NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
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GLIVEC

Comprimidos

IMATINIB


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:

Mesilato de imatinib................. 100 y 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
GLIVEC® está indicado para el tratamiento de:

Pacientes adultos y pediátricos con diagnóstico en leucemia mieloide crónica (LMC) de nuevo diagnóstico, para uso pediátrico (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes adultos y pediátricos con (LMC) en crisis blástica, fase acelerada, o en fase crónica después de fracaso o intolerancia al tratamiento de interferón-alfa, para uso pediátrico (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes adultos con leucemia linfoblástica positiva aguda con cromosoma Filadelfia (Ph+LLA) de nuevo diagnóstico combinado con quimioterapia.

Pacientes adultos con Ph+ LLA en recaída o refractario como monoterapía.

Pacientes adultos con síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos (SMP o SMD), que están asociados con los reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

Pacientes adultos con mastocitosis sistémica (SM) sin el estado de mutación D816V c-kit o con estado desconocido de mutación c-kit.

Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL).

Pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal TEGI irresecables y/o metastásicos.

Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico.

La efectividad de GLIVEC® se basa en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión observada en la LMC, así como en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética en PhLLA + SMD/SMP y en porcentaje de respuesta objetiva en los TEGI y DFSP (véase Farmacodinamia). No hay ensayos clínicos controlados que demuestren una mayor supervivencia.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: Se estudió la farmacocinética de GLIVEC® en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 ó 28, tiempo en que las concentraciones plas­máticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La media de biodisponibilidad absoluta del imatinib es de 98%. El coeficiente de variación del ABC plasmático del imatinib es de 40-60% después de la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vio apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx y una prolongación del Tmáx de 1.5 horas), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa- ácida y poco a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circu­lación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desme­tilado, que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El ABC plasmático de este metabolito es solo 16% del ABC del imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado de las proteínas del plasma es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Sobre la base de la recuperación de compuestos después de la administración de una dosis oral de 14C-imatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado dio cuenta de 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces), siendo el resto, metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la semivida fue alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento de la media del ABC con la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25-1,000 mg de imatinib después de la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue igual a 1.5-2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administraba una vez por día.

Farmacocinética poblacional: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente al volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la media de depuración será de 8.5 l/h para un paciente que pese 50 kg y de 11.8 l/h para un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran su­ficientes para justificar el reajuste de la dosis con relación al peso corporal expresado en kg. El género de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario, realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recientemente diagnosticada indicó que el efecto de las covarian­tes y de la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar una readaptación de la dosis.

Farmacocinética en niños: A semejanza de lo que se había observado en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió de forma rápida al ser administrado vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I y II. En estos niños, la administración de dosis de 260 y de 340 mg/m² logró una exposición idéntica a la que se observa con la dosis de 400 mg y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de las ABC(0-24) de los días 8 y 1 después de la administración de una dosis de 340 mg/m² reveló una acumulación del fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal de imatinib y de sus metabolitos, no es significativa.

Si bien los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumentó entre los pacientes con diversos grados de disfunción hepática, en comparación con los que presentaban una función hepática normal (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas).

Farmacodinamia: El imatinib es un inhibidor de la proteína tiro­sina-cinasa que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales ßcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo.

El compuesto inhibe selec­tivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl+ y en las células leucémicas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los ensayos de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

El imatinib es un inhibidor de proteína tirosina-cinasa, que inhibe en forma potente la tirosina-cinasa Bcr-Abl a niveles in vitro, celular in vivo.

Además, el imatinib es un inhibidor de los receptores de las cinasas de tirosina del factor de crecimiento derivado de pla­quetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células tumorales del estroma gastrointestinal (TEGI), que expresan y activan la mutación de kit.

La activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o las proteínas cinasas de tirosina Abl como una consecuencia de-la fusión a diversas proteínas acompañantes o la producción constitutiva del PDGFR se han implicado en la patogenia de los SMD/SMP, HES/CEL y del DFSP. La activación de c-kit o del PDGFR ha sido implicada en la patogénsis de SM. El imatinib inhibe la señalización y proliferación de la células conducidas por la actividad desregulada del PDGFR, kit y de la cinasa ABL.

Estudios clínicos de LMC: La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes de respuesta citogenética y hematológica globales. No existen ensayos controlados que evidencien un beneficio clínico, como el mejoramiento de los síntomas asociados a la enfermedad o a una mayor supervivencia.

Se realizaron tres amplios estudios fase II, internacionales, de diseño abierto y sin controles, en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase avanzada, blástica o acelerada, con otras leucemias Ph+, o con LMC en fase crónica, que habían sido tratados previamente con interferón a (IFN) sin éxito. Se ha llevado a cabo un vasto estudio internacional de fase III, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, se ha tratado a niños en dos estudios de fase I.

En todos los estudios clínicos, del 38 al 40 % de los pacientes tenía más de 60 años de edad, y entre 10 y 12%, más de 70 años.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC® con la combinación de interferón a (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondieron (ausencia de respuesta hematológica completa (RCC) a los seis meses, aumento en la cuenta leucocitaria, sin respuesta citogenética mayor (RCM) a los 24 meses o con grave intolerancia al tratamiento se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis diana de IFN igual a 5 M.U.I./m2/día por vía subcutánea asociada a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m2/día durante 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales estaban bien repartidas en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); 21.9% de los pacientes tenían más de 60 años.

El 59% eran varones y 41% mujeres; 89.9% era de raza blanca y 4.7%, de raza negra.

A la fecha del cierre de este análisis, la mediana de tiempo de seguimiento de estos pacientes fuera de 31 y 30 meses en los grupos de GLIVEC® y de IFN, respectivamente. El 80% de los pacientes asignados aleato­riamente al grupo de GLIVEC® continúan recibiendo tratamiento de primera línea.

A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente 7% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de IFN continúan en tratamiento de primera línea.

En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro de consentimiento (13.6%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC® fue la grave intolerancia al tratamiento (25.1%).

El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia exenta de progresión.

Se entiende por progresión cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase acelerada o crisis blás­tica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogenética mayor, o en los pacientes que no logran una respuesta hematológica completa, una cuenta leuco­citaria creciente pese al tratamiento apropiado.

La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son básicamente criterios de valoración secundarios.

