GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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Subsidiaria de: Glaxo Holdings, Ltd. Londres, Inglaterra.
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NIMBEX

Solución inyectable

CISATRACURIO, BESILATO DE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE ­contiene:

Besilato de cisatracurio
equivalente a......................... 2 mg
de cisatracurio

Vehículo, c.b.p. 1 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
NIMBEX® es un bloqueador neuromuscular no despolarizante, de duración intermedia para administración intravenosa. Se utiliza en anestesia general como adyuvante para la ­intubación y la relajación muscular, en todo tipo de ­procedimientos quirúrgicos, incluyendo cirugía cardiaca. También se utiliza en la UCI como coadyuvante de la ventilación mecánica, invariablemente asociado a sedantes y/o anestésicos generales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
­Luego de una dosis de 0.1 y 0.2 mg/kg, NIM­BEX® tiene un volumen de distribución en el adulto sano de 121 a 161 ml/kg y una vida media de eliminación en un ­rango de 22 a 29 ­minutos. NIMBEX® es degradado a través del proceso de Hofmann, que da lugar a laudanosina y a un metabo­lito acrilato monocuaternario; este último, es hi­drolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas a un alcohol monocuater­nario. Estos metabolitos no poseen actividad relajante neu­romuscular. Aunque la biotransforma­ción de cisa­tracurio es independiente de la función hepática o ­renal, la eliminación ocurre a través de éstas. La tasa de depuración de cisatracurio es de 4.7 a 5.7 ml/min/kg y su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 121 a 161 ml/kg.

La farmacocinética de cisatracurio en el adulto joven es si­milar a la de pacientes ancianos o con insuficiencia ­renal o hepática.

De igual manera, la farmacocinética de NIM­BEX® es similar al administrarse por infusión o en bolo úni­co. El perfil de recuperación posterior a la infusión de NIMBEX®, es independiente de la duración de la ­infusión, aún en pacientes en la unidad de cuidados intensivos.

El cisatracurio es una bencilisoquinolina no despolarizante, relajante del músculoesquelético, de duración interme­dia. La molécula de cisatracurio se une a los receptores de la acetilcolina en la placa neuromuscular y antagoniza la acción de ésta, lo que produce un bloqueo competitivo de la transmisión neuromuscular. Esta acción es ­revertida por agentes anticolinesterasa, como son neostigmina y edrofonio.

La dosis de cisatracurio requerida para ­producir un 95% de depresión de la respuesta del músculo aductor del pulgar (pollicis) a la estimulación del ­nervio ulnar (ED95), es de 0.05 mg/kg en la anestesia con ­opioides; y de 0.04 mg/kg, en niños bajo anestesia con halotano.

Los estudios clínicos realizados indican que la administración de NIMBEX® no se asocia con liberación de his­tamina dependiente de la dosis, aún a dosis 8 veces superiores a la ED95.


CONTRAINDICACIONES
NIMBEX® está contraindicado en aquellos pacientes alérgicos o hipersensibles al cisatracurio, al atracurio o al ácido bencensulfónico.

PRECAUCIONES GENERALES
El cisatracurio paraliza los músculos respiratorios, del mismo modo que lo hace con otros músculos esqueléticos, pero no tiene ningún efecto sobre el estado de conciencia o sobre el umbral del dolor. NIMBEX® deberá ser administrado solamente o bajo la supervisión estrecha de un anestesiólogo u otros especialistas que estén familiarizados con el uso y los efectos de los bloqueadores neuromuscu­lares. Se deberá disponer de equipos adecuados para intubación traqueal, ventilación pulmonar y oxigenación arterial adecuada.

Se deberá tener gran precaución al administrarse NIMBEX® en pacientes que hayan manifestado hipersensibilidad alérgica a otros bloqueadores neuromuscu­lares, ya que se ha comunicado hipersensibilidad cruza­da entre estos fármacos.

