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LOGIMAX

Tabletas de liberación prolongada

FELODIPINO
METOPROLOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:

Felodipino................................... 5 mg

Succinato de metoprolol..... 47.5 mg

Excipiente, c.b.p. una tableta.

47.5 mg de succinato de metoprolol
equivalentes a.......................... 50 mg
de tartrato de metoprolol.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Hipertensión arterial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: Cada tableta de LOGIMAX® contiene dos sistemas de liberación prolongada. Las tabletas de liberación prolongada contienen gránulos de succinato de metoprolol, recubiertos individualmente con una membrana que determina la velocidad de liberación; están fijos junto con felodipino en una tableta de matriz de gel. Las velocidades de liberación para felodipino y metoprolol son constantes durante la mayor parte del intervalo de dosificación, que es de 24 horas. Los modos de acción complementarios del antagonista de calcio vasoselectivo felodipino (reducción de la resistencia periférica) y del antagonista adrenorreceptor ß1-selectivo metoprolol (reducción del gasto cardiaco), dan como resultado un mejor efecto antihipertensivo y tolerancia similar o mayor, cuando se comparan con las monoterapias respectivas. Por lo tanto, se logra un mejor balance entre eficacia y tolerabilidad.

LOGIMAX® proporciona un efecto antihipertensivo significativo y uniforme durante 24 horas.

Felodipino es un antagonista de calcio altamente vasoselectivo, el cual reduce la presión arterial mediante la disminución de la resistencia vascular periférica.

Debido al alto grado de selectividad por el músculo liso de las arteriolas, felodipino en dosis terapéuticas no tiene efecto directo en la conducción o contractilidad cardiaca.

Felodipino no está asociado con hipotensión ortostática, debido a que no hay efecto en el músculo liso venoso o en el control adrenérgico vasomotor.

Felodipino posee un ligero efecto natriurético/diurético, por lo que no hay retención de líquidos.

Felodipino es efectivo en todos los grados de hipertensión. Es bien tolerado en pacientes con cardiopatía concomitante como angina de pecho e insuficiencia cardiaca congestiva.

Tiene efectos antianginosos y antiisquémicos ya que mejora el aporte de oxígeno al miocardio de acuerdo a la demanda/aporte del mismo.

Metoprolol es un antagonista adrenorreceptor cardioselectivo (ß-bloqueador), es decir, actúa en los receptores ß1 en el corazón, a dosis mucho menores que las requeridas para influir en los receptores ß2 localizados principalmente en los vasos periféricos y en los bronquios.

Metoprolol no tiene efecto estabilizador de membrana ni desarrolla actividad parcialmente agonista.

El efecto estimulante en el corazón de catecolaminas (liberadas bajo estrés físico y mental) se reduce o inhibe por metoprolol. Esto significa que el aumento de la frecuencia cardiaca, presión arterial, gasto cardiaco y contractilidad miocárdica sobre el corazón se reduce con metoprolol. Estos efectos se traducen en una reducción global de la demanda de oxígeno por el miocardio, lo que constituye una parte importante de la acción antiisquémica de metoprolol.

Metoprolol reduce la presión elevada tanto en posición de pie como en posición supina.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución:

Felodipino: La disponibilidad sistémica de felodipino es aproximadamente del 15% y es independiente de la dosis cuando está dentro del rango de dosis terapéuticas. La afinidad de felodipino a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99%. Predominantemente se une a la fracción de albúmina.

Las tabletas de acción prolongada producen una fase de absorción más larga para felodipino, lo cual da como resultado concentraciones plasmáticas dentro del rango terapéutico de 24 horas.

Metoprolol: La biodisponibilidad se reduce entre 20 y 30% en las preparaciones de liberación controlada, en comparación con las tabletas convencionales. Sin embargo, esto no tiene relevancia ya que cuando se compa­ra el área bajo la curva (ABC) a nivel cardiaco es igual que el observado en las tabletas convencionales. La fijación de metoprolol a proteínas plasmáticas es baja, aproximadamente de 5-10%.

