroclorotiazida.

Otros estudios farmacológicos: El lisinopril no tuvo ningún efecto en un conjunto de pruebas destinadas a descubrir diversas acciones sobre el sistema nervioso central y la conducta en ratones y monos.

En perros anestesiados, el lisinopril no afectó la actividad de los receptores adrenérgicos, de los bloqueadores ganglionares ni de los anticolinérgicos. En un modelo experimental de disfunción aguda del ven­trículo izquierdo, el lisinopril disminuyó la presión arterial por reducción de la resistencia periférica total, lo cual concuerda con su acción inhibidora de la formación de angio­tensina II.

En ratas conscientes, dosis muy altas de lisinopril no tuvieron ningún efecto agudo sobre la excreción de electróli­tos. Los perros tendieron a excretar más sodio y cloruros en el transcurso de 24 horas, pero hubo muy poco efecto sobre la excreción urinaria de potasio.


TOXICIDAD EN ANIMALES:


Lisinopril:

Toxicidad general: La seguridad del lisinopril ha sido ampliamente investigada en animales de laboratorio.

La DL50 por vía oral en ratones y ratas fue mayor de
20 g/kg. En la rata y el perro, la toxicidad del lisinopril parece estar relacionada principalmente con una exageración de sus efectos farmacológicos.

Hubo una amplia diferencia entre las dosis terapéuticas en el hombre y las dosis tóxicas en los animales. En el perro, que es una especie muy sensible, la dosificación no tóxica (5 mg/kg/día) fue más de seis veces mayor que una dosificación recomendada en seres hu­manos (40 mg diarios). En el hombre, con una dosificación de 40 mg diarios, la concentración plasmática máxima de lisinopril fue de 468 ng/ml, mucho menor que la concentración de 11,370 ng/ml producida por una dosis nefrotóxica en perros.

Los principales signos de toxicidad en los perros es­tuvieron relacionados con cambios de la función renal (au­mento de las concentraciones séricas de nitrógeno ureico y de creatinina), asociados en algunos casos a de­generación tubular. En las ratas no se observó esta última alteración, pero sí hubo aumentos del nitrógeno ureico en el suero. Los trastornos de la función renal representan probablemente una hiperazoemia ­prerrenal inducida por la actividad farmacológica del lisinopril.

La administración complementaria de solución salina aminoró o evitó la toxicidad del lisinopril en ratas y en perros, lo cual también sugiere que la toxicidad está basada en su mecanismo de acción.