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BEZALIP

Tabletas

BEZAFIBRATO


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada tableta contiene:

Bezafibrato........................ 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
El bezafibrato está indicado en las hiperlipidemias primarias tipos IIa, IIb, III, IV y V (según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta o los cambios en el estilo de vida como el ejercicio o la reducción de peso no producen por ellos mismos una respuesta adecuada. En hiperlipidemias secun­darias como las hipertrigliceridemias severas cuando no mejoran después de la corrección del padecimiento desen­cadenante (por ejemplo, diabetes mellitus) la administración de bezafibrato tiene los siguientes efectos benéficos sobre el perfil lipídico: disminuye los triglicéridos, reduce los niveles elevados de VLDL y LDL, incrementa los niveles de HDL. Adicionalmente, incrementa la actividad de las lipasas, de los triglicéridos, reduce la biosíntesis de colesterol y, por lo tanto, estimula el catabolismo lipoproteico mediado por el receptor LDL.

El bezafibrato también actúa en otros factores de riesgo cardiovascular tan importantes como el perfil lipídico. La administración de bezafibrato ha demostrado reducir significativamente los niveles elevados de fibrinógeno plasmático, conduciendo a una reducción en la viscosidad del plasma y de la sangre, habiéndose observado igualmente inhibición de la agregación plaquetaria. En pacientes con diabetes, a los cuales se les administra el bezafibrato, se ha observado una reducción en la concentración de glucosa en sangre, así como de ácidos grasos libres posprandial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacodinamia: El bezafibrato reduce los niveles elevados de lípidos de la sangre (triglicéridos y colesterol). Los niveles elevados de VLDL y LDL se reducen por tratamiento con el bezafibrato, mientras que se aumentan los niveles de HDL.

La actividad de las trigliceridolipasas (lipasa de la lipoproteína y lipasa de la lipoproteína hepática) implicadas en el catabolismo de ­lipoproteínas ricas en triglicéridos se incrementa con el bezafibrato. En el curso de la intensificada degradación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones, VLDL), se originan precursores para la formación de HDL, lo que explica un incremento en HDL.

Además, la biosíntesis del colesterol se reduce por efecto del bezafibrato y es acompañada por una estimu­lación del catabolismo de la lipoproteína LDL. El elevado nivel de fibrinógeno parece ser un factor de riesgo importante en el desarrollo de ateroma, junto con los lípidos, el hábito de fumar y la hipertensión. El fibrinógeno desem­peña un papel importante en viscosidad, y por lo tanto, en el flujo de la sangre, y también parece desempeñar un papel importante en el desarrollo y lisis del trombo.

El bezafibrato ejerce un efecto sobre factores trombogénicos. Se puede alcanzar una disminución significativa de niveles elevados del fibrinógeno en plasma. Esto puede conducir, entre otras situaciones, a una reducción en la viscosidad de sangre y del plasma. También se ha observado la inhibición de la agregación plaquetaria. Una reducción en la concentración de la glucosa de la sangre debido a un aumento en tolerancia a la glucosa, se ha reportado en pacientes diabéticos. En los mismos pacientes, la concentración de ácidos grasos libres en ayuno y postprandio se reducen con la administración de bezafibrato.

Farmacocinética:

Absorción y distribución: El bezafibrato se absorbe rápida y casi totalmente de la formulación estándar de tableta recubierta. Una concentración máxima del plasma de cerca de 8 mg/l se alcanza después de 1-2 horas de la administración de una sola dosis de 200 mg en voluntarios sanos.

El 94-96% de bezafibrato están unidos a la proteína en suero humano y el volumen aparente de distribución es cerca de 17 litros.

Metabolismo y eliminación: La eliminación es rápida, con la excreción casi exclusivamente renal. El 95% del bezafibrato marcado con 14C se recupera en la orina y 3% en las heces dentro de 48 horas. El 50% de la do­-sis aplicada se recupera en la orina de manera ­intacta y el 20% en la forma de glucurónidos.

El índice de la depuración renal se extiende a partir del 3.4 a 6.0 I/h. La vida media de eliminación del bezafibra­to es 1-2 horas.

La eliminación del bezafibrato se reduce en pacientes con la función renal deteriorada y los ajustes de la dosificación son necesarios para prevenir la acumulación de la droga y efectos tóxicos.