La tabla 1 muestra los datos de las respuestas.

La respuesta hematológica completa, la respuesta citogenética mayor y la respuesta citogenética completa así como la respuesta molecular mayor fueron asimismo superiores en el grupo de GLIVEC® que en el de IFN + Ara-C.

El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a fase acelerada o a crisis blástica a los 30 meses en el gru­po de GLIVEC® fue significativa­mente superior al del grupo de IFN (94.8% frente a 89.6%, p < 0.0016) (Figura 1).

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión a los 30 meses es de 87.8% en el grupo GLIVEC® y de 68.3% en el grupo testigo (p < 0.001) (Figura 2).

Se registraron 33 y 46 muertes en el grupo de GLIVEC® y de IFN, las tasas de supervivencia estimadas a los 30 meses supusieron 94.6 y 91.6%, respectivamente (diferencia no significativa). La probabilidad de continuar sin progresión a los 30 meses alcanzó 100% para los pacientes con una respuesta citogenética completa que mostraban una respuesta molecular significativa (reducción ³ 3 log) a los 12 meses, frente a 93% para aquellos con una respuesta citogenética completa pero sin una respuesta molecular mayor y 82% para los que no manifestaban una respuesta citogenética completa en ese momento (p < 0.001).

En este estudio se permitió incrementar la dosis des- de 400 mg hasta 600 mg al día y luego, des­de 600 mg  hasta 800 mg al día. Al cabo de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes, que habían alcanzado una respuesta hematológica completa a los 3 meses y una respuesta citogenética completa a los 12 me­ses con una dosis diaria de 400 mg, mostraron una pérdida confirmada (4 semanas después) de la respuesta citogenética. Cuatro de estos 11 pacientes aumentaron la dosis hasta 800 mg al día y 2 de ellos recuperaron la respuesta citogenética (1 parcial y otra completa; este último también alcanzó una respuesta molecular), mientras que sólo uno de los 7, que no aumentaron la dosis, recuperó la respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas resultó mayor entre los 40 pacientes, cuya dosis se incrementó hasta los 800 mg al día, en comparación con la población de pacientes anterior al incremento posológico (n = 551). Estas reacciones adversas más comunes consistieron en hemorragias digestivas, conjuntivitis y elevación de las transaminasas, y de la bilirrubina. Las demás reacciones adversas, se notificaron con una frencuencia menor o igual.











Criterios de respuesta hemática (todas las respuestas debían confirmarse pasadas ³ 4 se­manas): Leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos + metamielocitos < 5% en la sangre, ningún blasto ni promielocito en la sangre, basófilos < 20%, ausencia de afectación extramedular.

Criterios de respuesta citogenética: Completa (0% de metafases Ph+), parcial (1-35%), menor 36-65%) o mínima (66-95%). La respuesta mayor (0-35%) incluye tanto la respuesta completa como la parcial [1].

Criterios de respuesta molecular mayor: Se miden en sangre periférica después de 12 meses de tratamiento y se basan en la reducción ³ 3 logaritmos) del número de transcritos de BCR-ABL (medidos con una reacción de PCR de transcriptasa inversa en tiempo real), sobre el valor basal estandarizado.






La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy-Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las esferas y se observaron puntuaciones significati­vamente mayores en el grupo de GLIVEC® comparativamente al de IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes mantenían su bienestar mientras seguían en tratamiento con GLIVEC®.

Fase crónica, fracaso del interferón: 532 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg. Se dividieron los pacientes en tres categorías principales: fracaso hematológico (29%), fracaso citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido anteriormente dosis ³ 25 x 106 U.I. de interferón/semana durante una mediana de 14 meses y todos se ha­llaban en fase crónica tardía, con una mediana de tiempo de 32 meses desde el diagnóstico. El criterio principal de eficacia del estudio fue el porcentaje de respuesta citogenética mayor (respuesta total más parcial: de 0 a 35% de metástasis Ph + en la médula ósea).

En este estudio se logró una respuesta citogenética mayor en 65% de los pacientes, que fue total en el 53% de ellos (tabla 2). El 95% de pacientes presentó una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: Se reclutaron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y después modificaron el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 158 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, ya sea total, sin manifestaciones de leucemia (es decir, desaparición de los blastocitos de la médula y de la sangre, aunque sin una completa recuperación de la sangre periférica como en el caso de las respuestas totales) o en forma de una reversión a la LMC de fase crónica. Se alcanzó una hematológica confirmada en el 71.5% de los pacientes  (tabla 2). Lo importante es que 27.7% de pacientes logró una respuesta citogenética significativa, que fue total en 20.4% de ellos. En los pacientes tratados con 600 mg, a supervivencia libre de progresión actual estimada y la supervivencia global fueron de 22.9 y 42.5%, respecitvamente. En un análisis multivariable, la dosis de 600 mg se asoción con una mejoría en el tiempo de progresión, con independencia de la cuenta de plaquetas, blastos sanguíneos y hemoglobina ³ a 10 g/l.

Crisis blástica mieloide: Se reclutaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. Noventa y cinco (37%) habían recibido una quimioterapia anterior de la fase acelerada o en la crisis blástica (pacientes pretratados) mientras que 165 (63%), no (pacientes no tratados). Los primeros 37 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y después modificaron el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 223 pacientes restantes comenzaron el tratamaiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, reportada como respuesta hematológica completa, sin manifestaciones de leucemia, o reversión a la LMC de fase crónica, aplicando los mismos criterios que se aplicaron en el estudio de fase acelerada. En este estudio, 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (36% en los pacientes no tratados con anterioridad y de 22% en los pacientes tratados con anterioridad). La tasa de respuesta en el grupo de 600 mg fue asimismo superior (33%) comparada con los pacientes tratados con 400 mg (16%, P = 0.220).

Actualmente, la supervivencia de los pacientes no tratados o tratados con anterioridad se estima en una mediana de 7.7 y de 4.7 meses, respectivamente.






