MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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CO-RENITEC

Tabletas

ENALAPRIL, MALEATO DE
HIDROCLOROTIAZIDA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
CO-RENITEC® se presenta en tabletas para administración oral.

Cada TABLETA de CO-RENITEC® 20/12.5 con­tiene:

Maleato de enalapril..................... 20 mg

Hidroclorotiazida........................ 12.5 mg

Cada TABLETA de CO-RENITEC® 10/25 contiene:

Maleato de enalapril.................... 10 mg

Hidroclorotiazida.......................... 25 mg

Química:

Maleato de enalapril: El maleato de enalapril es el éster etílico del diácido precursor, el enalaprilat.

El nombre químico del maleato de enalapril es (Z)-2-bute­nedioato (1:1) de (S)-1-[N-[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina.

Su fórmula empírica es C20H28N2O5 • C4H4O4, y su fórmu­la estructural es:





El maleato de enalapril tiene un peso molecular de 492.53, y es un polvo cristalino blanco o casi blanco, escasamente soluble en agua, soluble en etanol y muy soluble en metanol y en dimetilformamida.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es el 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiacina-7-sulfonamida.

Su fórmula empírica es C7H8ClN3O4S2, y su fórmula estructural es:





Es un polvo cristalino blanco o casi blanco, con peso molecular de 297.72, ligeramente soluble en agua y libremente soluble en solución de hidróxido de sodio.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CO-RENITEC® está indicado en los casos de hipertensión arterial en que es apropiado emplear un tratamiento combinado.

CO-RENITEC® (maleato de enalapril e ­hidroclorotiazida, MSD) es una combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) (maleato de enala­pril) y un diurético (hidroclorotiazida).

CO-RENITEC® es sumamente eficaz en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Los efectos antihipertensivos de sus dos componentes son aditivos y duran 24 horas por lo menos.

El porcentaje de pacientes hipertensos que responden satisfactoriamente al tratamiento con CO-RENITEC® es mayor que con uno u otro de sus componentes por se­parado.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Mecanismo de acción:

Maleato de enalapril: La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, el enalapril se transforma por hidrólisis en enalaprilat, sustancia que inhibe la ECA.

Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumen­to de la actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación de reni­na) y una disminución de la secreción de la aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II, por lo que el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradicinina, un potente péptido vasopresor. Sin embargo, aún no se ha determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos del enalapril.

Aunque se cree que el mecanismo por el que éste disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina aldosterona, que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión arte­rial, el enalapril tiene acción antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con renina baja.

Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: La hidro­clorotiazida es un agente diurético y antihiper­tensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática.

Aunque el enalapril sólo tiene efecto antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos con renina baja, la administración concomitante de hidroclorotiazida a esos pacientes disminuye aún más la presión arterial.

Farmacocinética y metabolismo:

Maleato de enalapril: El maleato de enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y produce concentraciones séricas máximas de enalapril en un término de una hora.

Basándose en su recuperación de la orina, la fracción que se absorbe del enalapril administrado por vía oral es de 60% aproximadamente.

Tras su absorción, el enalapril se convierte rápida y exten­samente por hidrólisis en enalaprilat, que es un potente inhibidor de la ECA. El enalaprilat alcanza concentraciones máximas en el suero tres a cuatro horas después de la administración de una dosis de maleato de enalapril por vía oral.

El enalapril es excretado principalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilat, que representa aproximadamente 40% de la dosis admi­nis­tra­da, y enalapril intacto.

Excepto por su conversión en enalaprilat, no hay indicios de ninguna otra transformación metabólica sig­nificativa del enalapril. La curva de concentración sérica del ena­laprilat muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la ECA.

En sujetos con función renal normal, las concentra­ciones séricas de enalaprilat alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día de administración de maleato de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalaprilat tras la administración de dosis repetidas de maleato de enalapril por vía oral es de 11 horas. La absorción del maleato de enalapril no es modificada por la presencia de alimentos en el conducto digestivo. Los porcentajes de absorción y de hidrólisis del enalapril son similares con las diversas dosis comprendidas dentro de los límites terapéuticos recomendados.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabo­li­zada, sino que se elimina rápidamente por vía renal. Cuando se miden sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática varía entre 5.6 y 14.8 horas.

En 24 horas se elimina sin cambio con la orina por lo menos el 61% de la dosis administrada por vía oral. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica.

Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de maleato de enalapril y de hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de los dos medicamentos. La tableta combinada es bioequivalente a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.

Farmacodinamia:

Maleato de enalapril: El maleato de enalapril disminuye la presión arterial de los pacientes hipertensos tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardiaca. Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes.