Existe una correlación entre la depuración de la creatinina y el periodo de la eliminación del bezafibrato; cuando la depuración dismi­nuye, el periodo de la eliminación se incrementa. Investigaciones de farmacocinética en ancianos sugieren que la eliminación se pueda retrasar en casos de función hepática deteriorada. Enfermedades del hígado (excepto el hígado graso) están contraindicadas.

Comportamiento de diálisis: El bezafibrato no puede ser dializado (filtro del cuprophane). El bezafibrato retard está contraindicado en pacientes con diálisis.

Biodisponibilidad: El bezafibrato se absorbe casi totalmente después de la administración oral. La biodisponibilidad relativa del bezafibrato retard comparada con la de la forma estandard es cerca de 70%.

CONTRAINDICACIONES
El bezafibrato no debe usarse en:

• Enfermedades hepáticas (con excepción de hígado graso, el cual frecuentemente es concomitante con hipertrigliceridemia).

• Enfermedades de la vesícula biliar con o sin colelitia­sis (por la posibilidad de hepatopatía ­concomitante).

• En pacientes con trastornos de la función renal que presentan niveles de creatinina en suero > 6 mg/100 ml o depuración de creatinina (< 15 ml/min).

• En pacientes que estén en tratamiento con diálisis.

• Hipersensibilidad conocida al bezafibrato o cualquier componente de la fórmula u otros fibratos.

• Reacciones fototóxicas o fotoalérgicas a los fibratos.

• Durante el embarazo y la lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

PRECAUCIONES GENERALES
La sujeción a la dieta y otras medidas que mejoran los desórdenes de lípidos, como la actividad física, la pérdida de peso y el tratamiento adecuado de otros desórdenes metabólicos (por ejemplo diabetes, gota) es de la mayor importancia. La respuesta del paciente a la terapia debe ser monitoreada a intervalos regulares, y debe suspenderse el tratamiento si no se ha alcanzado una respuesta adecuada en un lapso de 3 a 4 meses.

Las indicaciones para el uso de bezafibrato en niños deben ser cuidadosamente consideradas en cada caso particular. No puede proporcionarse una recomendación de dosificación definitiva para niños.

Dado que los estrógenos pueden causar una elevación en los niveles de lípidos, la prescripción de bezafibrato en pacientes que toman estrógenos o anticonceptivos que contienen estrógenos debe ser considerada muy críticamente para cada individuo en particular. En pacientes con hipoalbuminemia, por ejemplo, síndrome nefrótico, y en los pacientes con daño en la función renal, se administrará el bezafibrato a dosis bajas, y debe monitorearse regularmente la función renal. En los pacientes sometidos a diálisis, la dosis de bezafibrato de 200 mg debe reducirse a una tableta cada tercer día.

Pueden presentarse debilidad muscular, mialgia y calambres musculares, frecuentemente acompañados por un considerable incremento en la creatincinasa. En casos aislados, se ha observado daño muscular severo (rab­domiólisis). En la mayoría de los casos, este síndrome se produjo como resultado de una sobredosis de bezafibrato o por el uso inapropiado del bezafibrato retard, más frecuentemente en presencia de daño en la función renal. Debido al riesgo de rabdomiólisis, el bezafibrato solamente deberá administrarse en casos excepcionales junto con inhibidores de la reductasa HMG CoA, cuando esté estrictamente indicado.

Los pacientes que reciben esta combinación terapéutica deben ser informados cuidadosamente de los síntomas de miopatía, y deben ser monitoreados estrechamente. La terapia combinada debe ser descontinuada inmediatamente al primer signo de miopatía. Esta combinación terapéutica no debe utilizarse en pacientes con factores predisponentes para la miopatía (daño en la función renal, infección severa, trauma, cirugía, alteraciones del equilibrio hormonal o electrolítico). El bezafibrato altera la composición de la bilis.

Ha habido reportes aislados del desarrollo de cálculos en la vesícula biliar.

No se sabe si la presencia de cálculos biliares está incrementada como resultado del tratamiento a largo plazo con bezafibrato, ya que esto se ha observado bajo otros medicamentos con un mecanismo de acción similar, o si los cálculos biliares pre­existentes aumentan en tamaño durante la terapia con bezafibrato. Debido a que no puede excluirse la colelitiasis como un efecto colateral posible de la terapia con bezafibrato, deberán realizarse procedimientos diagnósticos apropiados si se presentaran signos y síntomas relacionados con colelitiasis (véase Reacciones secundarias y adversas).

