SYNTEX , S.A. DE C.V.
 
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DOLAC

Solución inyectable
Tabletas
Tabletas sublinguales

KETOROLACO TROMETAMINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:

Ketorolaco trometamina......... 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Ketorolaco trometamina......... 30 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

Cada TABLETA SUBLINGUAL contiene:

Ketorolaco trometamina......... 30 mg

Vehículo, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Analgésico no narcótico. DOLAC® Tabletas, Tabletas sublinguales y So­lución inyectable están indicadas para el tratamiento a corto plazo del dolor.

Las tabletas de 10 mg, su administración no se deberá exceder de 7 días.

Cuando se administra por vía intramuscular o intravenosa y sublingual, no administrar por más de 4 días.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacodinamia: El ketorolaco trometamina es un agente antiinflamatorio no esteroideo, que muestra acti­vidad analgésica, antiinflamatoria y débil actividad an­ti­pi­rética.

DOLAC® (ketorolaco trometamina) es un miembro del grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El nombre químico del ketorolaco trometamina es el de ácido (±)-5-bencil-2, 3 dihidro-1H, pirrolizina-1-carboxílico, 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1, 3-propanodiol.

DOLAC® es una mezcla racémica de los enantiómeros [-]S y [+]R, de los cuales el primero es el que posee actividad ­analgésica.

Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la ciclooxigenasa y, por consiguiente, de la síntesis de las prostaglandinas. DOLAC® inhibe la síntesis de prostaglandinas y no tiene ningún efecto sobre los receptores de los opiáceos. Además, no afecta de forma importante al SNC en los animales y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas. DOLAC® no es un opiáceo ni se ha descrito ningún efecto suyo sobre los receptores centrales para los opioides. Carece de efectos intrínsecos sobre la respiración y no potencia la sedación ni la depresión respiratoria relacionada con los opioides.

Farmacocinética:

Absorción:

Inyección intramuscular: El ketorolaco se absorbe de forma rápida y completa tras su administración I.M. en voluntarios jóvenes sanos, la concentración plasmática máxima se alcanza a los 50 minutos, por término medio, de una dosis única de 30 mg.

Inyección intravenosa: Tras la administración I.V. en bolo de una dosis única de 10 mg de ketorolaco en voluntarios jóvenes sanos, la concentración plasmática ­máxima se alcanzó al cabo de 5.4 minutos por térmi-no medio.

Infusión intravenosa: En voluntarios jóvenes sanos, la concentración plasmática máxima se alcanza unos 5 minutos después de haber finalizado la dosis I.V. inicial de 30 mg; a continuación, la administración de 5 mg/h en infusión continua permite mantener concentraciones plasmáticas similares a las conseguidas con la administración de una inyección de 30 mg cada 6 horas.

Tabletas: El ketorolaco se absorbe de forma rápida y completa tras su administración por vía oral a voluntarios jóvenes sanos. Tras la administración oral de una dosis única de 10 mg de ketorolaco en ayunas, la concentración plasmática máxima se alcanzó al cabo de 44 minutos por término medio.

Distribución: En voluntarios jóvenes sanos, la farmacocinética del ketorolaco es lineal tras la adminis­tración de DOLAC® por vía I.V. o I.M. en dosis únicas o ­múltiples o tras su ingestión en las dosis orales recomendadas. El equilibrio de las concentraciones plasmáticas se alcanza después de la cuarta dosis cuando DOLAC® se administra en inyección en bolo I.V. cada 6 horas a voluntarios jóvenes sanos. Más de 99% del ketorolaco presente en el plasma se halla unido a las proteínas, con un volumen medio de distribución de 0.15 l/kg tras la administración de dosis ­únicas de 10 mg por vía I.V. e I.M. en voluntarios jóvenes sanos.

Prácticamente la totalidad del fármaco circulante en el plasma lo hace en forma de ketorolaco (96%) o su metabolito inactivo p-hidroxiketorolaco.

El ketorolaco atraviesa la placenta en 10% aproximadamente. Se ha detectado también ketorolaco en concentraciones bajas en la leche humana (véase Precauciones generales).

Metabolismo: El ketorolaco sufre metabolización hepática. La principal vía metabólica del ketorolaco en el ser humano es su conjugación con ácido glucurónico. La p-hidroxilación es otra vía metabólica de menor importancia.