El cisatracurio no posee efectos vagolítico o de bloqueo ganglionar. En consecuencia no tiene efectos clínica­mente significativos sobre la frecuencia cardiaca y no va a contrarrestar la bradicardia producida por ­muchos agentes anestésicos o por estimulación vagal durante la cirugía.

Los pacientes con miastenia gravis y otras formas de enfermedad neuromuscular, manifiestan un aumento
de la sensibilidad al efecto de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes.

En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de NIMBEX® no mayor de 0.02 mg/kg.

Las alteraciones importantes del equilibrio ácido-básico o electrolíticas pueden modificar la sensibilidad del paciente a los bloqueadores neuromusculares.

No existen estudios de NIMBEX® en pacientes con historia de hipertermia maligna. Estudios en modelos animales indican que el cisatracurio no desencadena dicho síndrome.

No se ha estudiado el uso de cisatracurio en pacientes con quemaduras; sin embargo, al igual que con otros bloqueadores neuromusculares, se debe considerar la posibilidad de mayores requerimientos de dosis o acortamiento del tiempo de acción del fármaco, en caso de administrar NIMBEX® a este tipo de pacientes.

NIMBEX® es hipotónico por lo que no deberá administrarse a través de la línea empleada para una transfusión de sangre.

Pacientes de la UCI: En modelos animales, las dosis elevadas se han asociado a la laudanosina, un metabolito del cisatracurio y del atracurio, asociado con hipoten­sión transitoria y en algunas especies, con un efecto excita­torio sobre el cerebro. Consistente con el requerimiento de menor velocidad de infusión del cisatracurio, las concentraciones de laudanosina plasmática, son aproximadamente un tercio de las que corresponden a la infusión de atracurio.

Se han observado convulsiones en pacientes de la UCI, que reciben atracurio y otros fármacos; sin embargo, han coexistido una o más condiciones predisponentes, como: traumatismo craneoencefálico, encefalopatía hipóxica, edema cerebral, encefalitis viral y uremia.

No se ha establecido una relación causa-efecto con la laudanosina.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
El cisatracurio sólo debe ser usado durante el embarazo si el beneficio para la madre supe­ra el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si el cisatracurio o sus metabolitos se excre­tan por la leche humana.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
No se observaron experiencias adversas durante el desarrollo clínico con NIMBEX®, que pudieran ser atribuidas razonablemente al medicamento. Algunas reacciones adversas, como: erupción cutánea, rubor, bradicardia, hipotensión y broncospasmo, se consideraron posiblemente atribuibles al medicamento; sin embargo, su frecuencia fue menor al 0.5%.

Se han observado reacciones anafi­lácticas de distintos grados de severidad después de la administración de agentes bloqueadores neuromusculares y se han reportado aisladamente reacciones anafilácticas en ­pacientes que recibieron NIMBEX® junto con uno o más agen­tes anestésicos. También en forma aislada se ha observa­do debilidad muscular prolongada en pacientes de la UCI en estado crítico y que concomitantemente recibieron corticosteroides.

Estos eventos se han reportado infrecuentemente en asociación con NIMBEX® y no se ha establecido una relación causal.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Numerosos fármacos modifican la magnitud y/o duración del efecto de los bloqueadores neuromuscu­­lares no despolarizantes.

Entre los medicamentos que lo aumentan ­figuran:

Anestésicos: Agentes volátiles (enflurano, isoflurano y halotano), la ketamina, otros agentes no despolarizan­tes, algunos antibióticos (aminoglucósidos, polimixina, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina y clindamici­na), antiarrítmicos como el propranolol, los ­antagonistas del calcio, lidocaína, procainamida y quinidina, diuréticos como la furosemida y posiblemente tiazidas, manitol y acetazolamida, las sales de magnesio, las sales de litio y los bloqueadores ganglionares trimetofan y hexametonio.

Entre los medicamentos que lo reducen figuran: La fenitoína y carbamazepina.

La administración previa de suxametonio no tiene efecto alguno sobre la duración del bloqueo neuromuscular después de una dosis en bolo o sobre los requerimientos en la velocidad de infusión de NIMBEX®.