Cuando el bezafibrato es administrado en combinación con resinas de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), los dos medicamentos deberán ingerirse con un lapso de separación de 2 horas, entre ellos. En los pacientes con valores de colesterol y/o triglicéridos elevados, se debe estimar el riesgo total de enfermedades coronarias, tomando en consideración también el historial familiar, los niveles de colesterol-HDL por debajo de 35 mg/dl, niveles elevados de fibrinógeno, el hábito de fumar, la presión arterial, diabetes mellitus, sexo masculino, sobrepeso, falta de ejercicio y edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
El bezafibrato está contraindicado durante el embarazo y la lactancia debido a una inadecuada experiencia en el uso de este medicamento en estas circunstancias.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Sistema gastrointestinal: Ocasionalmente pueden presentarse síntomas gastrointestinales como pérdida del apetito, sensación de plenitud en el estómago, y náuseas. Estos efectos colaterales usualmente son transitorios, y generalmente no requieren suspender la administración del medicamento.

Sistema hepato-biliar: En casos aislados, incremento en las transaminasas y colestasis. En casos aislados, se han reportado cálculos biliares (véase Precauciones generales).

Hipersensibilidad: Ocasionalmente, reacciones cutáneas alérgicas, como prurito o urticaria, y en casos aisla­dos, fotosensibilidad. También en casos aislados, ­pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad generalizada.

Hematología: En casos aislados, disminución en la hemoglobina y leucocitos. En casos aislados, trombocito­penia, que puede causar sangrado (por ejemplo, púrpura). En casos aislados, pancitopenia.

Sistema renal: Con frecuencia, eleva ligeramente los niveles de creatinina sérica. En pacientes con daño de la función renal puede desarrollarse una miopatía (en casos extremos, rabdomiólisis) si no se siguen las recomendaciones de dosificación.

Sistema muscular: Puede ocurrir debilidad muscular, mialgia y calambres musculares, frecuentemente acompañados por un aumento considerable en la creatincinasa. En casos aislados, se ha observado daño muscular severo (rabdomiólisis). En la mayoría de los casos, este síndrome resultó de una sobredosificación del bezafibrato o de un uso inapropiado del bezafibrato retard, más frecuentemente en presencia de daño en la función renal.

Otros: En casos raros, cefalea, mareos y alopecia. Se han reportado casos aislados de alteraciones en la potencia. En general, la mayoría de las reacciones medicamentosas adversas desaparecen después de suspender el bezafibrato.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Si durante la administración de bezafibrato se utilizan otros medicamentos o sustancias, se deben tomar en cuenta las siguientes interacciones:

• El bezafibrato puede potenciar la acción de anticoagulantes cumarínicos. Por esta razón, la dosis de anticoagulante debe ser reducida entre 30 y 50% al inicio del tratamiento con bezafibrato y reajustarse de acuerdo con los parámetros de coagulación.

• La acción de las sulfonilureas e insulina puede ser potenciada por el bezafibrato. Esto puede ser explicado por una mejoría en la utilización de la glucosa con ahorro simultáneo de insulina. Hasta la fecha, no ha sido observada hipoglucemia.

• En casos aislados se ha reportado daño intenso y reversible en la función renal (acompañado del correspondiente incremento en el nivel sérico de creatinina) en pacientes de transplante de órganos que reciben terapia inmunosupresiva y bezafibrato de ma-nera concomitante, por lo que la función renal debe ser cuidadosamente monitoreada en estos pacientes y, en el caso de cambios significativos relevantes en los parámetros de laboratorio, el bezafibrato debe ser suspendido, en caso necesario.

• Cuando el bezafibrato se utiliza concurrentemente con resinas intercambiadoras de aniones como la colestiramina, se deberá mantener un intervalo de 2 horas entre la toma de los 2 medicamentos debido a que la absorción de bezafibrato se dificulta.

• El perhexilindrogenmaleato o los inhibidores de la monoaminooxidasa, no deben ser administrados junto con bezafibrato.

• Los estrógenos pueden llevar a una elevación de los niveles de lípidos; por lo tanto, en pacientes hiperlipidémicos que están tomando estrógenos, la prescripción de bezafibrato debe ser cuidadosamente considerada para cada caso.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Con el uso de bezafibrato se ha observado una marcada reducción de la actividad de la fosfatasa alcalina después de asociarse con una disminución concomitante a la gamma glutamil transpeptidasa. Esta disminución puede indicarnos el cumplimiento del paciente en la toma del medicamento.

