ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 2024, Col. Campestre Churubusco, Deleg. Coyoacán, 04200, México, D.F.
Tels.: 5484-3900, 5484-3800 y 5484-3600 - Lada sin costo: 01-800-021-4636



ZACTOS

Tabletas

PIOGLITAZONA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:
Pioglitazona............. 15, 30 ó 45 mg
Excipiente, c.b.p.


DESCRIPCION
ZACTOSMR (pioglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. ZACTOSMR se emplea en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente DMNID o diabetes del adulto). Los estudios farmacológicos indican que ZACTOSMR mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. ZACTOSMR mejora el control glucémico, al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Se presenta en forma de tabletas blancas o blanquecinas, redondas, convexas, no ranuradas, con los números 15, 30 ó 45 en uno de los lados, para administración oral.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
ZACTOSMR está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID).

ZACTOSMR está indicado como monoterapia.

ZACTOSMR también está indicado para emplearse en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, cuando la dieta y el ejercicio, más el agente único no da un buen resultado en el control adecuado de la glucemia.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio.

Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: ZACTOSMR es un agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas que disminuye la resistencia a la insulina actuando sobre el "blanco" interno del sitio de unión de la insulina en los receptores de insulina, suprimiendo la producción de glucosa en el hígado, y mejorando la utilización de glucosa en los tejidos periféricos los que da como resultado la disminución en la glucosa sanguínea. Se presume que este efecto se produce por la normalización del mecanismo de transmisión de la información intracelular de insulina que está principalmente involucrado en la resistencia a la ­insulina.

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la sensibilidad de tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina.

Farmacocinética y metabolismo: Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única.

Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de pio­glitazona farmacológicamente activos, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona.

Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor del 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).

Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total, la concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC, y la concentración sérica mínima (Cmín) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 y 30 mg por día.

Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta es mayor al 80%. Después de la administración oral en ayuno, se puede medir pioglitazona en suero dentro de los primeros 30 minutos, y se observan concentraciones máximas en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente la concentración sérica máxima a 3 ó 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.

Distribución: Más del 99% se une a las proteínas en el suero humano. El volumen de distribución en humanos es de 0.25 l/kg. El volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%).

Biotransformación: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, los M-III y M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En condiciones estables, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor del 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y del 20 a 25% del área total bajo la curva (AUC).

Eliminación: Después de su administración oral, alrededor del 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calcu­lada en 5-7 l/h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina > 4 ml/min). No existe información disponible de pacientes dializados, por lo que ZACTOSMR no debe utilizarse en dicho tipo de pacientes.

Insuficiencia hepática: El tratamiento con ZACTOSMR no deberá iniciarse en caso de que el paciente presente evidencia clínica de trastornos hepáticos activos o niveles séricos de transaminasas (ALAT) que sobrepasen 2.5 veces el límite superior normal.

Ancianos: En individuos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil.

Género: Los valores de la Cmáx media y del AUC se incrementaron entre un 20 y 60% en mujeres. Puesto que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis sólo con base en el sexo.

Grupos étnicos: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.


CONTRAINDICACIONES
ZACTOSMR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de sus componentes.

PRECAUCIONES GENERALES
ZACTOSMR no debe ser utilizado en pacientes con alteraciones hepáticas.

No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOSMR si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite superior normal).

Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOSMR y en forma periódica de ahí en adelante.

Los pacientes con estadio cardiaco clase III y IV según la New York Heart Association (NYHA) no han sido tratados con ZACTOSMR.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Uso durante el embarazo: ZACTOSMR no deberá emplearse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia: ZACTOSMR no deberá administrarse a mujeres que dan alimentación al seno materno o ésta deberá suspenderse si el medicamento se considera indispensable.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Generales: Edema, incremento de peso corporal.

Cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca. En estudios clínicos la incidencia de eventos adversos cardiacos ­graves no se incrementó en pacientes tratados con ZACTOSMR como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina.

En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con ZACTOSMR.