La administración de suxametonio con el fin de prolongar los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolari­zantes, puede ocasionar un estado de bloqueo prolongado y complejo, difícil de revertir con anticolinesterasas.

Muy raramente algunos medicamentos pueden agravar o desenmascarar una miastenia gravis latente o realmente inducir un síndrome miasténico, de lo que podría resultar una mayor sensibilidad a los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Tales fármacos incluyen: algunos antibióticos, ß-bloqueadores (propranolol, oxprenolol), antiarrítmicos (procainamida, qui­nidi­na), antirreumáticos (cloroquina, D-penicilamina), trime­tofan, cloropromazina, esteroides, fenitoína y litio.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se conocen.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Los estudios preclínicos (en animales) indican que el cisatracurio no tiene efectos adversos sobre el desarrollo fetal. No se han realizado estudios de efecto sobre la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Intravenosa en bolo.

Dosis en adultos:

Intubación endotraqueal: La dosis recomendada es de 0.15 mg/kg, administrados rápidamente durante un periodo de 5 a 10 segundos. Esta dosis produce de buenas a excelentes condiciones para la intubación traqueal 120 segundos después de la inyección.

Dosis más altas producen un acortamiento del tiempo de inicio del bloqueo neuromuscular.

La tabla siguiente resume los datos farmacodinámicos cuando NIMBEX® se administró a dosis de 0.1 a 0.4 mg/kg a adultos sanos, durante la anestesia con agentes como: tiopental, fentanilo, midazolam o propofol.





La anestesia con enflurano o isoflurano puede prolongar la duración efectiva del cisatracurio inicial hasta en un 15%.

Mantenimiento: El bloqueo neuromuscular puede ser prolongado con dosis de mantenimiento de NIMBEX®. Una dosis de 0.03 mg/kg proporciona aproximadamente 20 minutos más de bloqueo neuromuscular efectivo durante la anestesia con narcóticos o propofol. Dosis subsecuentes de mantenimiento no resultarán en alargamiento progresivo del efecto.

Recuperación espontánea: Una vez que se inicia la recuperación espontánea, la velocidad de recuperación es independiente de la dosis administrada. Durante la anestesia con propofol o narcóticos, las medianas de los tiempos son: 13 minutos para recuperación del 25 a 75% y 30 minutos para recuperación del 5 a 95%.

Reversión: El bloqueo neuromuscular posterior a la administración de NIMBEX® es fácilmente reversible con dosis estándar de agentes anticolinesterasa.

Los tiempos promedio de recuperación, del 25 al 75% y hasta la total recuperación (relación T4: T1 ³ 0.7) son de 2 y 5 minutos respectivamente, después de la administración del agente empleado para revertir a un promedio de 13% de recuperación de T1.

Bolo I.V. en niños de 1 mes a 12 años: Como en adultos la dosis inicial en intubación traqueal es de 0.15 mg/kg, administrada durante 5 a 10 segundos.

Esta dosis produce condiciones para intubar en 120 segundos.

Los datos farmacodinámicos se presentan en la siguiente tabla. Si se requiere duración más corta, los datos farmacodinámicos sugieren que la dosis de 0.1 mg/kg peso ­produce condiciones similares para intubar a los 120-150 segundos.

En los pacientes de 1 mes a 12 años, NIMBEX® tiene una duración más corta clínicamente efectiva y una recuperación espontánea más rápida que la observada en adultos bajo condiciones anestésicas similares.

Se observaron pequeñas diferencias en los perfiles farmacodinámicos en rangos de edades de 1 a 11 meses y de 1 a 12 años, que aparecen en la siguiente tabla:





El uso de halotano posiblemente prolongue el efecto de NIMBEX® en un 20% aproximadamente. No existe información sobre el uso de NIMBEX® en niños duran-te la anestesia con isoflurano o enflurano, se espera que estos agentes también prolonguen la duración del efecto hasta un 20%.