Pacientes pediátricos: En un ensayo de fase I de dosis escalonadas se reclutó un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico y no tratados en fase crónica en un estudio fase II abierto, multicéntrico, de una rama. Los pacientes tratados con GLIVEC® 340 mg/m2 diarios, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitante de dosis. El tratamiento con GLIVEC® indujo una respuesta rápida en pacientes pediátricos con LMC de nuevo diagnóstico con una CHR de 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta tasa de CHR acompañada por el desarrollo de una respuesta citogenética completa (CCyR) de 65% que es comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó respuesta citogenética parcial (PC yR) en 16% para una MCyR de 81%. La mayoría de los pacientes que lograron una CCyR desarrollaron la CCyR entre los meses 3 y 10 con un tiempo mediano hasta la respuesta basado en la estimación Kaplan-Meier de 5.6 meses.

Un total de 31 pacientes pediátricos con fase crónica de LMC (n = 15) o en crisis blástica o con leucemias agudas Ph+ (n = 16) han sido reclutados en una escala-dosis en fase de estudio I. Esta población de pacientes presentaba sólidos antecedentes terapéuticos, dado que el 45% ya había recibido BMT y el 68%, una quimioterapia multimedicamentosa. La edad mediana era de 14 años (rango: 3 a 20). Entre los pacientes con LMC, el 28% tenía entre 2 y 12 años y el 50%, entre 12 y 18 años de edad. Los pacientes recibieron dosis de GLIVEC® de 260 mg/m2/día (n = 6), 340 mg/m2/día (n = 11), 440 mg/m2/día (n = 8) y 570 mg/m2/día (n = 6). De los 13 pacientes con LMC y datos citogenéticos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, lo que totaliza un porcentaje del 85% de RCM.

Estudios clínicos en la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva (LLA Ph +): Un total de 758 pacientes con LLA Ph+ con un diagnóstico reciente con enfermedad refractaria o en recaída, fueron incluidos en diez estudios clínicos, nueve de los cuales no fueron controlados y uno de ellos fue aleatorizado.

LLA Ph + de nuevo diagnóstico: En un estudio aleatorizado controlado (ADE 10) de imatinib vs. quimioterapia de inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de más de 55 años, el imatinib que fue usado como agente único, indujo una tasa significativamente más alta de respuesta hematológica completa en comparación a la quimioterapia (96.3% versus 50%; p= 0.0001). Cuando el tratamiento de rescate con imatinib fue administrado en pacientes que no respondieron o que respondieron pobremente a la quimioterapia, se observó que 9 de 11 pacientes (81.8%) obtuvieron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico estuvo asociado con una reducción más alta en los transcritos bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en los pacientes del tratamiento con quimioterapia, después de 2 semanas de  tratamiento p =         0.02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consoIidación después de la inducción y los niveles de transcritos bcr-abl fueron idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Como se esperaba con base en el diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la remisión, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global, a pesar de que los pacientes con remisión molecular completa y aquellos con enfermedad residual mínima remanente tuvieron un mejor desenlace en términos de duración de la remisión (p = 0.01) y la supervivencia libre de enfermedad (p = 0.02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico en cuatro estudios no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos arriba, como se informan en la tabla 4. El imatinib en combinación con la quimioterapia de inducción produjo una tasa de respuesta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y en una tasa de respuesta citogenética mayor de 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue de 48% (49 de 102 pacientes evaluables).

De manera similar, en dos estudios clinicos no aleatorizados (AFR09 y AIT04) en los cuales 49 pacientes con LLA Ph + de nuevo diagnóstico de más de 55 años de edad, recibieron imatinib combinado con esteroides con o sin quimioterapia, hubo una tasa de respuesta hematológica completa de 89% en la población total y una tasa de respuesta molecular completa de 26% en 39 pacientes evaluables. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) de manera constante excedió 1 año y fue superior a los controles históricos (SLE, p < 0.001; SG, p < 0.01) tres estudios (AJP01, AUS01 y AFR09).






LLA Ph + refractaria o en recaída: Cuando el imatinib fue usado como un agente único en pacientes con LLA Ph + refractaria o en recaída, produjo los siguientes resultados en los 66 de 429 pacientes evaluables para respuesta, con una tasa de respuesta hematológica completa de 33% (12% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor de 23% (es de notar que de los 429 pacientes, 353 fueron tratados en un programa de acceso expandido sin los datos recolectados de respuesta primaria). La mediana de tiempo para la progresión en la población global de 429 pacientes con LLA Ph + refractaria o en recaída tuvo un rango de 1.9 a 3.1 meses y una mediana de supervivencia global en los 409 pacientes evaluables que tuvo un intervalo de 5 a 9 meses. En 14 pacientes, el imatinib en combinación con quimioterapia de inducción resultó en una tasa de respuesta hematológica completa de 92%, en 12 pacientes evaluables y una tasa de respuesta citogenética mayor del 100% en 8 pacientes evaluables. La respuesta molecular fue evaluada en cuatro pacientes y dos tuvieron respuesta completa.

Un número total de 146 pacientes con LLA Ph + refractaria o en recaída de más de 55 años y que recibieron imatinib como monoterapia fueron analizados de manera separada debido a la falta de tratamiento curativo. Un total de 14 de 146 pacientes fueron tratados con imatinib 600 mg diarios y fueron evaluables para respuesta, se observó una respuesta hematológica completa en 5 pacientes (35%) y la respuesta citogenética mayor en 7 pacientes (50%).

Cuatro pacientes que fueron tratados con una dosis más baja de imatinib (400 mg/día) no respondieron, lo que sugiere que esta dosis es insuficiente. En la población global de 146 pacientes, la mediana de supervivencia libre de enfermedad tuvo un intervalo de 2.8 a 3.1 meses y la mediana de supervivencia global de 7.4 a 8.9 meses.

Estudios clínicos en SMD/SMP: Un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (estudio B 2225) fue realizado evaluando GLIVEC® en diferentes poblaciones de pacientes que padecían enfermedades que amenazaban la vida y que estaban asociadas con las proteínas cinasas de tirosina Abl, Kit y PDGFR. Este estudio incluyó 7 pacientes con SMD/SMP de un total de 185 pacientes tratados, 45 de los cuales tuvieron enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Estos pacientes fueron tratados con GLIVEC® 400 mg/dia. Las edades de los pacientes enrolados varió de 20 a 86 años de edad. Veinticuatro pacientes adicionales con SMD/SMP de 2 a 79 años de edad fueron presentados en 12 reportes de casos publicados y un estudio clínico. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 400 mg/día con la excepción de tres pacientes que recibieron dosis más bajas. De la población total de 31 pacientes tratados con SMD/SMP, 14 (45%) obtuvo una respuesta hematológica completa y 9 (29%) una respuesta citogenética completa (39% incluyeron respuestas mayores y parciales). Es de notar que la neoplasia llevaba una translocación, que usualmente involucraba al cromosoma t5q33 o t4ql2, resultando un reordenamiento del gen PDGFR en 14 pacientes evaluables. Todos estos pacientes tuvieron respuesta hematológica (12 respuesta completa).