Eliminación: El ketorolaco y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal; en torno a 92% de la dosis se recupera en la orina (aproximadamente 40% en forma de metabolitos y 60% restante en forma de ketorolaco inalterado). Con las heces se elimina alrededor de 6% de la dosis administrada. En voluntarios jóvenes sanos, la semivida plasmática terminal del ketorolaco es de 5.3 horas por término medio (intervalo: 2.4-9.2 horas), y la depuración plasmática total, de 0.023 l/h/kg, también por término medio.

Farmacocinética en situaciones especiales:

Ancianos (³ 65 años): La semivida plasmática de ketorolaco está prolongada en los ancianos, hasta un valor medio de 7 horas (intervalo: 4.3-8.6 horas).

Insuficiencia renal: La eliminación del ketorolaco está disminuida en los pacientes con insuficiencia renal, lo cual se traduce en una prolongación de la semivida plasmá­tica y una disminución de la depuración plasmática total, en comparación con los voluntarios jóvenes sanos.

Esta disminución de la eliminación guarda una relación semiproporcional con el grado de deterioro de la función renal, excepto en los pacientes con insuficiencia renal grave, en los que la depuración plasmática del ketorolaco es mayor de lo calculado de acuerdo con el grado de deterioro de la función renal (véase Contraindicaciones y Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática, la farmacocinética del ketorolaco no se altera de forma importante.


CONTRAINDICACIONES
Al igual que otros AINEs, DOLAC® está contraindicado en los pacientes con úlcera gastroduodenal activa, hemorragia digestiva reciente, perforación gastrointestinal reciente o antece­dentes de úlcera gastroduodenal o hemorragia digestiva.

DOLAC® está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (creatinina sérica > 442 µmol/l) y en los pacientes con riesgo de insuficiencia renal por hipovolemia o deshidratación.

DOLAC® está contraindicado durante el parto.

DOLAC® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad demostrada al ketorolaco u otros AINEs, así como en pacientes con antecedentes de alergia al ácido acetilsalicílico u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, pues se han descrito reacciones anafilactoides graves en estos pacientes (véase Precauciones generales). Por su efecto antiagregante plaque­tario, DOLAC® está contraindicado como analgésico profiláctico antes de la intervención o durante la intervención quirúrgica, dado el riesgo de hemorragia.

La formulación parenteral de DOLAC® está contraindicada para administración epidural o intratecal, debido a que contiene alcohol. No administrar en niños en el postoperatorio de amigdalectomía.


PRECAUCIONES GENERALES
Úlcera gastroduodenal, hemorragia digestiva y perforación gastrointestinal: Puede lesionarse la mucosa gastrointestinal. En los pacientes tratados con AINEs (entre ellos, DOLAC®), pueden presentarse en cualquier momento efectos secundarios graves de tipo digestivo, como irritación gastrointestinal, hemorragia diges­tiva, ulceración o perforación, en ocasiones sin síntoma previo alguno.

Al igual que sucede con otros AINEs, la incidencia y la gravedad de las complicaciones digestivas aumentan conforme lo hacen la dosis y la duración del tratamiento con DOLAC®. El riesgo de hemorragia digestiva grave depende de la dosis. Esto es especialmente cierto en el caso de los ancianos tratados con dosis medias de DOLAC® superiores a 60 mg/día. La frecuencia de complicaciones gastrointestinales durante el tratamiento con DOLAC® es mayor en los pacientes con antecedentes de úlcera gastroduodenal.

Efectos renales: Al igual que sucede con otros AINEs, DOLAC® debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal o antecedentes de nefropatía, dado que se trata de un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Se ha descrito toxicidad renal con DOLAC® y otros AINEs en pacientes con enfermedades causantes de hipovolemia y reducción del flujo sanguíneo renal. Los pacientes con mayor riesgo de padecer esta complicación son los que presentan ya un deterioro de la función renal, hipovolemia, insu­ficiencia cardiaca o disfunción hepática, así como los pacientes sometidos a tratamiento diurético y los ancianos (véase Contraindicaciones). La función renal suele regresar a sus valores previos tras suspender el tratamiento con DOLAC®.

Reacciones anafilácticas o anafilactoides: Pueden presentarse reacciones anafilácticas o anafilactoides, tanto en pacientes con antecedentes como sin antecedentes de hipersensibilidad a DOLAC®, ácido acetilsalicílico u otros AINEs. Estas reacciones adversas pueden presentarse también en personas con antecedentes de angioedema, hiperreactividad bronquial y pólipos nasales. Las reacciones anafilactoides, como la anafila­xia, pueden llegar a ser mortales en este tipo de pacientes.

