GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Periférico Sur Núm. 6677, Col. Ejidos de Tepepan, Deleg. Xochimilco, 16018, México, D.F.
Tel. conmut.: (52) 5641-4488
Fax: (52) 5641-2887



BELARA

Tabletas

CLORMADINONA
ETINILESTRADIOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:
Etinilestradiol............................... 0.03 mg
Clormadinona.................................... 2 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
BELARA® es un anticonceptivo hormonal. Está indicado para el tratamiento del acné en mujeres.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Acetato de clormadinona (ACM) es un derivado 17 -a-hidroxiprogesterona con propiedades antiandrogénicas. Las sustancias de esta clase compiten con los andrógenos en el receptor a nivel del órgano designado, mejorando el acné, seborrea, alopecia e hirsutismo. La dosis de 2 miligramos diariamente se usa en varias combinaciones de anticonceptivos orales.

ACM y etinilestradiol (EE) son absorbidos rápidamente y casi por completo después de la administración de BELARA®. En contraste con EE, la disponibilidad sistémica de ACM es alta ya que no está sujeta al metabolismo de primer paso. Se alcanzan las concentraciones pico en plasma después de un promedio de 2.0 horas para ACM y 1.5 horas para EE seguido de la administración oral. Para ambas sustancias, la unión a proteína plasmática es alta y la distribución dentro del tejido es rápida. ACM se almacena principalmente en el tejido graso donde se libera uniformemente a la circulación. La vida media de eliminación promedio es 34 horas. En la administración múltiple, se alcanza un estado estable después de aproximadamente 7 días. La mayoría del ACM se excreta en la orina y las heces en forma de metabolitos fuertemente polares y se conjuga aproximadamente en proporciones iguales. ACM, 3-a y 3-ß-hidroxiACM mostraron actividad antiandrogénica similar. Otros metabolitos no son farmacológicamente activos. Etinilestradiol también se excreta a través de los riñones y las heces (40:60) con una vida media renal promedio de 13 horas, por el cual la proporción de sustancia padre conjugada y libre en la orina es 10-20%.

Anticoncepción: Bajo la administración continua de BELARA® por 21 días, hay supresión de la secreción pituitaria de FSH y LH y de ahí una supresión de la ovulación. El endometrio sufre proliferación con transformación secretoria concomitante. También, se cambia la consistencia de la mucosidad cervical. Esto reduce la habilidad del esperma de emigrar a través del canal cervical y también cambia la motilidad del esperma. La dosis diaria más baja de ACM para la supresión total de la ovulación es 1.5 mg. La dosis para la transformación secretoria total endometrial es 25 mg por ciclo.

Tratamiento hormonal de síntomas de androgenización en mujeres (ejemplo, acné, seborrea). Los anticonceptivos hormonales inhiben la biosíntesis de andrógenos ováricos y consecuentemente disminuye el nivel de andrógenos circulantes.

ACM es una progesterona antiandrogénica. Su efecto se basa en su habilidad de desplazar el andrógeno de sus receptores, así aboliendo o disminuyendo el efecto de andrógenos, endógenos y exógenos.

EE incrementa considerablemente la globulina fijadora de hormonas esteroides (SHBG), lo que disminuye la cantidad de testosterona libre en la sangre. EE inhibe la producción de suero.

Usando el mismo esquema de administración como para la anticoncepción, la mejora de los síntomas relacionados a los andrógenos, como acné y seborrea son ya notables después de 3 a 6 ciclos de tratamiento.

Los estrógenos y progesteronas actúan sinérgica o complementariamente en la regulación de todos los procesos reproductores, pero ellos lo hacen así en ciertas concentraciones y en ciertas proporciones. Estas concentraciones y proporciones difieren notablemente en las diferentes especies. Dependiendo de las especies y el órgano blanco involucrado, una cierta proporción estrógeno/progestágeno induce sinergismo o antagonismo. No todos los progestágenos actúan simplemente como tales, porque algunos progestágenos 19-nortestosterona tienen propiedades estrogénicas en ratones y ratas. Sin embargo, ACM como una 17-a-hidroxiprogesterona tiene sólo una actividad estrogénica inapreciable.