Otro cambio encontrado con el uso de bezafibrato es una elevación marcada de la fosfocinasa creatinina sérica que se asocia con mioglobulinuria, rabdomiólisis y una falla aguda renal. Otras reducciones (aparentemente sin importancia) que se han visto con el uso de bezafibrato, ocurren en la hemoglobina, en el hematocrito y en las células rojas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Toxicidad:

Toxicidad aguda:





Toxicidad crónica y subcrónica:

Toxicidad a tres meses: Se administró el bezafibrato a las ratas en los alimentos en concentraciones de 0.2. 0.5 y 1.5%. La dosis más alta (ingesta promedio de 1,016-1,041 mg/kg/día de bezafibrato) se encontraba en el rango tóxico. Los animales toleraron la dosis media (340-357 mg/kg/día de bezafibrato). La dosis más baja (135-145 mg/kg/día) no demostró toxicidad.

Toda dosis diaria de 40 mg/kg se considera tóxica en los perros. Los valores de las transaminasas aumentaron en esta dosis, por lo que un animal murió. En una dosis de 20 mg/kg/día hubo cambios (aumento en sGPT, degeneración de las célula hepáticas) que retrocedieron en el periodo de seguimiento, libre de bezafibrato. En monos macacos de la India, las dosis diarias de 500 mg/kg produjeron reacciones tóxicas (reducción leve en eritrocitos y reducción en valores de AP).

Toxicidad a seis meses: Los monos macacos de India recibieron bezafibrato por 6 meses en las dosis de hasta 350 mg/kg/día. Esta dosis todavía estaba en el rango de tolerancia. La dosis de 170 mg/kg/día fue tolerada sin reacciones tóxicas.

Toxicidad a doce meses: Los monos macacos de ­India recibieron las dosis de hasta 500 mg/kg/día por 12 ­meses.

La alta dosis de 500 mg/kg fue tóxica (la mortalidad se incrementó, el peso corporal se redujo, hubo cambios en los parámetros clínico-químicos y hematológicos). La dosis hasta 250 mg/kg/día fue bien tolerada.

Toxicidad a dieciocho meses: Ratas albinas en crecimiento recibieron el bezafibrato por 18 meses en la alimentación en dosis de 1,500, 3,500 y 7,000 ppm. La ingesta diaria promedio en la dosis más alta era 394 mg/kg/día. Se observó un incremento en las enzimas y los sustratos en suero, así como en el peso de los órganos relacionados, en particular, el del hígado.

Estos resultados se pueden atribuir a la proliferación de peroxisomas. Los machos respondieron más sensiblemente que las hembras. En la fase de seguimiento libre de bezafibrato, las reacciones observadas en la fase con bezafibrato resultaron ser reversibles. Se halló un hepatoma en un animal del grupo de la dosis más alta.

Otras investigaciones en ratas: En otros estudios en ratas, los cambios en el hígado (proliferación de peroxisomas, hepatomegalia y tumores) fueron encontrados en la dosis alta. Estas observaciones son, sin embargo, específicas a los roedores pequeños y no fueron observadas en la otra especie (perros o monos).

Las investigaciones comparativas en ratas demostraron que los cambios macroscópicos en el hígado del tipo de los que ocurren con dosis de 3.5 veces la dosis efectiva bajo la cual el clofibrato se detecta bajo bezafibrato solamente a dosis de 24 veces la dosis efectiva. Estos cambios observados en ratas no tienen ninguna importancia para el uso terapéutico en humanos.

Carcinogénesis y mutagenésis: El poder carcinogénico del bezafibrato fue investigado en dos estudios en ratas. En el primer estudio, realizado en ratas de Sprague-Dawley (especie Caw-Azada-Wiga), los animales recibieron dosis crónicas del bezafibrato en la alimen­tación [3,000 ppm (122-142 mg/kg/día), o 6,000 ppm (256-306 mg/kg/día)]. El análisis de los datos del tumor no reveló ningún potencial tumorigénico general para el bezafibrato. El número total de tumores y el número de tumores metastásicos malignos y tumores múltiples eran comparables con los reportados en el grupo de control. La frecuencia de tumores en el grupo de animales tratados con el bezafibrato era levemente inferior que en el grupo control.

En las ratas machos no hubo evidencia de una ­incidencia creciente de los tumores del hígado bajo tratamiento con el bezafibrato. Hubo una incidencia numéricamente creciente en el grupo de ratas hembras que recibían la dosis alta del bezafibrato. La diferencia no fue, sin embargo, significativa. Estos resultados son importantes para el establecimiento de riesgo dada la hepatotoxicidad conocida de los fibratos y el aumento en la frecuencia de los tumores en el hígado en los roedores atribuida los fibratos. En el segundo estudio de carcinogenocidad en ratas de Sprague-Dawley (72 animales por sexo y por dosis), los animales recibieron dosis crónicas del bezafibrato en la alimentación [300 ppm (12-26 mg/kg/día), 750 ppm (30-65 mg/kg/día), o 1,500 ppm (62-135 mg/kg/día)].