Efectos hematológicos: DOLAC® inhibe la agregación plaquetaria, disminuye la concentración de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado. A diferencia de la acción prolongada del ácido acetilsalicílico, la función plaquetaria regresa a sus valores normales en un plazo de 24-48 horas después de suspender el tratamiento con DOLAC®.

DOLAC®debe utilizarse con gran precaución y estrecho seguimiento en los pacientes con trastornos de la coagulación. Aunque no se ha demostrado ninguna interacción importante entre DOLAC® y la warfarina o la heparina, es posible que el riesgo de hemorragia aumente si DOLAC® se asocia a otros fármacos que afectan a la hemos­tasia, como la warfarina en dosis terapéuticas, la he­pa­rina profiláctica en dosis bajas (2,500-5,000 unidades cada 12 horas) y los dextranos.

Los médicos deben tener presente este posible riesgo de he­mo­rragia en aquellas situaciones en las que la hemos­tasia es esencial, como la resección de próstata, la amigdalectomía o la cirugía estética (véase Contrain­dica­ciones).

Ancianos: Como sucede con todos los AINEs y todos los fármacos en general, el riesgo de efectos secundarios es mayor en los ancianos que en los pacientes menores de 65 años. En cuanto a las características farmacocinéticas, la semivida plasmática terminal del ketorolaco es más prolongada en los ancianos y la depuración plasmática, menor. Se recomienda situar la dosis en torno al extremo inferior del intervalo posológico habitual.

Retención hídrica y edema: Se han descrito casos de retención hídrica, hipertensión arterial y edema en pacientes tratados con DOLAC®, por lo que debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardiaca, hi­pertensión arterial u otras enfermedades car­­­­­­dio­­vasculares.

Capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo, vértigo, insomnio o depresión durante el tratamiento con DOLAC®


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
No se recomienda el uso de DOLAC® durante el embarazo o el parto. Tampoco se recomienda durante la lactancia.

No se han apreciado signos de teratogenia tras administrar dosis tóxicas de ketorolaco a ratas y conejas preñadas. En las ratas se observó una prolongación de la gestación y un retraso del parto. El ketorolaco atraviesa en 10% la barrera placentaria. Se ha detectado también en pequeñas concentraciones en la leche humana.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los pacientes tratados con DOLAC® pueden presentar los siguientes efectos secundarios:

Tubo digestivo: Dolor abdominal, molestias abdo­minales, anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, eructos, flatulencia, sensación de plenitud, gastritis, hemorragia digestiva, hematemesis, náuseas, esofagitis, pancreatitis, úlcera gastroduodenal, perforación gástrica o intestinal, estomatitis, vómitos, rectorragia, melena.

Sistema nervioso central y aparato locomotor: Sueños anormales, alteración del pensamiento, ansiedad, meningitis aséptica, convulsiones, depresión, mareo, somnolencia, sequedad de boca, euforia, poli­dipsia, aluci­na­ciones, cefalea, hipercinesia, disminución de la capacidad de concentración, insomnio, mialgia, ner­viosismo, parestesias, reacciones psicóticas, sudación, vértigo.

Aparato urinario: Insuficiencia renal aguda, "dolor de riñones" (con hematuria e hiperazoemia o sin ellas), síndrome hemolítico urémico, hiperpotasemia, hiponatremia, polaquiuria, retención urinaria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, oliguria, elevación de las concentraciones séricas de urea y creatinina.

Al igual que sucede con otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, pueden aparecer signos de insuficiencia renal (por ejemplo, elevación de las concentraciones de creatinina y potasio) tras una dosis de DOLAC®.

Aparato cardiovascular: Bradicardia, hipertensión arterial, palidez, palpitaciones, hipotensión arterial, dolor torácico.

Aparato respiratorio: Asma bronquial, disnea, edema pulmonar.

Aparato hepatobiliar: Alteración de las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, ictericia colestásica, insuficiencia hepática.

Piel: Dermatitis exfoliativa, síndrome de Lyell, exantema maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.

Reacciones de hipersensibilidad: Anafilaxia, broncospasmo, eritema facial, exantema, hipotensión arterial, edema laríngeo, angioedema, reacciones anafilactoides. Las reacciones anafilactoides como la anafilaxia pueden llegar a ser mortales.