En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con maleato de enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas después de la administración de una dosis de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inicia al cabo de la primera hora, y la disminución máxima de la presión ocurre cuatro a seis horas después de la administración.

La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante 24 horas por lo menos.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia ar­terial periférica, con ligero aumento del gasto cardia­co y poco o ningún cambio de la frecuencia cardiaca.

Tras la administración de maleato de enalapril aumentó el flujo sanguíneo renal, pero no cambió el índice de filtración glomerular. Sin embargo, dicho índice aumentó general­mente en pacientes que lo tenían bajo antes del tratamiento.

El tratamiento antihipertensivo con enalapril produce una regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, con conservación de su función sistólica. El tratamiento con enalapril ha tenido efectos favorables sobre las fracciones lipoproteínicas del plasma y efecto favorable o nulo sobre las concentraciones de colesterol total.

Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: En los estudios clínicos, el grado de disminución de la presión arterial obtenido con la combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fue mayor que con uno u otro de los componentes por separado.

Además, el efecto antihipertensivo de CO-RENITEC® se mantuvo durante 24 horas por lo menos.


CONTRAINDICACIONES
Anuria. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o antecedentes de edema angioneu­rótico, relacionado con la administración de un inhibidor de la ECA. Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Empleo durante el embarazo: No se recomienda usar CO-RENITEC® durante el embarazo. Si se detecta éste durante el tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de CO-RENITEC®, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la ­madre.

Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimes­tre. El uso de inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales y neo­natales como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpo­tasemia y/o hi­poplasia craneal.

Ha habido casos de oligo­hidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar. Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intra­uterina al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.

No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Si se emplea CO-RENITEC® durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros casos en que se considere indispensable usarlo durante el embarazo, se deben realizar exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones intraamnióticas. Si se detecta oligohi­dramnios se debe suspender la administración de CO-RENITEC®, a menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre. Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido daños irrever­sibles.

Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron CO-RENITEC® durante el embarazo, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El enalapril, que pasa a través de la placenta, ha sido extraí­do de la sangre de recién nacidos por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se puede extraer por exanguinotransfusión.

No hay experiencia respecto a la extracción de la hidroclorotiazida (que también pasa a través de la placenta) de la sangre del recién nacido.

Madres lactantes: Tanto el enalapril como las tiacidas aparecen en la leche materna, por lo que si se considera indispensable emplear este medicamento, la paciente debe dejar de amamantar.

Información adicional sobre el empleo durante el embarazo: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo o tercer trimestre del embarazo puede causar lesiones y muerte al feto.

También se han observado prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, pero no es claro si estas anormalidades fueron ­debidas a la exposición al inhibidor de la ECA.

Si se administran inhibidores de la ECA durante el embarazo y se observa oligohidramnios, puede ser apropiado efectuar una prueba de estrés fetal por contracciones, una prueba sin estrés o un perfil biofísico, según el núme­ro de semanas del embarazo. Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos que han estado expuestos in utero a inhibidores de la ECA, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. Si hay oliguria, se debe aplicar para sostener la presión arterial y la perfusión renal.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
CO-RENITEC® es generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, los efectos colaterales han sido casi siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no ha sido necesario interrumpir el tratamiento.

Los efectos colaterales clínicos más comunes fueron mareo y fatiga, que generalmente respondieron a la re­ducción de la dosificación y rara vez hicieron necesario suspender el tratamiento. Otros efectos colaterales, observados en < 1 a 2% de los pacientes, fueron calam­bres musculares, náuseas, astenia, efectos ortostáticos incluyendo hipotensión, cefalea, tos e impotencia.

Otros efectos colaterales menos frecuentes que ocurrieron durante los ensayos clínicos controlados o después de la introducción del producto en el mercado fueron:

Cardiovasculares: Síncope, hipotensión arterial, palpitaciones, taquicardia, dolor en el pecho.

Gastrointestinales: Pancreatitis, diarrea, vómito, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento.

Neurológicos y psíquicos: Insomnio, somnolencia, pa­restesias, vértigo, nerviosismo.

Respiratorios: Disnea.

Cutáneos: Síndrome de Stevens-Johnson, erupción, prurito, diaforesis.

Otros: Disfunción renal, insuficiencia renal, disminución de la libido, sequedad de boca, gota, tinnitus, artralgia.

Se ha observado un complejo sintomático que puede ­incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia, miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede ocurrir erupción, fotosensi­bilidad u otras manifestaciones cutáneas.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha habido raros casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (véase Precauciones).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Otros antihipertensivos: Cuando se emplea maleato de enalapril al mismo tiempo que otro agente antihiper­tensivo, puede haber un efecto aditivo.

Potasio sérico: Generalmente, el efecto del enalapril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiacídicos, y el potasio sérico suele mantenerse dentro de los límites normales. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal.