La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3.5 horas. De este modo, se logra incluso una concentración plasmática sobre un intervalo de dosis de 24 horas.

La velocidad de liberación es independiente de los factores fisiológicos, como pH y peristalsis.

Metabolismo y eliminación:

Felodipino: Se metaboliza principalmente por el hígado y todos los metabolitos identificados son inactivos. Felodipino es un medicamento altamente depurable, su depuración en sangre es de 1,200 ml/min.

La vida media promedio en la fase terminal es de 24 horas. Su acumulación no es significativa en tratamientos a largo plazo.

Los pacientes ancianos y los pacientes con disminución de la actividad hepática tienen en promedio mayores concentraciones plasmáticas de felodipino, cuando se comparan con pacientes jóvenes. La cinética de felodipino no cambia en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo a aquéllos tratados con hemodiálisis.

Aproximadamente el 70% de una dosis administrada se excreta por la orina en forma de metabolitos, la fracción restante se excreta por las heces. Menos del 0.5% de una dosis se recupera sin cambios en la orina.

Metoprolol: Metoprolol sufre metabolismo oxidativo en el hígado, primariamente mediante la isoenzima CYP2D6. Se han identificado tres metabolitos principales, pero ninguno de ellos tiene efecto ß-bloqueador de importancia clínica.

Por lo general, más del 95% de la dosis oral puede recuperarse en orina. Aproximadamente el 5% de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina; en casos aislados esta excreción puede llegar a ser hasta de un 30%.

La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3.5 horas (límites una y nueve horas). La tasa de depuración total es aproximadamente de 1 l/min.

No hay diferencias de importancia en la farmacocinética de metoprolol entre ancianos y personas jóvenes. En pacientes con disminución de la función renal no se observan cambios en la biodisponibilidad sistémica ni en la eliminación de metoprolol; sin embargo, se reduce la excreción de metabolitos.

En pacientes con tasas de filtración glomerular menores a 5 ml/min se observó una acumulación significativa de metabolitos, aunque el bloqueo beta no fue ­mayor.

La farmacocinética de metoprolol es poco afectada durante la disminución de la función hepática; sin embargo, en pacientes con cirrosis hepática severa y derivación porto-cava, puede aumentar la biodisponibilidad de metoprolol y disminuir su depuración total.

Los pacientes con anastomosis porto-cava tuvieron una depuración total de aproximadamente 0.3 l/min y los valores de ABC para la concentración plasmática en relación al tiempo, con valores seis veces más altos que en sujetos sanos.

La combinación de felodipino y metoprolol no cambia la farmacocinética de ninguno de los componentes. Felodipino y metoprolol se absorben completamente en el tubo digestivo después de que se ha administrado la tableta de LOGIMAX®. La absorción es independiente del bajo contenido de grasa en los alimentos. Con la formulación de liberación prolongada, la fase de ab­sorción se alarga, dando como resultado una concentración plasmática uniforme y efectiva de ambos medicamentos, felodipino y metoprolol durante 24 horas.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a felodipino o metoprolol (incluyendo otras dihidropiridinas o ß-bloqueadores), bloqueo A-V de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca no compensada (edema pulmonar, hipoperfusión e hipotensión), pacientes con apoyo inotrópico continuo que actúe mediante agonismo de receptores beta, infarto agudo del miocardio, angina de pecho inestable, choque cardiogénico, síndrome del seno enfermo, bradicardia sinusal de importancia clínica, alteraciones severas de la circulación arterial periférica y embarazo en todo su curso. LOGIMAX® no debe administrarse a pacientes con sospecha de infarto agudo del miocardio si su frecuencia cardiaca es menor de 45 latidos/min, el intervalo P-Q sea mayor de 0.24 seg. o la presión arterial sistólica < 100 mmHg.