Reacciones hematológicas: Púrpura, trombocitopenia, epistaxis, hematomas, hemorragia posquirúrgica, prolongación del tiempo de sangría.

Órganos de los sentidos: Disgeusia, alteraciones de la vista, acúfenos, hipoacusia.

Otros efectos secundarios: Astenia, edema, reacciones en el lugar de la inyección, aumento de peso, ­fiebre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
El riesgo de efectos secundarios graves relacionados con los AINEs puede estar aumentado en caso de tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico u otros AINEs (véase Contraindicaciones).

El riesgo de hemorragia aumenta cuando DOLAC® se asocia a la pentoxifilina (véase Contraindicaciones).

Con la administración simultánea de probenecid se ha descrito una disminución de la depuración plasmática y el volumen de distribución del ketorolaco, así como un aumento de su concentración plasmática y su se­mivida.

Algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas disminuyen el aclaramiento del metotrexato y podrían potenciar su toxicidad.

Algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas disminuyen el aclaramiento renal del litio y aumentan su concentración plasmática.

Se ha descrito también elevación de las concentraciones plasmáticas de litio en algunos pacientes tratados con DOLAC®.

El ketorolaco no altera la fijación de la digoxina a las proteínas plasmáticas.

Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfa­rina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la fijación del ketorolaco a las proteínas plasmáticas.

Aunque no se ha demostrado ninguna interacción impor­tante entre DOLAC® y la warfarina o la heparina, es posible que el riesgo de hemorragia aumente si DOLAC® se asocia a otros fármacos que afectan a la hemostasia, como la warfarina en dosis terapéuticas, la heparina profilác­tica en dosis bajas (2,500-5,000 unidades cada 12 horas) y los dextranos (véase Precauciones gene­rales).

La formulación parenteral de DOLAC® disminuyó en 20% la respuesta diurética a la furosemida.

Con otros AINEs se ha descrito un aumento del riesgo de insuficiencia renal cuando se administran simultáneamente con IECA (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina). Es posible que el ketorolaco se comporte igual en este sentido.

Se ha demostrado que DOLAC® disminuye las necesidades de analgesia con opioides cuando se administra para aliviar el dolor postoperatorio.

Adicción y dependencia: DOLAC® carece de propiedades adictivas.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Efectos renales: Pueden presentarse elevaciones del nitrógeno de urea y la creatinina sérica como signos de daño renal. En los pacientes con deterioro significativo de la función renal, la administración queda a criterio del médi­co. No se recomienda el uso de DOLAC® en pacientes con concentraciones de creatinina sérica arriba de 5.0 mg/dl.

En pacientes con valores de creatinina sérica entre 1.9 a 5.0 mg/dl, la dosis diaria total de DOLAC® debe ser reducida a la mitad. La dosis diaria total no deberá exceder de 60 mg al día.

Se puede precipitar insuficiencia renal aguda en pacientes hipovolémicos o en pacientes con volumen circulante efectivo disminuido.

Efectos hematológicos: DOLAC® inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. La administración concomitante de anticoagulantes, incluyendo dosis bajas de heparina y warfarina, pueden incrementar el riesgo de sangrado postoperatorio.

Efectos hepáticos: Pueden presentarse elevaciones de una o más pruebas de la función hepática.

Estas anor­malidades pueden progresar, permanecer inalteradas o ser transitorias mientras se continúa el tratamiento.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No existen reportes de DOLAC® asociado con tumoro­genicidad ni mutagenicidad y no demostró potencial teratogénico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Duración del tratamiento: En los adultos, el tratamiento con inyecciones en bolos I.V. o I.M. y sublingual de DOLAC® no debe superar los 4 días, pues los efectos secun­darios aumentan con su uso prolongado. En los niños, el tra­tamiento con inyecciones en bolo I.V. o I.M. de DOLAC® no debe superar en total los 2 días.

En cuanto a las tabletas DOLAC®, se recomienda su uso en los adultos sólo como tratamiento a corto plazo (hasta 7 días). Cuando se administra en inyección en bolo I.V., ésta debe durar como mínimo 15 segundos. La in­yec­ción I.M. de­be aplicarse en forma lenta y profunda. La tableta sublingual se debe depositar en el lecho sublingual para su desintegración.