Litio: En general, no se debe administrar litio al mismo tiempo que agentes diuréticos o inhibidores de la ECA, pues éstos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste.

Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Relajantes musculares no despolarizantes: Las tiaci­das pueden aumentar la sensibilidad a la tubocu­­rarina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Rara vez hubo alteracio­nes clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio usuales en asociación con la administración de CO-RENITEC®.

Se han observado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia e hipo­pota­semia. Ha habido aumentos de la urea sanguínea, la creatinina sérica, las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina sérica, que por lo general cesaron al suspender la administración de CO-RENITEC®.

También ha habido casos de hiperpotasemia y de disminución de la hemoglobina y del hematócrito.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o electrolítico: Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión.

Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes.

En esos casos se deben efectuar determinaciones perió­dicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Se debe prestar particular atención al tratar a pa­cientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del miocardio o un accidente cerebro­vascular.

Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con CO-RENITEC®. Después de restablecer el volumen circu­lante efectivo y la presión arterial, se puede reanudar el tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de uno solo de los componentes.

Deterioro de la función renal: Las tiacidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).


TOXICIDAD EN ANIMALES:

Maleato de enalapril: Se realizaron estudios para determinar el potencial teratógeno del enalapril en ratas y en conejas, y su efecto sobre la reproducción y el desarrollo posnatal de las ratas:

Al administrar a ratas embarazadas hasta 1,200 mg/kg/día (2,000 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) desde el día 6 hasta el día 17 de la gestación, no se halló ningún signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad.

Con la dosificación de 1,200 mg/kg/día hubo una dis­minu­ción del promedio de peso de los fetos, pero esa dismi­nución no ocurrió en las ratas embarazadas que bebieron solución salina fisiológica en vez de agua sola durante el periodo de administración del medicamento. El promedio de peso de los fetos no se modificó en las ratas que recibieron hasta 120 mg/kg/día.

El aumento de peso de las ratas embarazadas que bebieron agua sola durante el periodo de ensayo fue ­menor de lo normal aun con dosis tan bajas como 12 mg/kg/día, pero fue normal en las que recibieron hasta 1,200 mg/kg/día y bebieron solución salina en lugar de agua sola.

La adminis­tración de solución salina a las ratas que recibieron 1,200 mg/kg/día también evitó los ­aumentos del nitrógeno ureico observados en las que bebieron agua sola con dosi­fi­ca­cio­nes tan bajas como 100 mg/kg/día (la menor dosificación estudiada en las ratas embarazadas), pero sólo inhibió parcialmente el aumento del potasio sérico. En las ratas que no recibieron solu­ción salina, el potasio sérico aumentó con la dosifi­cación de 200 mg/kg/día, pero no con la de 100 mg/kg/día.

No hubo signos de teratogenicidad en ratas que recibieron hasta 90 mg/kg/día de enalapril (150 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) combinados con 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en seres humanos), ni en ratonas que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril (50 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) combinados con 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en seres humanos). Se observó toxicidad fetal en ambas especies de animales, expresada como una disminución del promedio de peso de los fetos, con esas dosificaciones máximas, pero no con dosificaciones menores (30/10 mg/kg/día de enalapril/hidroclorotiazida en las ratas y 10/10 mg/kg/día en las ­ratonas).

El enalapril no fue teratógeno en conejas que bebieron so­lución salina y recibieron hasta 30 mg/kg/día desde el día 6 hasta el día 18 de la gestación, pero a esa dosificación (50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal.

Las dosificaciones de 3 y 10 mg/kg/día no tuvieron efectos tóxicos maternos ni fetales en las conejas que recibieron solución salina.

El enalapril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de ratas machos y hembras tratadas con 10 a 90 mg/kg/día.

La prueba de Coombs in vitro realizada con el enalapril y con su metabolito activo (enalaprilat) no fue positiva a las concentraciones ensayadas (las cuales no produjeron hemólisis directa). Ni el enalapril ni el enalaprilat, ni la combinación de enalapril e hidroclorotiazida fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica.

La combinación de enalapril e hidroclorotiazida también fue negativa en las pruebas in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromo­sómica.

El enalapril también dio resultados negativos en las siguientes pruebas de genotoxicidad: ensayo de la reparación por recombinación (Rec-assay), ensayo de la mu­tación inversa con E. coli, intercambio de cromátides her­manas con células de mamífero cultivadas, y prueba de los micronúcleos en ratones.

También resultó negativo en un estudio citogénico in vitro en médula ósea de ratón.