Los estrógenos naturales, sus metabolitos conjugados y los estrógenos sintéticos, a pesar de sus estructuras químicas únicas, expresan sus efectos deseados a través de las propiedades comunes a la clase completa. Se encuentran los receptores de los estrógenos en el citoplasma de los tejidos sensibles al estrógeno y funcionan por enlace selectivo de alta afinidad de hormonas esteroides para empezar el proceso de eventos de transformación moleculares en las respuestas fisiológicas. El mecanismo de interacción del estrógeno con la célula individual en el tejido sensible a estrógeno es común a todos los tejidos sensibles a esteroides. Involucra la difusión de hormona libre en el citoplasma, seguido por cambio de ubicación de un complejo receptor/hormona al núcleo. La concentración de hormona no unida y su afinidad al receptor determina el grado de unión al receptor. Los estrógenos no unidos se difunden libremente en el citoplasma de las células del tejido sensible, ligados inicialmente al receptor del estrógeno. Otras actividades similares a los estrógenos de EE es la inhibición de la producción de hormona gonadotrófica en ratas parabióticas (unión fisiológica y anatómica de dos individuos) e inhibición de la ovulación en ratas normales (Desaulles y Krahenbuhl, 1964).

ACM es un miembro potente de la serie de 17-a-hidroxiprogesterona. La actividad progestacional de ACM se demostró en conejos estimulados con estrógenos (prueba de Clauberg modificada según McPhail). ACM induce la proliferación endometrial máxima después de aplicación oral, hipodérmica o intrauterina.

CONTRAINDICACIONES
Embarazo.

Enfermedad metabólica y vascular:

– Trombosis actual o antecedentes (trombosis, tromboembolia) en venas y arterias (sobre todo enfermedad cerebrovascular, infarto del miocardio, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) y estados crecientes de susceptibilidad (por ejemplo, trastornos de la coagulación con tendencia a formar trombos, AT III congénita, deficiencia de proteína C y S, ciertas enfermedades del corazón).

– Hipertensión arterial que requiere tratamiento.
– Diabetes mellitus severa con cambios vasculares (microangiopatías).
– Anemia de células falciformes.
– Trastornos severos del metabolismo lipídico , especialmente si se acompaña de otros factores de riesgo que afecten el corazón y los vasos sanguíneos.

Enfermedades hepáticas:

– Enfermedades hepáticas progresivas crónicas y agudas.
– Hepatitis viral (hasta que las pruebas de función hepática sean normales. Después de que los valores en el hígado se normalicen, debe esperarse cerca de 6 meses antes de comenzar la toma de BELARA®).
– Trastornos de la secreción biliar y de la secreción de bilirrubina biliar (síndrome de Dubin-Johnson y Rotor), colestasis, incluyendo antecedentes, si se relacionó al embarazo o con el uso de esteroides sexuales (hormonas sexuales); esto incluye ictericia idiopática o prurito durante el embarazo o con el tratamiento con estrógenos-progestágenos.
– Tumores hepáticos, actuales o previos.

Tumores:

– Algunos tumores malignos (por ejemplo, de mama, cuello uterino o endometrial), después de su tratamiento o si hay sospecha de tumoraciones.

Hiperplasia endometrial.

Otras enfermedades:
– Antecedentes de herpes gestacional.
– Otoesclerosis que empeora en el embarazo.
– Obesidad severa.
– Migraña acompañada por trastornos sensoriales, de la percepción, motores o ambos.
– Hemorragia genital anormal de origen a determinar.
– Hipersensibilidad a uno de los ingredientes de BELARA®.

PRECAUCIONES GENERALES
Se recomienda tener un chequeo ginecológico antes y aproximadamente cada 6 meses durante el uso de BELARA®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Habrá de excluirse la posibilidad de embarazo antes de comenzar el tratamiento con BELARA®. Si ocurre el embarazo durante el tratamiento, se suspenderá el tratamiento inmediatamente. El uso de BELARA® antes de la aparición del embarazo no justifica la finalización del embarazo. Lactancia: Si BELARA® se toma durante la lactancia, es indispensable recordar que la producción de leche puede reducirse. Cantidades muy pequeñas de las sustancias activas pasan hacia la leche materna. Si es posible, deben usarse métodos de anticoncepción no hormonales hasta el destete completo del lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Reacciones adversas específicas relacionadas con el ciclo:

Sangrado intermenstrual: es posible que se presente goteo y sangrado adelantado (de intensidad parecida a la menstruación) particularmente durante los primeros ciclos de ingesta de BELARA®; en tales casos, generalmente debe continuarse tomando la tableta. Lo mismo aplica para el manchado que ocurre a intervalos regulares en varios ciclos sucesivos o por primera vez después del uso prolongado de BELARA®. El manchado de este tipo también puede ocurrir como un resultado de interacciones con otros medicamentos tomados simultáneamente.