Dado que pueden producirse reacciones alérgicas (desde broncospasmo hasta choque anafiláctico), es necesario tener a la mano las necesarias medidas terapéuticas cuando se administre la primera dosis de DOLAC® parenteral (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

No se recomienda administrar DOLAC® por vía parenteral a niños menores de 3 años, pues apenas se dispone de experiencia en este grupo de edad.

Adultos:

Pacientes menores de 65 años: La dosis diaria máxima no debe superar los 120 mg.

Tabletas sublinguales de 30 mg: Aplicar una tableta cada 4 a 6 horas sin pasar de 120 mg al día.

Administración I.M.: La dosis recomendada es de 30 mg cada 4-6 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 120 mg.

Administración I.V.:

Inyección rápida: 30 mg cada 6 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 120 mg.

Infusión continua: Dosis inicial de 30 mg, seguida
de una infusión 5 mg/h durante 24 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 120 mg y de 4 días de duración.

Pacientes mayores de 65 años o con insuficiencia renal: La dosis diaria máxima no debe superar los 60 mg.

La tableta sublingual no aplica para este tipo de personas ya que no se puede partir a la mitad.

Administración I.M.: La dosis recomendada es de 15 mg cada 4-6 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 60 mg.

Administración I.V.:

Inyección rápida: 15 mg cada 6 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 60 mg.

La infusión continua no se recomienda, pues apenas se dispone de experiencia en estos grupos de pacientes.

Niños mayores de 3 años: Dosis inicial de 1.0 mg/kg por vía I.M. o 0.5-1.0 mg/kg por vía I.V., seguida de 0.5 mg/kg cada 6 horas por vía I.V.

DOLAC® Tabletas y DOLAC® sublinguales: No se recomienda el uso de esta formulación en niños, debido a que apenas hay experiencia con DOLAC® en este grupo de edad.

Posología: La dosis oral recomendada es de 10 mg cada 4-6 horas, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 40 mg.

DOLAC® Inyectable es compatible con solución salina, dextrosa al 5%, solución de Ringer y solución de Ringer lactato o soluciones Plasmalyte.

Es compatible también con amino­filina, clorhidrato de lidocaína, sulfato de morfina, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de dopamina e insulina humana regular, cuando se mezclan en soluciones para administración I.V. contenidas en frascos o bolsas comunes.

Transferencia de DOLAC® Inyectable y/o sublingual a DOLAC® oral: En los pacientes que han recibido ketorolaco parenteral y que son transferidos a las tabletas orales, la dosis diaria combinada de ketorolaco no deberá exceder de 120 mg al día en pacientes menores de 65 años y de 60 mg en pacientes mayo­res de 65 años, con daño renal o con peso inferior a 50 kg. La dosis oral total no deberá exceder de 40 mg al día. Los analgésicos opiáceos (por ejemplo, morfina, meperi­dina) pueden ser usados concomitantemente si se desea un mayor alivio del dolor, o bien los efectos ansiolíticos y/o sedantes de los opiáceos. DOLAC® es un analgésico con acción periférica que no interfiere con la unión de los opiáceos y no exacerba la sedación o depresión respiratoria relacionada con el uso de los mismos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Con sobredosis de DOLAC® se han descrito los siguientes síntomas: dolor abdominal, náuseas, vómito, hiperventilación, úlcera gastroduodenal, gastritis erosiva y disfunción renal; todos ellos desaparecieron tras retirar el fármaco. La diálisis apenas permite eliminar el ketorolaco de la ­sangre.

PRESENTACIONES
Tabletas: Caja con 10 tabletas de 10 mg en envase de ­burbuja.

Tabletas sublinguales: Caja con 2 tabletas sublinguales en envase de burbuja.

Solución inyectable: Caja con 3 ampolletas con 30 mg/ml.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

SYNTEX, S. A. de C. V.

División Farmacéutica

Regs. Núms. 460M90, 420M90 y 068M95, SSA IV

IEAR-111054/RM2002, IEAR-111055/RM2002 y AEAR-04361204084/RM2005


ADVERTENCIAS
DOLAC® no debe ser usado con otros AINEs.

Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) la vida media se prolonga y la depuración está reducida.

Se recomienda utilizar la menor dosis del intervalo de dosificación.

La incidencia de complicaciones gastrointestinales aumenta con el incremento en la dosis y duración del ­tratamiento.