JANSSEN-CILAG, S.A. DE C.V.
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NIZORAL

Suspensión
Tabletas

KETOCONAZOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Suspensión:
Cada 100 ml de suspensión contienen:
Ketoconazol.......................................... 2 g
Vehículo, c.b.p.
Tabletas:
Cada tableta contiene:
Ketoconazol................................... 200 mg
Excipiente, c.b.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Infecciones de la piel, pelo y uñas inducidas por dermatofitos y/o levaduras (dermatofitosis, onicomicosis , Candida perionyxis, Pitiriasis versicolor, Pitiriasis capitis, Pityrosporum folliculitis, candidosis crónica mucocutánea), cuando estas infecciones no puedan ser tratadas tópicamente por el sitio o extensión de la lesión o profundidad de la afección de la piel, o si han fallado en responder a la terapia ­tópica: Infección por levaduras del tracto gastrointestinal. Candidosis vaginal recurrente o crónica, cuando esta infección no ha respondido a la terapia local. Infecciones micóticas sistémicas como candidosis sistémica, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis: Tratamiento profiláctico en pacientes con disminución de los mecanismos de defensa (inherente, causado por enfermedad o medicamentos), que incluyen un riesgo de infección micótica. Ketoconazol no penetra bien en SNC, por tanto, la meningitis micótica no debe ser tratada con ketoconazol oral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
NIZORAL* es un antimicótico de amplio espectro que actúa eficazmente contra una amplia variedad de dermatofitos, levaduras (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), hongos dimorfos, hongos diversos y eumicetos. Menos sensibles son: Aspergillus spp, Sporothrix schenckii, algunas Dematiaceae, Mucor spp, y otros ficomicetos, excepto Entomophthorales. Ketoconazol inhibe la biosíntesis del ergosterol en el hongo y cambia la composición de otros lípidos componentes de la membrana. Se alcanzan niveles plasmáticos medios de 3.5 mcg/ml en la primera o segunda hora post-administración oral de 200 mg por vía oral. La eliminación plasmática subsecuente es bifásica con vida media de 2 horas durante las primeras 10 horas y de 10 horas de ahí en adelante. Después de la absorción del tubo digestivo es convertido en varios metabolitos inactivos. Los principales caminos metabólicos identificados son oxidación y degradación de los anillos imidazólico y piperidínico, dealquilación oxidativa e hidroxilación aromática. Aproximadamente 13% de la dosis se excreta por la orina de lo que 2% a 4% es medicamento sin cambios. La principal ruta de excreción es la biliar. La unión in vitro a proteínas es de 99% principalmente a albúmina. Una insignificante proporción de ketoconazol llega al líquido cerebroespinal. Ketoconazol es un agente dibásico y por ello requiere de un medio ácido para su disolución y absorción.

CONTRAINDICACIONES
NIZORAL* no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica o con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula. Está contraindicada la administración de NIZORAL* con los siguientes medicamentos: Terfenadina, astemizol, mizolantino cisaprida, triazolam, midazolam oral, dofetilida, quinidina, pimozida, inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizada por el CYP3A4 como simvastatina y lovastatina.