En la experiencia posterior a la comercialización con ZACTOSMR, se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca.

Gastrointestinales: Disfunción hepatocelular. En estudios clínicos el 0.26% de los pacientes tratados con ZACTOSMR y el 0.25% de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALAT 3 veces por arriba del límite superior normal.

Dichas elevaciones de ALAT en pacientes tratados con ZACTOSMR fueron reversibles y no se consideraron relacionadas al tratamiento con ZACTOSMR. En la experiencia posterior a la comercia­lización con ZACTOSMR, se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez han involucrado falla hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una relación de causalidad.

Hematológicas: Disminución en hemoglobina y hematócrito.

Musculosqueléticas: Incrementos de la creatinfosfocinasa (CK/CPK).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Puede presentarse hipoglucemia cuando ZACTOSMR se administra con una sulfonilurea o insulina.

Estudios de interacción han demostrado que ­ZACTOSMR no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética o farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocu­mona y metformina.

La coadministración de ZACTOSMR con sulfonilureas no parece afectar la farmacocinética de la sulfonilurea.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
ZACTOSMR puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito; incremento de la creatinfosfocinasa (CK/CPK) y elevación de ALAT.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de ZACTOSMR (aproximadamente 14 ­veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a una dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

La relación de estos hallazgos en ratas macho con el humano no está clara. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones hembra y macho a una dosis oral de ZACTOSMR de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg mg/m2 recomendada en humanos). No se observa­ron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano.

ZACTOSMR no resultó mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética ni se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
ZACTOSMR se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.

Monoterapia: En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con ZACTOSMR a 15 ó 30 mg una vez al día. Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial de ZACTOSMR, la dosis se puede incrementar hasta 45 mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, deberá considerarse el tratamiento combinado.

Tratamiento combinado:

Sulfonilureas: Se puede iniciar ZACTOSMR en combinación con sulfonilureas a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOSMR.

Si los pacientes reportan hipoglucemia, deberá disminuirse la dosis de sulfonilurea.

Metformina: Se puede iniciar ZACTOSMR en combinación con metformina a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de metformina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOSMR. Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la combinación con ZACTOSMR.

Insulina: Se puede iniciar ZACTOSMR en combinación con insulina a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOSMR. En pacientes que reciben ZACTOSMR e insulina, la dosis de insulina puede disminuirse en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones de glucosa plasmática disminuyen por debajo de 100 mg/dl. Los ajustes posteriores deberán individualizarse en función de la disminución de la glucosa.

Dosis máxima recomendada: La dosis de ZACTOSMR no deberá rebasar los 45 mg al día en una sola toma, pues dosis superiores no se han observado en estudios clínicos controlados con placebo.

No se han realizado estudios clínicos controlados con placebo con dosis mayores a 30 mg una vez al día en tratamiento combinado.

No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina > 4 ml/min). No hay información disponible en pacientes con diálisis, por lo que ZACTOSMR no debe utilizarse en dicho tipo de pacientes.

No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOSMR si al ­inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clíni­ca de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOSMR y en forma periódica de ahí en adelante.

No se dispone de datos con respecto al empleo de ZACTOSMR en pacientes menores de 18 años de edad; por lo tanto, no se recomienda el empleo de ZACTOSMR en pacientes pediátricos. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes ancianos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con ZACTOSMR. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.


PRESENTACIONES

ZACTOSMR tabletas de 15 mg, frasco con 7 tabletas.

ZACTOSMR tabletas de 30 mg, frasco con 7 tabletas.

ZACTOSMR tabletas de 45 mg, frasco con 7 tabletas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Almacenar a menos de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Consérvese a no más de 25°C.

Hecho en Japón por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited

Acondicionado por:

Eli Lilly and Company. Lilly Corporate Center,E. U. A.

Distribuido por:

ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 081M2000, SSA

LEAR-05330060103364/RM2005


ADVERTENCIAS
ZACTOS deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción cardiaca cuya actividad física esté sumamente limitada.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZACTOSMR en niños.