Considerando todos los tejidos y sistemas de órganos, no se encontró ninguna relación entre el tratamiento y el número de los animales que desarrollaron tumores, tanto para los tumores únicos como múltiples o para los tumores malignos o benignos. Estos resultados están de acuerdo con los del estudio previamente mencionado y confirman que el bezafibrato no tiene un potencial tumorigénico general o específico creciente. Las dosis de 0, 300, 750, y 1,500 ppm (correspondientes a las ingestas diarias de bezafibrato de 33-42, 83-120 y 170-225 mg/kg/día) fueron administradas en un estudio de carcinogenicidad en ratones (60 animales por sexo y por dosis).

El número de los animales que desarrollaron tumores, no aumentó comparado con el grupo control, ambos para animales que morían prematuramente y para aquellos sacrificados al final del estudio. No hubo evidencia de un efecto tumorigénico significativo relacionado con el bezafibrato específico para cualquier sexo. El número total de animales de ambos sexos que desarrollaron tumores era realmente más pequeño en el grupo de la dosis más alta que en el grupo control. No se ­observaron tumores en un estudio de un año, en el cual los monos macacos de India recibieron 50 veces la dosis efectiva de bezafibrato y tampoco se observó algún caso de hepatomegalia. Los resultados eran negativos en todas las investigaciones de la mutagenicidad del bezafibrato. No hubo evidencia de que el bezafibrato tuviera características mutagénicas.

Antigenicidad: Los estudios de antigenicidad fueron realizados en ratones y cerdos de Guinea. No hay evidencia para sugerir que el bezafibrato tiene una acción antigénica.

Toxicidad en la reproducción: En ratas, las dosis diarias de hasta 600 mg de bezafibrato por kilogramo, no mostraron embriotoxicidad relevante o efectos teratogénicos.

En conejos, la dosis para un efecto embriotóxico fue más de 150 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos en dosis de hasta 300 mg/kg.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
BEZALIP® Tabletas de 200 mg. La dosis estándar es de una tableta administrada 3 veces al día. En caso de una buena respuesta terapéutica, especialmente en hipertrigliceridemia, la dosis puede ser reducida a una tableta 2 veces al día.

Para pacientes con sensibilidad gástrica, la dosis puede incrementarse gradualmente hasta el nivel de mantenimiento. En pacientes con deterioro en la función renal, la dosis debe ser ajustada de acuerdo con el siguiente esquema, que considera los niveles séricos de creatinina o depuración de creatinina.





Se debe tomar en cuenta que la depuración de creatinina es un parámetro más adecuado que el nivel de creatinina sérica (especialmente en los ancianos). La depuración de creatinina puede estimarse utilizando la siguiente ecuación (Ecuación de Cockroft and Gault) que es aplicable a los adultos solamente:





Para las mujeres, el valor debe reducirse hasta el 85% de lo calculado en esta ecuación. En pacientes con diálisis, la dosis debe ser reducida más aún. Como regla general de dosificación, 1 tableta recubierta cada tercer día es recomendada.

Par evitar la sobredosificación (y por consiguiente, la rabdomiólisis), se recomienda una cuantificación regular de las concentraciones de bezafibrato en plasma. El tratamiento con bezafibrato es normalmente una terapia a largo plazo. Las tabletas recubiertas deben ser ingeridas completas con suficiente líquido con o después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Se desconoce el cuadro clínico específico de la intoxicación por bezafibrato; se requiere terapia sintomática de apoyo. No existe un antídoto específico. El bezafibrato no es dializable. En el raro caso de la rabdomiólisis (la mayoría en pacientes con función renal deteriorada), debe suspenderse la administración de bezafibrato y monitorearse cuidadosamente la función renal.

PRESENTACIONES
BEZALIP®: Caja con 30 ó 60 tabletas de 200 mg en frasco o en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre durante el embarazo, lactancia ni en niños menores de 12 años.

Hecho en México por:

Syntex, S. A. de C. V.

Para:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 0143M80, SSA IV

FEAR-05330060100742/RM2005

Fecha de autorización: 28 de junio de 2005