Ausencia de sangrado por deprivación.

Efectos secundarios generales: Ocasionalmente, puede haber dolor de cabeza (incluyendo dolor parecido a la migraña), hipersensibilidad mamaria, náusea, vómitos, malestar gástrico, cambios en el peso corporal (aumento o disminución), cambios en el estado de ánimo en la libido. Ciertas infecciones vaginales (por ejemplo, candidiasis) se han observado ocasionalmente. Una menor tolerancia a los lentes de contacto se ha presentado en algunos casos. Rara vez, en particular en mujeres susceptibles, es posible que se presente una decoloración cutánea en forma de parches en la cara (cloasma) después de uso prolongado, la cual se exacerba por la exposición al sol por mucho tiempo. Las mujeres con tendencia a tales cambios deben evitar la exposición excesiva a la luz del sol. En algunos casos aislados se han observado rash cutáneo y eritema nodoso.

Riesgo tromboembólico: El uso de hormonas anticonceptivas se relaciona con un mayor riesgo de enfermedades tromboembólicas arteriales y venosas (por ejemplo, trombosis venosa, embolia pulmonar, enfermedad cerebrovascular, infarto del miocardio). Es posible que este riesgo aumente de manera importante por factores adicionales (fumar, hipertensión arterial, trastornos de la coagulación sanguínea o del metabolismo lipídico, sobrepeso considerable, venas varicosas, antecedentes de flebitis y trombosis).

Molestias en abdomen superior, hígado y vesícula biliar: En casos raros se desarrollan trastornos de vías biliares durante el uso a largo plazo de anticonceptivos hormonales. La opinión está dividida con respecto a la posibilidad de cálculos biliares con el uso de anticonceptivos que contienen estrógenos. En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso en casos más raros tumores malignos después del uso de hormonales, y en algunos casos han favorecido sangrado intraabdominal potencialmente fatal. En casos muy raros, los síntomas descritos pueden también desarrollarse en relación con trombosis de la vena mesentérica o la hepática.

Efectos en el desarrollo del cáncer de mama: Las hormonas sexuales actúan en el tejido mamario. La alteración del metabolismo hormonal (por ejemplo, la toma de anticonceptivos hormonales) puede producir un ambiente hormonal en el cual aumenta la susceptibilidad del tejido mamario a otros factores, que favorecen el desarrollo de cáncer. Los análisis epidemiológicos que indican una posible relación entre el uso de anticonceptivos orales y el cáncer de mama sugieren que la ocurrencia de este cáncer en mujeres hasta mediana edad se relaciona con relativa frecuencia con el uso a largo plazo de anticonceptivos orales iniciados a una edad temprana. Por otro lado, este es sólo uno de los varios factores de riesgo posible.

En casos individuales se ha observado la presencia de galactorrea y aumento de tamaño mamario.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
La efectividad anticonceptiva de BELARA® puede disminuir por el uso simultáneo de sustancias que incrementan la biodegradación de las hormonas esteroideas, por ejemplo, barbituratos, rifampicina, griseofulvina, fenilbutazona y antiepilépticos (como barbexaclona, carbamazepina, difenilhidantoína, primidona). Se han encontrado menores niveles del medicamento debido a cambios en la flora intestinal relacionados con el uso simultáneo de antibióticos como ampicilina o tetraciclinas, y también después de la ingestión de carbón activo. Esto aumenta la proporción de sangrado intermenstrual y en tales casos se han registrado embarazos aislados. Es posible que cambien los requerimientos de insulina y antidiabéticos orales debido al efecto sobre la tolerancia a la glucosa. La excreción de teofilina o cafeína se reduce durante el uso de anticonceptivos orales; esto permite que se incre­mente o prolongue el efecto de estas sustancias.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Los valores normales de laboratorio pueden estar afectados por los anticonceptivos hormonales. Por ejemplo, es posible que la velocidad de se­dimentación sanguínea se incremente en ausencia de en- fer­medad. Se han descrito mayores niveles de hierro y cobre en suero, así como de fosfatasa alcalina leucocitaria, además de los cambios en otros parámetros clínicos de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Los efectos de los esteroides en toxicología reproductiva han sido revisados por Lehmann y colaboradores, 1989. En las ratas hembra, el aumento en la dosis de esteroides sexuales producen disminución y a la larga supresión completa de la fertilidad. Se decrementa el número de implantaciones y de fetos indicando los efectos endocrino-farmacológicos duraderos que resultan en una pérdida pre-implantación ligeramente más alta de óvulos debido a la perturbación del transporte de los óvulos. Los embriones implantados muestran desarrollo normal sin ningún aumento en la proporción de malformaciones.