La respuesta citogenética fue evaluada en 11 de 14 pacientes, los cuales respondieron (9 pacientes tuvieron respuesta completa). Solamente 2 (13%) de los 16 pacientes sin una translocacion asociada con el reordenamiento del gen PDGFR obtuvieron una respuesta hematológica completa y uno (6%) obtuvo una respuesta citogenética mayor. Un paciente adicional con un reordenamiento del gen PDGFR en recaída molecular después del trasplante de médula ósea respondió molecularmente. La mediana de duración del tratamiento fue de 12.9 meses (0.8-26.7 meses) en los 7 pacientes tratados dentro del estudio B2225 y varió entre 1 semana y más de 18 meses en los pacientes que respondieron en la literatura publicada. Los resultados son provistos en la tabla 5.






Estudios clínicos en SM: Se efectuó un estudio clínico de fase ll, abierto, multicéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con proteína tirosina-cinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluía 5 pacientes con SM de un total de 185 pacientes tratados, 45 de lo cuales tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Los pacientes SM fueron tratados con 100 mg a 400 mg diarios de GLIVEC®. Las edades de estos pacientes iban de 49 a 74 años. Otros 25 pacientes con SM con edades 26 a 85 años fueron reportados en 10 reportes de casos publicados y series de casos. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 100 mg a 400 mg diarios. De la población total de 30 pacientes tratados para SM, 10 (33%) lograron una respuesta hematológica completa y 9 (30%) a respuesta hematológica parcial (63% tasa global de respuesta). Se evaluaron las anormalidades citogenéticas en 21 de los 30 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. Ocho de estos 21 pacientes tenían cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa. Es más probable que los pacientes con esta anormalidad citogenética sean hombres y tienen eosinofilia asociada con su enfermedad sistémica de células precursoras. Dos pacientes mostraron una mutación Kit en la región yuxtamembranosa (un Phe522Cys y un K5091). Dieciséis pacientes tenían anormalidad citogenética desconocida o no detectada. Cuatro pacientes presentaron una mutación D816V (el único respondedor tenía LMC y SM concomitantes). La mayoría de los pacientes reportados en la literatura reseñada con la mutación D816V c-Kit no son considerados sensibles a GLIVEC® [96]. La duración mediana de tratamiento fue de 13 meses (extensión 1.4 a 22.3 meses) en los 5 pacientes tratados en el estudio B2225 y variaron entre 1 mes y más de 30 meses en pacientes respondedores en la literatura publicada. Los resultados se muestran en el cuadro 6.






Estudios clínicos en HES/CEL: Se efectuó un estudio clínico de fase II abierto, multicéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con Abl, Kit o proteína tirosina-cinasa PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con HES/CEL de un total de 185 pacientes (de los que 45 tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos) fueron tratados con 100 mg a 1,000 mg de GLIVEC® diarios. Las edades de estos pacientes iban de 16 a 64 años. Se reportó a otros 162 pacientes con HES/CEL con edades de 11 a 78 años en 35 reportes de casos y series de casos publicados. Estos pacientes recibieron GLIVEC® a dosis de 75 mg a 800 mg diarios. De la población total de 176 pacientes tratados para HES/CEL, 107 (61%) lograron una respuesta hematológica completa y 16 (9%) una respuesta hematológica parcial (70% tasa global de respuesta). Se evaluaron anormalidades citogenéticas en 117 de los 176 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. De estos 117 pacientes, 61 fueron positivos para cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa. Todos estos pacientes positivos para cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa lograron una respuesta hematológica completa. La cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa fue negativa o desconocida en 115 pacientes, de los que 62 (54%) lograron una respuesta hematológica completa (n = 46) o parcial (n = 16). Los resultados se muestran en el cuadro 7.






Además, los investigadores reportaron mejorías en sintomatología y otras anormalidades de disfunción orgánica en los reportes de casos. Se reportaron mejorías en los sistemas cardiaco, nervioso, de tejidos de piel/subcutáneo tissue, respiratorio/torácico/mediastínico, musculoesquelético/tejido conjuntivo/vascular y de órganos gastrointestinales.

Ensayos clínicos de TEGI: Se llevó a cabo un ensayo de fase II, multinacional, aleatorizado y de diseño abierto en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal, irresecables o metastásicos (TEGI malignos). En este estudio, se distribuyó aleatoriamente a 147 pacientes para recibir 400 ó 600 mg vía oral cada día durante 36 meses. Estos pacientes tenían una edad variable entre 18 y 83 años y un diagnóstico patológico de TEGI maligno Kit+, irresecable o metastásico.

El principal indicio de eficacia fueron los porcentajes de respuesta objetiva. Los tumores tenían que ser medibles en por lo menos alguna de las localizaciones de la enfermedad, y la caracterización de la respuesta debía basarse en los criterios del grupo SWOG (Southwestern Oncology Group). La tabla 8 muestra los resultados obtenidos.






No hubo diferencias entre las tasas de respuesta de los dos grupos de dosificación. Un número significativo de pacientes, que presentaba enfermedad estable en el análisis provisional, alcanzó una respuesta parcial al prolongar el tratamiento (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo hasta la respuesta resultó de 13 semanas (IC de 95%: 12-23). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico alcanzó 122 semanas entre los respondedores (IC de 95%: 106-147), mientras que llegó a 84 semanas en la población general del estudio (IC de 95%: 71-109). La mediana de supervivencia general no se llegó a alcanzar. La supervivencia a los 36 meses del seguimiento es de 68%, según las estimaciones de Kaplan-Meier.