No hubo ningún indicio de carci­no­ge­nicidad cuando se administró enalapril a ratas durante 106 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (150 veces mayor que la dosificación máxima en seres humanos), y a rato­nes machos y hembras durante 94 semanas a dosifica­ciones de hasta 90 y 180 mg/kg/día, respectivamente (150 y 300 veces mayores que la máxima recomendada para seres humanos).

Hidroclorotiazida: Los estudios sobre toxicidad crónica por vía oral en la rata con dosificaciones de hasta 2,000 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26 sema­nas no mos­traron ningún efecto tóxico del medicamento ni cambios relacionados con éste en el examen post mortem.

Se administraron a perros, dosis orales de 0,125 y 250 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26 semanas, 500 mg/kg/día durante siete semanas, 11 semanas sin medicamento, y después 500 mg/kg/día durante ocho semanas. Hubo una ligera disminución del potasio plasmático, y en el examen macroscópico se encontraron pequeñas cantidades de un precipitado cristalino amarillo en la vejiga de dos de los 12 perros.

Los estudios histomor­fológicos no mostraron cambios relacionados con el medicamento.

Se administró hidroclorotiazida a ratas en dos embarazos sucesivos, a ratones hembras de dos generaciones y a conejas en una prueba establecida sobre el em­barazo.

En ninguno de esos estudios hubo indicios de efectos tera­tó­genos de la hidroclorotiazida. Las crías estudiadas hasta el destete o la madurez no mostraron ningún efecto relacionado con el tratamiento.

Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: La DL50 aguda de la hidroclorotiazida administrada por vía intraperitoneal a ratones disminuyó cuando éstos recibieron una hora antes enalapril por vía oral; sin embargo, ese cambio fue leve y a dosis que no tendrían importancia clínica.

La administración previa de hidrocloro­tiazida por vía oral no tuvo ningún efecto sobre la toxicidad aguda del ena­lapril por vía oral en ratones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
CO-RENITEC® se presenta en tabletas para administración oral.

Cada tableta de CO-RENITEC® 20/12.5 contiene 20 mg de maleato de enalapril y 12.5 mg de hidrocloro­tiazida.

Hipertensión: En la hipertensión la dosificación usual es de una tableta al día. Si es necesario, se puede aumentar a dos tabletas una vez al día.

Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer sínto­mas de hipotensión tras la primera dosis de CO-RENITEC®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o déficit de sal como resultado de un tratamiento previo con diuréticos.

Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con CO-RENITEC®.

Insuficiencia renal: Las tiacidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).

En pacientes con depuración de la crea­tinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, sólo se debe usar CO-RENITEC® después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado. Cuando se usa maleato de enala­pril solo, la dosis inicial recomendada en casos de insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.

Cada tableta de CO-RENITEC® 10/25 contiene 10 mg de maleato de enalapril y 25 mg de hidroclorotiazida.

Hipertensión: La dosificación usual es de una o dos tabletas una vez al día, y se debe ajustar según la respuesta de la presión arterial.

Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer síntomas de hipotensión tras la primera dosis de CO-RENITEC®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o déficit de sal como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con CO-RENITEC®.

Insuficiencia renal: Las tiacidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa). En pacientes con depuración de la crea­tinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, sólo se debe usar CO-RENITEC® después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado. Cuando se usa maleato de enala­pril solo, la dosis inicial recomendada en casos de insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No existe información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación de CO-RENITEC®.

El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender la administración de CO-RENITEC® y observar cuidadosamente al paciente.

Se sugiere provocar el vómito si la ingestión es reciente, y corregir por los procedimientos usuales la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.

Maleato de enalapril: Las manifestaciones más notorias de la sobredosificación de enalapril que se han observado hasta ahora han sido hipotensión arterial intensa a partir de unas seis horas después de la ingestión de las tabletas (por bloqueo del sistema renina-angiotensina), y estupor.

Se han observado concentraciones séricas de enalaprilat 100 y 200 veces mayores que las usualmente producidas por dosis terapéuticas, después de la ingestión de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, respectivamente. Se puede extraer el enala­prilat de la sangre mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación de hidroclorotiazida son los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de la diuresis excesiva.

Si el paciente ha tomado digital, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.


PRESENTACIONES
Caja con 16 tabletas de 10 mg de maleato de enalapril/25 mg hidroclorotiazida.

Caja con 16 tabletas de 20 mg de maleato de enalapril/12.5 mg hidroclorotiazida.

Caja con 30 tabletas de 10 mg de maleato de enalapril/25 mg hidroclorotiazida.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Las mujeres embarazadas que tomen este medicamento en el segundo y tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de causar daño importante al feto que incluye falla del riñón y deformidad de cara o cráneo.

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®CO-RENITEC® es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

Reg. Núm. 310M87, SSA

IPC-CRN-T-0194

EEAR-2190/96