Los estudios de embriotoxicidad, en que el tratamiento se comienza después de la implantación, han mostrado que los esteroides sexuales con actividad estrogénica ejercen efectos letales al embrión en ratones, ratas y conejos. Los estudios de embriotoxicidad en varias especies animales muestran que el efecto teratogénico de estrógenos y progestágenos sólo han sido reportados por pocos autores; sin embargo, en estos estudios, o ha sido incierto el aumento de la frecuencia de malformación, o las anomalías han ocurrido después de dosis letales, principalmente paladar hendido, para el embrión de ratón, del cual se sabe su elevada susceptibilidad a la inducción de paladar hendido por estrés inespecífico, y en el conejo, en el cual los progestágenos se sabe que ejercen una acción glucocorticoide parcial. Los estudios de embriotoxicidad en diferentes especies no indican el efecto teratogénico en órganos no genitales después de la dosis subletal para el embrión de estrógenos, esteroides, progestágenos y combinaciones estrógeno/progestágeno. En estudios postnatales se encontró que la exposición de ratas a dosis altas de combinaciones estrógeno/progestágeno durante la fase gestacional tardía y la lactancia, conducen a un aumento de la pérdida de la descendencia peri y postnatal. Se considera que éste es un efecto farmacológico porque se requieren cantidades grandes de progestágenos exógenos para neutralizar la caída fisiológica de la progesterona plasmática durante la gestación tardía en ratas, la cual puede producir un retraso del parto, así como una alteración de la lactogénesis.

No se observan los efectos androgénicos que se observan ocasionalmente con los progestágenos, el acetato de clormadinona. Al contrario, el acetato de clormadinona ejerce efectos antiandrogénicos como reducción de la producción del sebo y disminución de la proporción de la mitosis en glándulas sebáceas en ratas hembra. Sin embargo, los efectos de feminismo en fetos machos con acetato de clormadinona parece ser considerablemente menos observable que con otros antiandrógenos.

La mutación estándar del gen y las pruebas citogéneticas fueron negativas para ACM y EE, solos y en combinación.

El criterio utilizado para evaluar la carcinogenicidad de las hormonas esteroides generalmente difiere de aquellos aplicados al estudio de carcinogénesis químico. Las respuestas obtenidas en animales son dependientes del compuesto y de la camada de las especies. Los progestágenos no aumentan la ocurrencia de neoplasia en todas las especies animales del laboratorio y se ha demostrado que el perfil de tumorigenicidad producido por diferentes progestágenos es variable.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

Se inicia la toma de BELARA® el primer día de la menstruación, incluso si se estaba utilizando un anticonceptivo hormonal oral diferente.

Continuar tomando una tableta cada día siguiendo la dirección de las flechas, si es posible, en el mismo momento del día –preferiblemente en la noche– debido a que la regularidad de la ingesta es esencial para asegurar la confiabilidad anticonceptiva de BELARA®. El intervalo entre la toma de 2 tabletas debe ser regularmente 24 horas en la medida de lo posible.

Después de tomar la última tableta hay un intervalo de 7 días libres de medicación durante el cual ocurre el sangrado dentro de dos a cuatro días después de la toma de la última tableta.

Después de este intervalo, continuar tomando BELARA® con el próximo empaque, sin tomar en cuenta si el sangrado ya se ha detenido o si todavía persiste.

Se recomienda tener un chequeo ginecológico aproximadamente cada 6 meses durante el uso de BELARA®. La protección anticonceptiva comienza con el primer día de la ingesta y también continúa durante los intervalos de 7 días libres de medicación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
El envenenamiento agudo debido a la ingesta de un número más grande de tabletas en una sola toma, se espera sólo en casos extremos y no resulta en condiciones que pongan en peligro la vida. Los posibles síntomas son principalmente molestias gastrointestinales, trastornos de la función hepática, del equilibrio hidroelectrolítico, así como suspensión del sangrado menstrual. Las medidas preventivas o contramedidas sólo son necesarias en casos raros de sobredosificación.

PRESENTACIONES
BELARA®: Caja con 21 tabletas. Caja con 63 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.
Léase instructivo anexo.
Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Alemania por:
Grünenthal G.m.b.H.

Para:
Industria Farmacéutica Andrómaco, S. A. de C. V.

Distribuido por:
GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 082M2001, SSA IV
HEAR-309659/RM2002