Mantenimiento: Al igual que en adulto, la relajación se puede prolongar con dosis de mantenimiento de NIMBEX®. Una dosis de 0.02 mg/kg proporciona aproximadamente 9 minutos adicionales de bloqueo neuromuscu­lar efectivo. Dosis subsecuentes de mantenimiento no resultarán en alargamiento progresivo del efecto.

Recuperación espontánea: Una vez que se ha ­iniciado la recuperación, la velocidad es independiente de la dosis administrada.

Durante la anestesia con narcótico o halota­no las medianas de los tiempos de recuperación, oscilan de 25 a 75% y de 5 a 95% de recuperación, son de 11 y 28 minutos ­aproximadamente.

Reversión: El bloqueo neuromuscular es fácilmente re­versible con dosis estándar de agentes ­anticolinesterasa.

Los tiempos promedio de recuperación de 25 a 75% y hasta la recuperación total (relación T4: T1 ³ 0.7), son de aproximadamente 2 y 5 minutos, respectivamente, después de la administración del agente empleado para revertir, a un promedio de 13% T1 de recuperación.

Uso por infusión intravenosa en adultos y niños de 1 mes a 12 años:

Para el mantenimiento del bloqueo neuromuscular se ­recomienda una infusión de 3 µg/kg/min (0.18 mg/kg/h), para restaurar la supresión del T1 de 89 a 99% después de que haya evidencia de recuperación espontánea. Después de un periodo inicial de estabilización del bloqueo neuro­muscular, una velocidad de infusión de 1 a 2 µg/kg/min (0.06 a 0.12 mg/kg/h), es adecuada para mantener el bloqueo en este rango, en la mayoría de los pacientes.

Puede requerirse reducción del 40% de la tasa de ­infusión cuando NIMBEX® se administra con anestésicos como isoflurano o enflurano, (véase Interacciones medicamento­sas y de otro género).

La velocidad de infusión dependerá de la concentración de cisatracurio en la infusión, del grado deseado de bloqueo neuromuscular y el peso del paciente.

La siguiente tabla proporciona lineamientos para el uso de NIMBEX® sin diluir.

Velocidad de infusión de NIMBEX® inyectable de 2 mg/ml.





La tasa de infusión en equilibrio no se asocia con un aumento o disminución progresivos del efecto ­relajante.

Después del retiro de la infusión de NIMBEX®, la recuperación espontánea ocurre a una ­velocidad comparable a la que se observa después de un bolo o dosis ­única.

Aunque no se ha estudiado específicamente en pacientes menores de 2 años, la extrapolación de los datos farmacodinámicos del bolo, sugieren que la velocidad de la infusión de NIMBEX® debe ser similar (a la de otros grupos etarios).

Dosis en menores de 1 mes: No se recomienda su uso, ya que no se ha estudiado en este grupo etario.

Dosis en ancianos: No se requieren ajustes de la dosis. El perfil farmacodinámico es similar al de los adultos jóvenes, pero al igual que otros agentes bloqueadores neuromusculares (BNMs) puede ocurrir un inicio de acción más lento.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en estos pacientes.

El perfil farmacodinámico es similar al de los pacientes con ­función renal normal, pero puede ocurrir un inicio de acción más lento.

Dosis en pacientes con insuficiencia hepática: No se requieren ajustes de dosis en estos pacientes.

El perfil farmacodinámico es similar al de los pacientes con función renal normal, pero puede tener un inicio de acción más lento.

Dosis en pacientes con enfermedad cardiovascular: NIMBEX® se ha utilizado para un efecto bloqueador neuromuscular efectivo, en pacientes de cirugía del corazón. Cuando se administró en bolo, rápidamente (de 5 a 10 segundos), en pacientes con serios problemas cardiovasculares, NIMBEX® no se asoció a efectos cardiovasculares significativos a ninguna de las dosis estudiadas (mayores incluso a 0.4 mg/kg [8 veces ED95]).

Dosis en la UCI: Puede usarse en bolo e infusión continua en los pacientes de la UCI.