PRECAUCIONES GENERALES
La combinación de felodipino y metoprolol al igual que otros antihipertensivos, en raros casos puede ocasionar hipotensión significativa en individuos susceptibles resultando isquemia del miocardio.

Por lo general, cuando se traten pacientes con asma, debe administrarse un ß2-agonista (tableta y/o aerosol) que pueden requerir de ajustes (aumento) al iniciar el tratamiento con LOGIMAX®. El riesgo de que LOGIMAX® pueda interferir con ß2-receptores es menor que con las tabletas convencionales de bloqueadores ß1-selectivos.

Durante el tratamiento con LOGIMAX®, el riesgo de interferir con el metabolismo de carbohidratos o de enmascarar hipoglucemia es probable que sea menor que con tabletas convencionales de bloqueadores ß1-selecti­vos y mucho menor que con bloqueadores no selec­tivos.

En pacientes que sufren de insuficiencia cardiaca, se debe procurar mantenerlos compensados, antes y durante el tratamiento con LOGIMAX®.

Muy rara vez, un trastorno preexistente de grado moderado en la conducción A-V puede agravarse (posiblemente terminando el bloqueo A-V).

Los pacientes tratados con LOGIMAX® tienen contraindicada la administración intravenosa de calcio antagonistas del tipo verapamil.

Si los pacientes llegasen a desarrollar aumento de bradi­cardia, LOGIMAX® deberá disminuirse de forma gradual hasta suspenderlo.

LOGIMAX® puede agravar la sintomatología de los desórdenes arteriales periféricos.

En pacientes que sufren de feocromocitoma, LOGIMAX® debe prescribirse de manera concomitante con un a-bloqueador.

Previo a la anestesia por cirugía, se debe informar al anestesiólogo que el paciente está tomando LOGIMAX®. No se recomienda suspender el tratamiento con ß-bloqueadores a pacientes sometidos a cirugía.

Se debe evitar la interrupción brusca del medicamento. Cuando sea posible se debe suspender el tratamiento de manera gradual administrando cada tercer día, por un periodo de 10 a 14 días. Durante este periodo se debe tener especial cuidado en pacientes con cardiopatía isquémica conocida. El riesgo de eventos coronarios, incluyendo muerte súbita, puede incrementarse durante el retiro de LOGIMAX® y otros fármacos conteniendo ß-bloqueadores.

En pacientes que toman ß-bloqueadores, el choque anafiláctico puede adoptar una forma más severa.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: Los pacientes deben saber cómo reaccionan ante LOGIMAX® antes de que operen automóviles o maquinaria, ya que ocasionalmente puede ocurrir mareo o fatiga.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: LOGIMAX® no debe administrarse a mujeres embarazadas.

Lactancia: Felodipino es detectado en la leche materna. Sin embargo, cuando es tomado en dosis terapéuticas por la madre, es poco probable que afecte al infante.

Los ß-bloqueadores pueden causar efectos colaterales como bradicardia en el feto, en el neonato y en el lactante. Sin embargo, si la madre está siendo tratada con metoprolol en dosis dentro del rango terapéutico normal, la cantidad de metoprolol ingerida en la leche materna parece ser insignificante con respecto al efecto ß-bloqueador en el infante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
LOGIMAX® es bien tolerado y las reacciones adversas generalmente han sido moderadas y reversibles.

Las reacciones secundarias reportadas en estudios clínicos con LOGIMAX® incluyen cefalea, edema maleolar, rubor, mareo, náusea y fatiga. Muchos de estos efectos se explican por las propiedades vasodilatadoras de felodipino.

La mayor parte de estas reacciones son dependientes de la dosis y aparecen al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. Estas reacciones son por lo general transitorias y disminuyen en intensidad con el tiempo.

Se han reportado los siguientes efectos adversos de la experiencia en el mercado y en la clínica de los componentes por separado.