PRECAUCIONES GENERALES
NIZORAL* tiene un potencial para interacciones medicamentosas importantes clínicamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Disminución de la acidez gástrica: La absorción es perjudicada cuando disminuye la acidez gástrica. En pacientes que también reciben medicamentos que neutralizan la acidez gástrica (por ejemplo, hidróxido de aluminio) estos deben ser administrados por lo menos 2 horas antes de la toma de NIZORAL*. En pacientes con aclorhidria así como ciertos pacientes con SIDA y pacientes con supresores de la secreción ácida (por ejemplo, antagonistas H2 inhibidores de la bomba de protones) es aconsejable administrar NIZORAL* con bebidas de cola. A veces ocurre un leve incremento transitorio de las transaminasas o fosfatasa alcalina. Esta reacción asintomática es inocua y no es necesario suspender la terapia, pero estos pacientes deben ser vigilados. Deberán realizarse pruebas de funcionamiento hepático, en tratamientos de más de dos semanas con NIZORAL* (antes del tratamiento, después de 2 semanas y por último al mes). Es importante advertir al paciente en tratamiento crónico con NIZORAL*, de síntomas de daño hepático como fatiga anormal, fiebre, orina oscura, heces pálidas o ictericia. Los factores que incrementan el riesgo de hepatitis son: Mujeres de más de 50 años, antecedentes de daño hepático, intolerancia conocida al medicamento, tratamiento a largo plazo y uso concomitante de medicamentos que afecten al hígado. En caso de encontrarse síntomas de hepatitis o cuando las pruebas de funcionamiento hepático confirmen enfermedad hepática, la terapia debe ser rápidamente descontinuada. Una evaluación sobre el riesgo/beneficio deberá realizarse antes de utilizar ketoconazol en enfermedades que no ponen en peligro la vida y que requieren tratamientos por períodos prolongados. En voluntarios, una dosis de 400 mg o más de ketoconazol oral ha demostrado reducir la respuesta de cortisona para la estimulación de ACTH, por lo tanto, la función adrenal debe ser monitorizada en pacientes con insuficiencia adrenal o con función adrenal limitada y en pacientes sometidos a períodos prolongados de estrés (cirugía mayor, terapia intensiva, etc.).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
NIZORAL* provoca sindactilia en ratas a una dosis de 80 mg/kg. No hay estudios disponibles de su uso en mujeres embarazadas. Por lo tanto, NIZORAL* no deberá administrarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo para el feto. NIZORAL* se excreta en la leche materna, por lo que las madres que estén amamantando deberán suspender el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Las reacciones adversas más frecuentemente reportada en asociación con el uso de NIZORAL fueron de origen gastrointestinal, como dispepsia, náusea, dolor abdominal y diarrea. Reacciones adversas reportadas menos frecuentemente incluyen cefalea, incremento reversible de las enzimas hepáticas, trastornos menstruales, vértigo, fotofobia, parestesia y reacciones alérgicas. Reacciones adversas reportadas con muy baja frecuencia son: Trombocitopenia, alopecia, impotencia e incremento reversible de la presión intracraneal (por ejemplo, papiledema, abultamiento de la fontanela en infantes). Con dosis más altas que la dosis terapéutica recomendada de 200 a 400 mg diarios se han reportado casos aislados de ginecomastia y oligospermia reversibles. Al nivel terapéutico de 200 mg una vez al día, se puede ob­servar una disminución transitoria en los niveles de tes­tosterona en plasma. Los niveles de testosterona se normalizan dentro de las 24 horas después de la administración de NIZORAL*. En tratamientos a largo plazo a esta dosis, los niveles de testosterona no son diferentes significativamente de los controles. Durante el tratamiento con NIZORAL*, ha sido reportada hepatitis (muy probablemente idiosincrásica). Esta es usualmente reversible si el tratamiento se suspende rápidamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
1. Medicamentos que afectan el metabolismo de ketoconazol: Medicamentos inductores enzimáticos como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniacida y fenitoína, reducen de manera significativa la biodisponibilidad de itraconazol. Medicamentos que afectan la acidez gástrica: Véase Precauciones o restricciones. Ritonavir incrementa la biodisponibilidad del ketoconazol. Por lo tanto, cuando se administra concomitantemente, se debe considerar una reducción en la dosis de ketoconazol. 2. Efectos del ketoconazol sobre el metabolismo de otros medicamentos: Ketoconazol puede inhibir el metabolismo de drogas metabolizadas por enzimas hepáticas P-450 , especialmente de la familia del citocromo 3A. Esto puede resultar en un incremento y/o prolongación de sus efectos, incluyendo los efectos adversos. Ejemplos son: • Medicamentos que no deben ser utilizados durante el tratamiento con ketoconazol: Terfenadina, astemizol, mizolastino, cisaprida, dofetilido, triazolam, midazolam oral, quinidina, pimozida, inhibidores de la reductasa HMG-CoA metabolizada por el CYP3A4 como simvastatina y lovastatina. • Medicamentos en los que se deben vigilar los niveles plasmáticos, efectos o efectos secundarios. Su dosificación, si es co-administrada con ketoconazol, debe ser reducida si es necesario. • Anticoagulantes orales. • Inhibidores de proteasas Anti-HIV, como indinavir, saquinavir. • Ciertos agentes antineoplásicos como vinca alcaloides, busulfan, y docetaxel. • Bloqueadores de canales de calcio metabolizados por el CYP3A4 como dihidropiridinas y probablemente verapamilo. • Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina = sirolimus. • Otros: Digoxina, carbamazepina, buspirona, alfentanil, sildenafil, alprazolam, brotizolam, midazolam I.V., rifabutina, metilprednisolona y trimetrexato, ebastino, reboxetina. Se han reportado casos aislados de reacciones con alcohol, similares a la de disulfiram, caracterizadas éstas por enrojecimiento facial, rash, edema periférico, náusea y dolor de cabeza. Estos síntomas desaparecen completamente en pocas horas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Ninguna conocida