En los dos estudios clínicos (estudio B2222 y estudio intergrupal S0033), la dosis diaria de GLIVEC® se incrementó hasta 800 mg si el paciente había progresado después del tratamiento con las dosis diarias inferiores de 400 ó 600 mg. En total, la dosis diaria de 103 pacientes se elevó hasta 800 mg: 6 pacientes alcanzaron una respuesta parcial y 21 una estabilización de la enfermedad después de incrementar la posología, lo que representa un beneficio clínico general de 26%. Según señalan los datos disponibles de seguridad, el incremento de las dosis inferiores de 400 ó 600 mg hasta 800 mg no cambió, aparentemente, el perfil de seguridad de GLIVEC®.

Estudios clínicos en dermatofibromatosis protuberans (DFSP): Se realizó un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (estudio B2225) para evaluar  GLIVEC® en una población diversa de pacientes que padecían condiciones amenazantes de la vida y que estaban asociadas a las proteínas cinasas de tirosina Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó 12 pacientes con DFSP de un total de 185 pacientes, 45 de los cuales tuvieron enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. La evidencia primaria de eficacia para los pacientes en el grupo de tumores sólidos estuvo basada en las tasas de respuesta objetiva. La población con tumores sólidos fue tratada con GLIVEC® 800 mg/día. La edad de los pacientes con DFSP varió de 23 a 75 años; el DFSP era metastásico, con recurrencia local después de cirugía inicial resectiva y no considerada como indicación para una cirugía de resección posterior en el momento del ingreso al estudio.

Seis pacientes adicionales tratados con GLIVEC® fueron reportados en 5 reportes de casos publicados, y sus edades tuvieron un rango de 18 meses a 49 años. La población total tratada para el DFSP comprendió a 18 pacientes, 8 de los cuales tuvieron enfermedad metastásica. Los pacientes adultos reportados en la literatura publicada fueron tratados con 400 mg (4 casos) u 800 mg (1 caso) de GLIVEC® al día. El paciente pediátrico recibió 400 mg/m2/diariamente, de manera subsecuente se incrementó a 520 mg/m2/diaramente.

Las respuestas al tratamiento son descritas en la tabla 6.






Doce de estos 18 pacientes alcanzaron una respuesta completa (7 pacientes) o se volvieron libres de enfermedad por cirugía después de una respuesta parcial (5 pacientes, incluyendo un niño) para una tasa total de respuesta completa de 83%. De los 8 pacientes con enfermedad metastásica, 5 respondieron (62%) tres  completamente (37%). La duración media de tratamiento en el estudio B2225 fue de 6.2 meses, con una duración máxima de 24.3 meses, mientras que la literatura publicada el rango fue de entre 4 semanas a 20 meses.

Estudios clínicos en la insuficiencia hepática: En un estudio sobre pacientes con distintos grados de disfunción hepática (leve, moderada y grave; véase la clasificación de la función hepática en la tabla siguiente), la exposición media al imatinib (ABC normalizada para la dosis) no aumentó en comparación con los pacientes con una función hepática normal. En el citado estudio se administraron 500 mg al día, sin ningún problema de toxicidad, a pacientes con disfunción hepática leve y 300 mg al día, a los demás. Aunque los pacientes con disfunción hepática moderada o grave sólo recibieron una dosis diaria de 300 mg, el análisis farmacocinético prevé que la dosis de 400 mg se puede administrar de manera segura.






CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES
GLIVEC® debe to­marse con algún alimento y con bastante agua para reducir el riesgo de trastornos gastrointestinales.

Pueden producirse interacciones farmacológicas al administrar GLIVEC® con otros medicamentos.

Un paciente que estuvo tomando paracetamol (aceta­mi­nofén) regularmente por fiebre, murió de insuficiencia hepática. A pesar de que en la actualidad se desconoce la etiología, debe tenerse cuidado especial al utilizar para­cetamol (acetaminofén). (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave), se deben controlar cuidadosamente los recuentos de la sangre periférica y las enzimas hepáticas. (Véase Dosis y vía de administración, Reacciones secundarias y adversas, y Farmacocinética y farmacodinamia).

Cuando el imatinib es combinado con regímenes de dosis altas de quimioterapia, se puede observar toxicidad hepática transitoria en forma de hiperbilirrubinemia y elevación de transaminasas. El monitoreo de la función hepática se debe considerar en circunstancias donde el imatinib se combina con regímenes de quimioterapia con asociación conocida a disfunción hepática. (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se han registrado casos de severa retención de líquido (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) en 1 a 2% de los pacientes que toman GLIVEC®. Por lo tanto, se recomienda pesar regularmente a los pacientes. Cualquier aumento rápido de peso debe ser cuidadosamente investigado y, en caso necesario, se han de proporcionar los cuidados complementarios y tomar las medidas terapéuticas apropiadas. En los ensayos clínicos, se observó un aumento de estos efectos en los pacientes de edad avanzada o con antecedentes de cardiopatía.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) e involucramiento cardiaco, casos aislados de choque cardiogénico/disfunción ventricular izquierda se han asociado con la iniciación de la terapia con imatinib. La condición fue reportada como reversible con la administración de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Los síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos pueden estar asociados con niveles elevados de eosinófilos. La realización de un ecocardiograma y determinación de troponina sérica se deberá considerar en pacientes con HES/CEL y en pacientes con SMD/MPD o SM asociados con niveles elevados de eosinófilos. Si cualquiera de éstos es anormal,- se debe considerar el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) por una a dos semanas concomitantemente con el imatinib se debe considerar al inicio del tratamiento.

Durante el ensayo clínico de los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), se registraron hemorragias gastrointestinales en ocho pacientes (5.4%) y hemorragias en la zona de abscesos tumorales en cuatro de ellos (2.7%). Las hemorragias tumorales podían ser intraabdominales o intrahepáticas según la localización anatómica de las lesiones tumorales. La ubicación gastrointestinal del tumor puede haber sido la causa de los registros de hemorragias gastrointestinales en esta población de pacientes. (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos: Aunque no se han recibido informes al respecto, se debe prevenir a los pacientes de la posible manifestación de efectos secundarios, como mareo o vista borrosa, durante el tra­tamiento con GLIVEC® (imatinib). Así pues, debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Los datos sobre el uso del imatinib en mujeres embarazadas son insuficientes. Los estudios en animales, no obstante, evidenciaron toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad) y se desconocen los posibles riesgos para el feto. GLIVEC® no se debe usar durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario. Si se usa durante el embarazo, se advertirá a la paciente de los posibles riesgos que corre el feto. Se recomendará a las mujeres en edad de procrear, la utilización de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: No se sabe si el imatinib se excreta en la leche humana. En los animales, el imatinib o sus metabolitos se excretan en la leche de forma considerable. Las mujeres que toman GLIVEC® no deben amamantar.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los pacientes con malignidades en estado avanzado pueden presentar numerosos trastornos que confunden u obstaculizan la determinación de la causalidad de los eventos adversos debido a la multiplicidad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, la progresión de esta enfermedad y la coadministración de muchos medicamentos.