Las siguientes definiciones de frecuencia son utilizadas: muy común (³ 10%), común (1-9.9%), poco común (0.1-0.9%), raro (0.01-0.09%) y muy raro (< 0.01%).

Las reacciones adversas son generalmente de tipo vasodilatador, ocasionadas por dilatación de las arterias.





 


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
El uso concomitante de sustancias que interfieren con el sistema enzimático citocromo P-450, puede afectar la concentración plasmática tanto de felodipino como de metoprolol.

No hay interacción entre metoprolol y felodipino ya que usan diferentes isoenzimas de citocromo P-450.

Posibles interacciones debidas a felodipino: Las sustancias que inhiben la enzima y las que inducen la enzima de citocromo P-450 isoenzima 3A4 pueden ejercer influencia en el nivel plasmático de felodipino.

Los inhibidores del sistema enzimático como cimetidina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol y ciertos flavonoides presentes en jugo de toronja, ocasionan un incremento en los niveles plasmáticos de felodipino, mientras que los inductores como fenitoína, carbamazepina, rifampicina y barbitúricos, ocasionarán disminución de los mismos. Felodipino puede aumentar la concentración de tacrolimus. Cuando se administren juntos, la concentración sérica de tacrolimus deberá monitorearse y se puede requerir ajuste de la dosis. Felodipino no afecta la concentración plasmática de ciclosporina. Parece que el alto grado de unión a las proteínas séricas de felodipino no afecta la fracción libre de otros productos altamente unidos como warfarina.

Posibles interacciones debidas al metoprolol: Metoprolol es un sustrato metabólico para el citocromo P-450 isoenzima CYP2D6. Los medicamentos que actúan como sustancias inductoras de enzimas y sustancias que inhiben enzimas pueden ejercer influencia en los niveles plasmáticos de metoprolol. Los niveles plasmáticos de metoprolol pueden elevarse por la co-administración de compuestos metabolizados por CYP2D6, por ejemplo antiarrítmicos, antihistaminas, antagonistas de receptores-2-histamina, antidepresivos, antipsicóticos e inhibidores COX-2.

La concentración plasmática de metoprolol puede disminuir con la administración concomitante de rifampicina y aumentar con la administración de alcohol e hidralazina.

El tratamiento concomitante de metoprolol con agentes bloqueadores de ganglios simpáticos, otros ß-bloqueadores (en gotas oftálmicas), inhibidores de la mono­­aminooxidasa (MAO), deberá ser mantenido bajo estrecha vigilancia.

Si se va a suspender el tratamiento concomitante con clonidina, el ß-bloqueador deberá suprimirse días ­antes.

LOGIMAX® puede producir efectos inotrópico y cronotrópico negativos cuando se administra con calcioantagonistas del tipo verapamilo y diltiazem. La administración intravenosa de este tipo de antagonistas debe evitarse.

LOGIMAX® puede producir efectos inotrópico y cronotrópico negativos cuando se suman agentes antiarrítmicos (del tipo de la quinidina y amiodarona). Tiene efectos cardiodepresores en conjunción con anestésicos inhalados.

El tratamiento concomitante con indometacina u otros fármacos inhibidores de la sintetasa de prostaglandina pueden disminuir el efecto antihipertensivo de LOGIMAX®.

Bajo ciertas condiciones, cuando se administra adrenalina a pacientes tratados con ß-bloqueadores, los ß-bloqueadores cardioselectivos interfieren mucho menos en el control de la presión que los no selectivos.

Los hipoglucemiantes orales deberán reajustarse en sus dosis cuando se utilicen en conjunto con LOGIMAX®


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
La terapia antihipertensiva prolongada no afecta adversamente las variables hematológicas o bioquímicas.