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
NIZORAL* provoca sindactilia en ratas a una dosis de 80 mg/kg. No hay estudios disponibles de su uso en mujeres embarazadas, por lo tanto, NIZORAL* no deberá administrarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo para el feto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
NIZORAL* debe ser tomado durante las comidas para una máxima absorción. Adultos: Infecciones de la piel, gastrointestinales e infecciones sistémicas: Una tableta (= 200 mg), o 10 ml de suspensión (200 mg) una vez al día con los alimentos. Cuando la respuesta obtenida con esta dosis no sea la adecuada, ésta deberá incrementarse a 2 tabletas (= 400 mg), o 20 ml de suspensión al día (400 mg) 1 vez al día. Candidosis vaginal: 2 tabletas (= 400 mg) o 20 ml de suspensión al día (400 mg) una vez al día durante los alimentos. Niños: Niños de menos de 15 kg: 1 ml (= 20 mg) 3 veces al día durante los alimentos. Niños entre 15 y 30 kg: 5 ml (= 100 mg) una vez al día con la comida. Niños de más de 30 kg: Igual a la dosis para adultos. En general, este esquema de dosificación deberá continuarse sin ninguna interrupción cuando menos 1 ­semana después de que los síntomas hayan desaparecido y hasta que los cultivos se conviertan en negativos. Tratamiento profiláctico para pacientes inmunodeficientes: Adultos: 2 tabletas (= 400 mg) o 20 ml, una vez al día. Niños: 4-8 mg/kg o 0,2-0,4 ml/kg (1 ml corresponde a 20 mg) una vez al día. La duración usual del tratamiento es: Candidosis vaginal: 5 días consecutivos. Micosis de la piel inducidas por dermatofitos: Aproximadamente 4 semanas. Pitiriasis versicolor: 10 días. Micosis oral y de la piel inducidas por Candida: 2-3 semanas. Infecciones del cabello: 1-2 meses. Infecciones de las uñas: 6-12 meses: También se determina por la velocidad y crecimiento de la uña afectada. Candidosis sistémica: 1-2 meses. Paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis: La duración óptima de la terapia es de unos cuantos meses o más.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se tiene información disponible. En caso de ingestión accidental de una sobredosis de NIZORAL* se recomienda medidas de sostén incluyendo lavado gástrico. El uso de carbón activado puede ser considerado apropiado.

PRESENTACIONES
NIZORAL* Suspensión: Frasco con 60 ml. NIZORAL* Tabletas: Caja con 10 y 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Tabletas: Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C, en lugar seco. Suspensión: Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Investiga, Descubre y Desarrolla

Regs. Núms. 87M83 y 0269M80, S. S. A.

HEAR-106878/RM2001 y GEAR-304342/RM2001