Se recomienda iniciar la infusión del cisatracurio para los pacientes de la UCI a la tasa de 3 µg/kg/min (0.18 mg/kg/h). Existen sin embargo numerosas variaciones interindividuales, por lo que pueden variar los requerimientos de dosis: elevarse o disminuirse. En los estu­dios clínicos la tasa promedio de infusión fue de 3 µg/kg/h (rango 0.5 a 10.2 µg/kg/min o bien de 0.03-0.06 mg/kg/h). El tiempo promedio de recuperación espontánea completa, posterior a la infusión prolongada de NIMBEX® (6 ó más días) en pacientes en la UCI, fue de 50 minutos aproximadamente.

El perfil de recuperación después de las infusiones de NIMBEX® en la UCI es independiente de la duración de la infusión.

Dosis en pacientes sometidos a cirugía cardiaca con hipotermia

No existen estudios de NIMBEX® en pacientes sometidos a cirugía cardiaca con hipotermia (25-28°C). Como ocurre con otros BNMs, es posible que sea significativamente reducida la velocidad de infusión requerida para mantener una adecuada relajación muscular.

Monitoreo: Como ocurre con otros BNMs, se recomienda el monitoreo de la función neuromuscular durante el empleo del cisatracurio, con el fin de individualizar los requerimientos y dosis.

Instrucciones de uso: NIMBEX® en solución es ­esta­ble en términos fisicoquímicos durante al menos 24 horas, almacenado entre 5 y 25°C a concentraciones que van de 0.1 y 2 mg/ml, en las siguientes soluciones intravenosas, conservadas en envases de cloruro de polivinilo o polipropileno:

Para infusión intravenosa:

Cloruro de sodio 0.9% solución fisiológica.

Glucosa 5%.

Cloruro de sodio 0.18% y glucosa 4%.

Cloruro de sodio 0.45% y glucosa 2.5% solución mixta al medio.

Sin embargo, dado que el producto no contiene antimicrobianos ni agentes preservativos, la solución deberá ser preparada inmediatamente antes de usarse, la administración deberá comenzar tan pronto como sea posible y cualquier remanente de la solución, deberá desecharse.

NIMBEX® no es estable al diluirse en solución de Ringer lactato (solución de Hartmann)

NIMBEX® ha demostrado ser compatible al ser mezclado en condiciones similares a las de la administración intravenosa en Y con los siguientes fármacos perioperatorios: clorhidrato de alfentanil, droperidol, citrato de fentanilo, midazolam (clorhidrato) y citrato de sufen­tanil. Cuando se administren otros medicamentos a través de la misma línea, se recomienda pasarlos individualmente, lavando en cada ocasión la vía con una cantidad suficiente de solución salina al 0.9% p/v.

NIMBEX® es estable solamente en soluciones ácidas, por lo que no deberá mezclarse en la misma jeringa o administrarse por la misma aguja o catéter, con soluciones alcalinas (tiopental sódico).

NIMBEX® no es compatible con ketorolaco ni con la emulsión inyectable de propofol. Al igual que con otros medicamentos, cuando se elija una vena pequeña (periférica) para la administración del cisatracurio, se debe­rá "lavar" la vena con una cantidad suficiente de solución (por ejemplo solución salina al 0.9%).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Signos y síntomas: Es de esperar que los principales signos de sobredosis de NIMBEX® sean la parálisis muscu­lar prolongada y sus consecuencias.

Manejo: Es esencial mantener la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial hasta que se reanude la función­ ventilatoria adecuada. Se puede requerir de sedación completa dado que el estado de conciencia no es afec­tado por NIMBEX®.

La recuperación puede ser acelerada con la administración de agentes anticolinesterasa, una vez que exista evidencia de recuperación espontánea.


PRESENTACIONES
Caja con 1, 5 y 25 ampolletas con 2.5, 5, 10, y 25 ml con solución inyectable de 2 mg/ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.
Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Medicamento de alto riesgo.
Este es un producto de muy alto riesgo; sólo deberá ser administrado por un médico especialista en anestesia y/o cuidados intensivos.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 371M97, SSA IV

GEAR-05330020510231/RM2005