Los únicos cambios estadísticamente significativos en variables de laboratorio durante la administración de felodipino, son pequeños cambios en la cuenta de plaquetas y en los niveles de fosfatasa alcalina. Se ha sugerido que metoprolol produce una reducción en la liberación de renina.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Las pruebas de toxicidad han demostrado que LOGIMAX® no produce carcinogénesis o mutagénesis. En un estudio de fertilidad y reproducción en ratas tratadas con felodipino se observó la prolongación del parto, dando como resultado un incremento de muertes fetales por parto complicado y de muertes tempranas posnatales en los grupos de dosis media y alta.

Estudios de reproducción con felodipino en conejos han mostrado aumento de volumen en las glándulas mamarias y anomalías de las falanges distales en los fetos. Las anomalías en el feto fueron inducidas cuando se administró felodipino durante las etapas tempranas del desarrollo fetal.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La mayoría de los pacientes responde satisfactoriamente con una tableta de LOGIMAX® 5 + 50 mg al día. En caso necesario se puede duplicar la dosis una vez al día.

La tableta debe ser tomada por la mañana, con agua y no debe ser partida, triturada o masticada. Las tabletas pueden ser administradas en ayunas o después de una comida ligera en grasas y carbohidratos.

Deterioro de la función renal: No es necesario ajustar la dosis.

Deterioro de la función hepática: Normalmente no es necesario ajustar la dosis en pacientes que sufren de cirrosis hepática, ya que la afinidad de metoprolol por las proteínas plasmáticas es baja (5-10%). Cuando existan signos de deterioro serio de la función hepática (pacientes con derivaciones porta-cava), no deben administrarse dosis más altas que LOGIMAX® 5 + 50 mg.

Niños: La experiencia de tratamiento con LOGIMAX® es limitada.

Ancianos: LOGIMAX® 5 + 50 mg una vez al día por lo común es suficiente. Si se necesita incrementar la dosis se deberá tomar una vez al día.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
La sobredosis de felodipino puede causar vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión.

Las manifestaciones por sobredosificación de metoprolol son hipotensión, bradicardia, bloqueo A-V, insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico, paro cardiaco, pérdida de la conciencia, coma, cianosis, naúsea, vómito y broncospasmo. La condición del paciente puede agravarse por la ingestión concomitante de alcohol, antihipertensivos, quinidina o barbitúricos. Estas manifestaciones se pueden encontrar en un periodo de 20 minutos a 2 horas después de su ingesta.

El tratamiento consiste en la inducción del vómito o lavado gástrico. Para el manejo de sobredosis por felodipino, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con las piernas elevadas. En caso de que se produzca bradicardia, deberán administrarse 0.5 - 1 mg de atropina por vía intravenosa. Si no es suficiente, el volumen de plasma deberá incrementarse por infusión de glucosa, solución salina o dextran.

Si la hipotensión es severa o se produce bradicardia o insuficiencia cardiaca, deberá administrarse un agonista ß1 por vía intravenosa a intervalos de 2-5 minutos o por infusión continua hasta que se obtenga el efecto deseado. Cuando no está disponible un agonista selectivo ß1, puede utilizarse dopamina o sulfato de atropina con la finalidad de bloquear el nervio vagal.

Si las medidas mencionadas anteriormente son insuficientes se deben dar medicamentos intravenosos simpaticomiméticos como dobutamina o noradrenalina. También puede administrarse glucagón en una dosis de 1-10 mg e inclusive puede llegar a necesitarse un marcapaso. Para combatir el broncospasmo, se puede dar un ß-estimulante por vía intravenosa.

Se advierte que la dosis necesaria de estos productos como antídotos puede ser mucho más alta que las dosis terapéuticas, debido a que los ß-receptores son ocupados por el ß-bloqueo.


PRESENTACIONES
Caja con frasco con 14 tabletas de 5 mg/47.5 mg (equivalentes a 50 mg de tartrato de metoprolol).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese el frasco bien tapado a no más de 25°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.



Hecho en Suecia por:

AstraZeneca AB

Acondicionado y distribuido por:

AstraZeneca S. A. de C. V.

Reg. Núm. 346M96, SSA IV
EEAR-05330060100931/RM2005