En general, los pacientes adultos y pediátricos con LMC han tolerado bien el tratamiento diario y prolongado con Glivec® por la vía oral. La mayoría de ellos manifestó efectos adversos en algún momento, casi siempre de carácter leve o moderado; en los ensayos clínicos, el retiro del medicamento por efectos adversos relacionados con el imatinib se dio en 2% de los pacientes recién diagnosticados, 4% de aquellos con una fase crónica tardía tras el fracaso del interferón, 4% de aquellos con una fase acelerada tras el fracaso del interferón y 5% de los que presentaron una crisis blástica después del fracaso interferónico. En el estudio sobre TEGI, 4% de los pacientes suspendió Glivec® por eventos adversos relacionados con este fármaco.

Las reacciones adversas fueron semejantes en todas las indicaciones, salvo en dos casos. Hubo menos mielodepresión en los TEGI, y la hemorragia intratumoral sólo se observó en la población con TEGI (véase Precauciones generales y modo de empleo). Los eventos farmacológicos adversos más frecuentes fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, mialgia, calambres musculares y exantema, todos fácilmente controlables. Los edemas superficiales, descritos principalmente como edemas periorbitarios o de miembros inferiores, fueron un hallazgo común a todos los estudios. No obstante, rara vez fueron severos, pudiendo ser contrarrestados con diuréticos, otras medidas de apoyo o, en algunos pacientes, mediante la reducción de la dosis de GLIVEC®.

Cuando el imatinib se combinó con dosis altas de quimioterapia en los pacientes de LLA Ph + se ha observado toxicidad del hígado en forma de hiperbilirrubinemia y elevación de transaminasas.

Diversos efectos adversos como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos en forma conjunta como “retención de líquidos”.

Estos eventos normalmente pueden manejarse suspendiendo temporalmente el trata­miento con GLIVEC® y/o con diuréticos u otras medidas terapéuticas apropiadas. Sin embargo, algunos de estos eventos pueden ser serios o amenazantes para la vida y algunos pacientes con crisis blástica murieron con una his­toria clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca con­gestiva e insuficiencia renal.

A continuación se detallan las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por clase de sistemas orgánicos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100,< 1/10), poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100), raros (³ 1/10,000 < 1/1,000) muy raro (< 1/10,000), incluyendo casos aislados.

Infecciones e infestaciones:

Poco comunes: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis.

Trastorno del sistema circulatorio y linfático:

Muy comunes: neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Comunes: neutropenia febril.

Poco comunes: pancito­penia, depresión de médula ósea.

Trastorno del metabolismo y nutrición:

Comunes: anorexia.

Poco comunes: deshidratación, hiperuri­cemia, hipocalcemia, mayor apetito, disminución del apetito, gota, hipopotasemia.

Raros: hipercalcemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: depresión, ansiedad, disminución de la libido.

Raros: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: cefa­­lea.

Comunes: mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio.

Poco comunes: hemorragia cerebral, sín­cope, neuropatía periférica, somnolencia, migraña, pérdida de la memoria, hipoestesia.

Raros: edema cerebral, incremento de la presión intracraneal, convulsiones.

Trastornos oculares:

Comunes: conjuntivitis, aumento del lagrimeo, vista borrosa.

Poco comunes: irritación ocular, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema orbital.

Raros: edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma.

Trastornos auditivos y laberínticos:

Poco comunes: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Poco comunes: insuficiencia cardiaca, edema pulmonar, taquicardia.

Raros: derrame pericardial, pericarditis, taponamiento cardiaco.

Trastornos vasculares:

Poco comunes: hematomas, hipertensión, hipotensión, rubefacción, enfriamiento perifé­rico.

Raros: trombosis/embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastí­nicos:

Comunes: epistaxis, disnea.

Poco comunes: tos, derrame pleural, dolor faringolaríngeo.

Raros: fibrosis pulmonar, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: náusea, vómito, diarrea, dispepsia y dolor abdominal.

Comunes: distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, úlceras bucales.

Poco comunes: hemorragia gastro­intestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, eructo, sequedad de boca.

Raros: colitis, diverticulitis, íleo/obstrucción intestinal, hemorragia tumoral/necrosis tumoral, perforación gastrointestinal, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: enzimas hepáticas elevadas.

Poco comunes: ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia.

Raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy comunes: edema periorbital, dermatitis, eccema, exantema.

Comunes: edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de piel, alopecia, sudación noc­turna.

Poco comunes: petequia, contusión, aumento de la sudación, urticaria, onicoclasis, reacción de fotosensibili­dad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa y erupciones ampulosas.

Raros: angioedema, exantema vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Trastornos musculosqueléticos del tejido conec­tivo y óseo:

Muy comunes: espasmos y calambres muscu­lares, dolor musculosquelético incluyendo artralgia.

Comunes: tumefacción de las articulaciones.

Poco comunes: ciática, rigidez articu­lar y muscular.

Raros: necrosis avascular/osteonecrosis de cadera.

Trastornos renales y urinarios:

Poco comunes: insufi­ciencia renal, dolor renal, micción frecuente, hema­turia.

Trastornos del sistema reproductor y mamarios:

Poco comunes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema escrotal, menorragia, dolor del pezón, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy comunes: retención de líquidos y edema, fatiga.

Comunes: pirexia, debilidad, escalofríos.

Poco comunes: malestar, hemorragia.

Raros: anasarca, hemorragia o necrosis del tumor.

Otros:

Comunes: aumento de peso.

Poco comunes: aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la crea­­­ti­nina sanguínea, pérdida de peso, aumento de la crea­tinina-fosfocinasa sanguínea, aumento de la deshidrogenasa láctica sanguínea.

(1) Algunos casos de perforación gastrointestinal han sido reportados.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas: Las sustancias que inhi­ben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Se produce un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx promedio y el ABC de imati­nib aumentaron 26 y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando se coadministró con una sola dosis de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). De­be tenerse cuidado al administrar GLIVEC® con inhibidores de la familia de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de GLIVEC®: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 podrían aumen­tar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La medicación que induce CYP3A4 (ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamaze­pina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a GLIVEC®.

El tratamiento previo de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diarios durante 8 días, y luego con una dosis única de 400 mg de GLIVEC®, aumentó la depuración de la dosis oral de GLIVEC® unas 3.8 veces (intervalo de confianza de 90% = de 3.5 a 4.3 veces), lo cual representa una disminución media de la Cmáx del ABC (0-24) y del ABC (0-¥) igual a 54%, 68% y 74% de los valores respectivos del tratamiento sin rifampicina. En los pacientes en que la rifampicina u otros inductores de CYP3A4 estén indicados, se han de considerar otras opciones terapéuticas con un menor potencial de inducción enzimática.

Medicamentos que pueden tener su concentración plasmática alterada por GLIVEC®: GLIVEC® aumenta la Cmáx promedio y el ABC de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, indicando una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener pre­caución cuando se administre GLIVEC® con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ejemplo, ciclosporina o pimozida). GLIVEC® puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 (por ejemplo, triazol-benzodiaze­pinas, bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina, ciertos inhibidores de la reductasa HMG-CoA, por ejemplo, estatinas, etcétera).

GLIVEC® también inhibe la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. La prolongación del TP se observó después de la coadministración con warfarina. Por lo tanto, cuando se administran cumarinas, es necesario el monitoreo del TP a corto plazo al inicio y al final de la terapia con GLIVEC® y cuando se altera la dosificación. De igual forma, debe considerarse el uso de heparina de bajo peso molecular.

GLIVEC® inhibe in vitro la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450 a concentraciones similares a aquellas que afectan la actividad del CYP3A4. Por lo­ tanto, la exposición sistémica a los sustratos del CYP2D6 se aumenta de manera potencial cuando se coad­ministra con GLIVEC®. Sin embargo, no se han realizado estudios específicos y se recomienda tener precaución.

En condiciones in vitro, GLIVEC® inhibe la O-glucuronidación del paracetamol (valor Ki de 58.5 µmol/l en concentraciones terapéuticas (véase Precauciones generales).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Hematología: En citopenias por LMC, particularmente neutropenia y trombocitopenia, se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ³ 750 mg (estudio fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias de grados 3 ó 4 (CAN < 1.0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (de 59 a 64% para neutropenia y trombocitopenia de 44 a 63% que la de los pacientes recientemente diagnosticados de LMC en fase crónica (15% neutropenia y 8.5% trombocitopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) y neutropenia grado 4 (CAN < 0.5 x 109/l) en menos de 1 y 3% de pacientes, respectivamente.

La duración promedio de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente.

Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con GLIVEC®, pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento.

En pacientes con GIST, 5.4 y 0.7% de los pacientes reportaron anemia grados 3 y 4, respectivamente, y puede haber estado relacionada con sangrado gastrointestinal o intratu­moral en al menos algunos de estos pacientes.

Se observó neutropenia grados 3 y 4 en 7.5 y 2.7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia grado 3 en 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4.

Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica: La elevación severa de las transaminasas o de la bilirru­bina fue poco común (< 3% de los pacientes con LMC) y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue aproximada­mente de una semana).

En menos de 0.5% de los pacientes con LMC, el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades en las pruebas hepáticas de laboratorio. El 6.8% de los pacientes con GIST (estudio B2222), manifestó elevaciones de SGPT (transaminasa glutámico pirúvica sérica) de grado 3 ó 4 y 4.8 %, elevaciones de SGOT (transaminasa glutamicooxalacética sérica) de grado 3 ó 4. La elevación de la bilirrubina se registró entre menos de 3% de estos enfermos. Se produjeron casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como de insuficiencia hepática, en ocasiones de carácter mortal.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con GLIVEC® deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas.

El tratamiento con GLIVEC® de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se esté tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o con crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica.

El tratamiento con GLIVEC® puede ser interrumpido o la dosis reducida, conforme se recomienda en Dosis y vía de administración.

La función hepática (transaminasas, bilirru­binas y fosfa­tasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo GLIVEC®, como se recomienda en Dosis y vía de administración y en Reacciones secundarias y adversas. Estas anormalidades de laboratorio deben controlarse interrumpiendo y/o reduciendo el tratamiento con GLIVEC®.

GLIVEC® y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que esta última no ­afecta de forma considerable la cinética de GLIVEC®. Sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Se evaluó el imatinib mediante estudios de seguridad farmacotoxicológica, de toxicidad después de dosis repetidas, de genotoxicidad y de toxicidad en la reproducción. Entre los órganos diana asociados a la acción farmacológica del imatinib figuran la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. También pueden ser órganos diana el hígado y el riñón. El imatinib fue embriotóxico y teratógeno en ratas.

En el estudio de dos años sobre carcinogenia en ratas, la administración de imatinib en dosis de 15 mg/kg/día, 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la longevidad en los machos en la dosis de 60 mg/kg/día y de las hembras en la dosis ³ 30 mg/kg/día. El examen anatomopatológico de los animales sacrificados reveló una cardiomiopatía (en ambos sexos), neuropatía crónica progresiva (en las hembras) y papiloma de las glándulas del prepucio como causas principales o razones para el sacrificio. Los órganos de cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, las glándulas prepuciales y clitoroideas, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular. Las mayores dosis examinadas que no produjeron lesiones neoplásicas en los diversos órganos sensibles fueron: 30 mg/kg/día para los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular, y 15 mg/kg/día para las glándula del prepucio y del clítoris.

Los papilomas y carcinomas de las glándulas prepuciales y clitoroideas se observaron con dosis de 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente a entre 0.5 y 4 veces la exposición diaria humana (según el ABC) a 400 mg/día o a 800 mg/día, y a entre 0.4 y 3.0 veces la exposición diaria en niños (según el ABC) a 340 mg/m2. Los adenomas y carcinomas renales, así como los papilomas de la vejiga urinaria y de la uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, los adenomas de las paratiroides, los tumores medulares benignos y malignos de las suprarrenales y los papilomas y carcinomas del estómago no glandular se observaron con 60 mg/kg/día.

Se desconoce la relevancia que para la especie humana podrán tener éstos, dados del estudio de carcinogenia en ratas. Un análisis de los datos de toxicidad de los ensayos clínicos, así como de las notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos, no ha detectado que aumente la incidencia general de neoplasias malignas entre los pacientes tratados con imatinib, en comparación con la población general.

Las lesiones no neoplásicas que no se identificaron en estudios preclínicos anteriores estaban localizadas en el aparato cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Los cambios más importantes incluyeron la hipertrofia y la dilatación cardiacas, que dieron lugar a signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

La terapia debe iniciarse por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con malignidades hematológicas y sarcomas malignos, como corresponda.

La dosis prescrita deberá ser administrada por vía oral con un gran vaso con agua. Las dosis de 400 mg o de 600 mg se administrarán, una sola vez al día, mientras que la posología diaria de 800 mg debe administrarse dos veces al día de 400 mg, en la mañana y en la noche. Si los pacientes no pueden tragar los comprimidos, se debe disolver el contenido de un vaso con agua no gasificada o de jugo de manzana. El número de tabletas requeridas debe ser disuelto en un volumen apropiado de alguna bebida (aproximadamente 50 ml de líquido por cada 100 mg de comprimidos y 200 ml de líquido por cada 400 mg de comprimidos) y revolver con una cuchara. La suspensión debe ser administrada inmediatamente después de completar la disolución de los comprimidos.

Dosificación en LMC: La dosis recomendada de GLIVEC® es de 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blástica.

El tratamiento debe continuarse durante todo el tiempo que el paciente continúe presentando beneficio. El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg a un máximo de 800 mg diariamente, en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutropenia no relacionada con leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, imposibilidad para obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada.

La dosis en niños debe adaptarse a la superficie corporal (mg/m²). En los niños con LMC en fase crónica, se recomienda administrar dosis diarias de 340 mg/m² y en los niños con LMC en fase avanzada no exceder la dosis total de 600 mg al día. Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas, una matutina y la otra vespertina. La recomendación posológica se basa en la actualidad en un pequeño número de pacientes pediátricos. No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC® en niños menores de 3 años.  (Véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Dosis en leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA): La dosis recomendada de GLIVEC® es de 600 mg/día para pacientes con Ph+ LLA.

Dosis en síndrome mielodisplásico/síndrome mieloproliferativo: La dosis recomendada de GLIVEC® es de 400 mg/día para pacientes con SMD/SMP.

Dosis en mastocitosis sistémica (SM): La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg diarios para pacientes con mastocitosis sistémica sin la mutación D816V c-kit. Si no se conoce o no está disponible el estado mutacional de c-kit, se puede considerar tratamiento con GLIVEC® a dosis de 400 mg diarios para pacientes con SM que no respondan satisfactoriamente a otros tratamientos.

Para pacientes con SM asociada con eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios. Se puede considerar un aumento de dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Dosis en HES/CEL: La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg diarios para pacientes con HES/CEL.

Para pacientes con HES/CEL con cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios. Se puede considerar aumento de dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Posología en los tumores del estroma gastrointestinal (TGE1): La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg/día para pacientes con TEGI malignos o irresecables o metástasis.

En la ausencia de reacciones medicamentosas adversas puede considerarse una dosis mayor de 400 a 600 u 800 mg si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia.

El tratamiento con GLIVEC® en pacientes con TEGI debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis en dermatofibromatosis protuberans:

La dosis recomendada de GLIVEC® es de 800 mg/día para pacientes con DFSP.

Ajustes en la dosis por reacciones adversas:

Reacciones adversas no hematológicas: Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de GLIVEC®, debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurren elevaciones en bilirrubina del triple del límite superior de las cifras institucionales normales (LINS) o si la concentración de transaminasas hepáticas asciende a más de un quíntuplo del LINS, se suspenderá la administración de GLIVEC® hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a 1.5 x el LINS y los niveles de transaminasas sean inferiores a 2.5 x el LINS. El tratamiento con GLIVEC® puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos, la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg o de 800 a 600 mg, y en los niños de 340 a 260 mg/m²/día.

Reacciones adversas hematológicas: Se recomienda la reducción a la dosis, o interrupción terapéutica para la neutropenia y trombocitopenia severas conforme se indica en la siguiente tabla:




Niños: Existe experiencia muy limitada con el  uso de GLIVEC® en niños menores de 3 años.

Insuficiencia hepática: El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de toxicidad (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adveresas, y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: El imatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que la depuración renal de imatinib es insignificante, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda tener precaución en insuficiencia renal severa.

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clínicos que incluyeron a más de 20% de pacientes de 65 años o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en pacientes de esa edad.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Se tienen datos escasos con la administración de dosis superiores a 800 mg. Se han reportado casos aislados de sobredosis de GLIVEC®. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y se deben tomar las medidas de apoyo que corresponda.

Un paciente en crisis blástica mieloide tomó accidentalmente una dosis de GLIVEC® de 1,200 mg durante seis días y experimentó incremento de creatinina sérica de grado 1, ascitis de grado 2 y aumento de las transaminasas hepáticas, y aumento de bilirrubina de grado 3. Se interrumpió provisoriamente el tratamiento y las anomalías revirtieron por completo en una semana. Se reanudó el tratamiento con una dosis de 400 mg sin problemas recidivantes.

Otro paciente refirió calambres musculares fuertes después de tomas 1,600 mg de GLIVEC® al día durante seis días. Después de suspender el tratamiento, los calambres musculares desaparecieron por completo y se reanudó la medicación.

Otro paciente, a quien se había prescrito 400 mg de GLIVEC® al día ingirió 800 mg en el primer día y 1,200 mg en el segundo día.

Se suspendió momentáneamente el tratamiento sin que ocurriera ningún acontecimiento adverso; luego, el paciente reanudó la medicación.


PRESENTACIONES

Caja con 20 y 60 comprimidos de 100 mg.

Caja con 10 y 30 comprimidos de 400 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica. 
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en hematología y oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718 5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 498M2003, SSA IV

HEAR-06350122070015/RM2006

          BPI: 18/Abril/2006 NPI: 24/Abril/2006